Плтеитно- пхнйческая биб.1иотека

 

ОПИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

24) 32 О

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 2

Заявлено 02.Х|.1965 (№ 1035783/23-4) Приоритет

МПК С 07d

УДК 547.752 (088,8) Койитет пс делай изобретений и открытий при Совете тЛннистрсв

СССР

Опубликовано 01.1V.1969. Бюллетень № 13

Дата опубликования описания 19.XI.1969

Авторы изобретения

В4.3 ВЗНАй

Иностранцы

Клаус Ландграф и Эрнст Сеегер (Федератив1:ая Республика Германии) Иностранная фирма

«Карл Тома ГмбХ> (Федеративная Республика Германии) ПЛT HTHQТГ.Х 11 Й 1гСИ и

Заявитель

БИБЛИОТЕКА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ|Х ПСЕВДОИНДОЛА

Иб Р

А-N

Р1

Кз

НС-А — Х

I с 5

NH-Х R

Изобретение относит я к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения замещенных псевдоиндола общей формулы где К, — метил, фенил;

R — водород, галоид;

Кз — низший алкил, фенил, свободный или замещенный галоидом, низшим алкилом или алкоксилом;

К4 — низший алкил или алкенил;

Кс — низший алкил, свободный или замещенный циклоалкилом, который, в свою оче.редь, может содержать низший алкил или алкоксил, разветвленный или неразветвленный, например галоидзамещенный алкенил, аралкил или вместе с R4 и атомом азота насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано дальнейшим гетероатомом и замещено или низшим алкилом, или фенилом, содержащим гидроксил, галоид, низший алкил или алкоксил;

А — разветвленный или неразветвленный двухвалентный углеводород, содер5 жащий от 2 до 4 атомов углерода, Способ заключается в том, что фенилгидразон общей формулы тде R4 R=, Кз, К4, R;, А — имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в органическом полярном растворителе, например спирте, органической кислоте жирного ряда, прн температуре 50 — 180 С в присутствии конденсирующего средства, вызывающего отщепление аммиака, например серной кислоты, хлористого цинка, хлористой меди, ВРз, с последующим выделением продуктов известным способом.

В случае необходимости обработкой выделенных соединений неорганической или органической кислотой получают их кислотно-ад30 дитивные соли, 241320

20

Соединение

Ацетат

Гидрохлсрид

Гидробромид

Точка плавления, С

91

244 †2

231

Пример 1. Получение 2-метил-3-фенил-3(P-пиперидиноэтил) -псевдоиндола, 89,0 г фенилгидразона 1-пиперидино-3-фенилпентанона-(4) растворяют в 120,0 г ледяной уксусной кислоты. К раствору прибавляют, охлаждая, 115,0 г эферата трехфтористого бора, разбавленного равным количеством ледяной уксусной кислоты. Затем исходную реакционную смесь нагревают до 90 С в течение 2 час па водяной бане. Летучие компоненты отгоняют в вакууме водоструйного нассса, остаток подщелачивают 20%-ным раствором карбоната калия. Органический слой растворяют в простом эфире, эфирный раствор огделяют и сушат карбонатом калия. После отгонки растворителя фракционируют сырой продукт в вакууме, в результате чего получают 25,0 г 2-метил-3-фенил-3- (р-пиперидиноэтил) -псевдоиндола с точкой кипения при

0,04 лм рт. ст., равной 170 — 173 С.

С целью получения гидрохлорида очищенное основание растворяют в безводном эфире и осторожно осаждают соль прибавлением безводной эфирной соляной кислоты. Для дальнейшей очистки соль выпаривают с ацетоном и перекристаллизовывают ее из смеси метанола и эфира. Т. пл. 243 — 244 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

2-Метил-3 - фенил - 3-(р-пирролидиноэтил)псевдоиндол с точкой кипения при 0,22 мл рт. cr. 182 †1 С (точка плавления гидрохлооида 240 †2 С)

2-Метил-3-фенил -3- ($-морфолиноэтил) -псевдонндол с точкой кипения при 0,2 мм рг. сг.

200 С (точка плавления гидрохлорида 228 C).

Пример 2. Получение 2-метил-3-фенил-3(P-диметнламиноэтил) -псевдоиндола.

60,0 г диметилампно-3-фенилпентанон- (4)фенилгидразона растворяют в 30 лл абсолютного этанола прп температуре бани 90 — 100 С., В раствор вводят 60,0 г безводного хлористого цинка, причем температура повышается до

100 С. Затем реакционную массу нагревают в течение 5 час на масляной бане до 150"С. К охлажденнои реакционной массе прибавляют сначала 100 мл бензола и затем, охлаждая льдом, концентрированный аммиак до получения щелочной реакции смеси. Слой бензола разбавляют 100 мл эфира и отделяют от вод,ного слоя, после чего вымывают его несколько раз водой и сушат карбонатом калия. Рас;воритель выпаривают, остаток перегоняют з вакууме. Получают 32,0 г 2-метил-3-фенил-3-(Pдиметпламиноэтпл) -псевдоиндола с точкой кипения при 0,11 мл pr. ст. 148 — 152 С. Были изготовлены следующие соли:

Пример 3. Получение 2-метил-3-фенил-3(P-диметиламиноэтил) -псевдоиндола.

Зо

100,0 г. фенилгидразона 1-диметиламино-3фенилпентанона-(4) растворяют в равном количестве ледяной уксусной кислоты, прибавляют смесь из 200,0 г концентрированной серной кислоты и 470,0 г ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают в течение 5 час до 100 С, концентрируют до половины объема в вакууме водоструйного насоса и прибавляют, охлаждая, карбонат калия до получения щелочной реакции. Полученное основание извлекают эфиром и после отгонки растворителя фракционируют B вакууме. Выход

25,0 г. Точка кипения при 0,1 мл рт. ст. 148—

152 С.

Аналогично получают 2-метил-3-фенил-3- (Pдиэтиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,11 мм рт. ст. 152 — 153 С, гидрохлорид которого плавится при 208 С.

Пример 4. Получение 2-метил-3-фенил-3(P-диметиламиноэтил) -псевдоиндола.

К 100 г полифосфорной кислоты прибавляют при 70 С, размешивая, порциями 50 г 1-диметиламино — 3 - фенилпентанон- (4) -фенилгидразона, причем температура слегка повышается. Затем перемешивают еще в течение 2 час при 140 С, после чего дают смеси охладиться, затем разлагают ее водой и нагревают до

100 С до тех пор, пока продукт обменного разложения не растворится. Кислый раствор подщелачивают, охлаждая раствором едкого патра, а отделившееся основание извлекают эфиром путем взбалтывания. Далее поступают, как описано в примере 2.

Пример 5. Получение 2-метил-3-(P-диметиламиноэтил) -3 - (n-метоксифенил) -псевдоиндола.

71,0 г 1-диметиламино-3- (и-метоксифепил)пентанон-4-фенилгидразона нагревают вместе с 60 мл этанола и 100,0 г безводного хлористого цинка в течение 5 час на масляной бане до

150 — 160 С. Далее поступают, как описано в примере 2. Получают 25,0 г 2-метил-3-(р-диметиламиноэти т) - 3- (n-метоксифенил) -псевдоиндола с точкой кипения при 0,25 мм pr. ст.

185 — 193 С, бесцветный гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси метанола и эфира плавится при 228 — 229 С.

Аналогично получают следующие соединения:

2-Метил - 3- (3,4-диметоксифенил) -3- (P-диметиламиноэтил) -псевдоиндол с точкой кипения при 0,09 им рт. ст. 180 — 190 С, точка плавления гидрохлорида 217 — 219 С; из сырого фенилгидразона 1-диметпламино-3-(3,4 - диметоксифенил)-пентачона-(4);

2-Метил - 3-(и-толил) - 3-(P-диметиламиноэтил) -псевдоиндол с точкой кипения при

0,45 мл рт. ст. 182 — 185 С, точка плавления гидрохлорида 236 †2 С; из неочищенного фенилгидразона 1-диметиламино-3-(n-толпл)пентанона-(4)

2-Метил - 3- (м-метоксифенил) -3- (р-диметиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при

0,07 мл рт, ст. 158 — 160 С, точка плавления гидрохлорида 207 С; из неочищенного фенил241320

65 гидразона 1-диметиламино-3- (м-метоксифенил) -пентанона- (4) .

2-Метил-3- (n-хлорфенил) -3 - ((1-диметилг миноэтил) -псевдоиндол с точкой кипения и р.<

0,09 мл рт. ст. 156 — 157 С, точка плавления гидрохлорида 244 С; из сырого фенилп;дразона 1-диметиламино-3- (и-хлорфенил) -пентанона- (4) .

Пример 6. Получен Ie 2,5-диметил-3-фенил-3- (р-диметиламиноэтил) -псевдоиндола.

Из 40,0 г 1-диметиламино-3-фенилпентаиои(4)-(п-толилгидразона) получают по описанному в примере 5 способу 24,0 г 2,5-диметил-3фенил-3- (P-диметиламиноэтил) - псевдоиндола с точкой кипения при 0,2 мм рт. ст. 158—

161 С, бесцветный гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси эфира уксусной кислоты и метанола плавится при 220 — 222 C.

Аналогично из соответствующих фенилгидразонов получают следующие соединения;

2-Метил-3-фенил - 3- (P-диметиламиноэтил)5-хлорпсевдоиндол с точкой кипения при

0,13 мм рт. ст. 158 — 159 С, точка плав-еН»Н гидрохлорида 226 С;

2-Метил-3 - фенил- (р-диметиламиноэтил> -5метоксипсевдоиндол с точкой кипения п ри

0,1 мм рт. ст. 165 — 175 С, точка плавления гидрохлорида 212 †2 С;

2-Метил-3 - фенил-3- (P-диметиламиноэтил)7-метоксипсевдоиндол с точкой кипения ир .

0,15 мм рт. ст. 170 — 182 С, точка плавления гидрохлорида 237 — 239 С;

2-Метил - 3-фенил-3-(P-диметиламиноэтил)-

7-хлорпсевдоиндол с точкой кипения при

0,1 мм рт. ст. 180 — 185 С, точка плавления гидрохлорида 229 С.

Пример 7. Получение 2-метил-3-фенил-3(j-диметиламинопропил) -псевдоиндола.

Из 95,0 г неочищенного фенилгидразона

1-диметпламино-4-фенилгексанона- (5) получают по описанному в примере 5 способу

41,0 г 2-метил-3-фенил-3- О-диметиламинопропил) -псевдоиндола с точкой кипения п ри

0,06 мм рт. cr. 165 — 169 С. Точка плавления гидрохлорида 214 — 215 С (из смеси метанола и эфира), Пример 8. Получение 2-метил-3-фенил-3- (P-диметиламино-а - метилэтил) - псевдоиндола и 2-метил-3 - фенил-3-(P-диметиламино+метилэтил)-псевдоиндола. а) Из 30,0 г смеси фенилгидразонов, состоящей из 2-диметиламино-4-фенилгексанона(5) и 1-диметиламино-2-метил-3-фенилпентанона-(4) можно по 0IIHcBHHcitó в примере 2 способу получить 12,0 г смеси обоих вышеу.казанных соединений с точкой кипения при

0,07 мм рт. ст. 148 — 155 С. С целью разделе,ния обоих компонентов дистиллят поглощают в петролейном эфире и после охлаждения получают 6 г одного изомера, имеющего т. пл.

98 — 99 С, гидрохлорид которого плавится при

234 С (из эфира уксусной кислоты и метанола); б) из петролейноэфирного маточного раствора (процесса а) удаляют растворитель, ос5

20 ."5

50 таток фракционируют в вакууме. Фракцию с точкой кипения при 0,11 л м рт. ст. 152 — 158 С отделяют и дальнейшей кристаллизацией выделяют из петролейного эфира в холодном состсянии оставшийся изомер с т. пл. 98 — 99 С.

Маточный раствор после последней кристаллизации упаривают, остающееся масло растворяют в простом эфире. При помощи эфирной соляной кислоты осаждают плавящийся .при 190"C гидрохлорид второго изомера. Не установлено, какой из вышеуказанных формул соответствуют изомеры, полученные в примерах 8а и 8б.

Пример 9. Получение 2,3-дифенил-3- (Pдиэтиламиноэтил) -псевдоиндола.

Из 100,0 г сырого фенилгидразона 1-диэтиламино-3,4-дифенил-бутанона- (4) аналогично описанному в примере 2 способу получают

23,0 г 2,3-дифенил - 3- (P-диэтиламиноэтил)псевдоиндола с точкой кипения при 0,1 мм рт. ст. 185 в 190 С. Точка плавления 87 С после перекристаллизации из петролейного эфира. Гочка плавления гидрохлорида 178 С.

Аналогично получают 2,3-дифенил-3- (P-диметиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,06 мм рт. ст. 175 — 180 С (тсчка плавления гидрохлорида 206 †2 С) из неочищенного фенилгидразона 1-диметилампно3,4-дифенил-бутанона.

Пример 10. Получение 2-метил-3-фенил3-(6-((1 - фенилэтилметиламино)-этил) - псевдоиндола.

Из неочищенного фенилгидразона 1- ((3-фенилэтилметиламино) -3-фенилпентанона- (4) получают по описанному в примере 1 методу 2метил-3-фенил-3-(р- (P- фенилэтилметиламино)этил)-псевдоиндол с точкой кипения при

0,15 мм рт. ст. 200 — 210 С, точка плавлечия

Ьксалата 170 С.

Пример 11. Получение 2,3-диметил-3- (Pдиметиламиноэтил) -псевдоиндола.

22,0 г неочищенного фенилп дразоиа 1-диметиламино-3-метилпентанона-(4) нагревают в

25 м.г абсолютного этаноча совместно с 40,0 г безводного хлори "того цинка в течение 5 час с обратным холодильником. Дальнейшую об. работку ведут согласно примеру 2. Получают

14,0 г 2,3-диметил-3-(P-диметиламиноэтил) . псевдоиндола с точкой кипения при 0,07 мм рт. ст. 79 — 80 С. Точка плавления гидрохлорида 209 С (из смеси метанола и эфира).

П р п м е р 12. Получение 2-метил-3-фенил3-(р- (алкилметиламино) -этил)-псевдоиндола.

55,0 г сырого фенилгидразона 1-(метилалли IaiIIIHo)-3-фенилпентанона-(4) с точкой кипения при 0,2 мм рт. ст. 89 — 90 С кипятят вместе с 25 л л этанола и 55,0 г безводного хлористого цинка в течение 5 час с обратным холодильником. Дальнейшу:о обработку 0c) ществляют, как описано в примере 2. После перегOHKII I3btpt. IIHIOT 20,0 г 2-XMTHJI-3-фенил-3((1- (аллилметиламино) -эгил)-псевдоиндола с точкой кипения при 0,08 мл рт. ст. 142 — 143 С, точка плавления гидрохлорида 210 С (после

241320

Предмет изобретения

Цз

HC-A-Х

NH — N Р!

Составит=ль L. Б. Полякова

Редактор Л. К. Ушакова Тсхрсд А. A. Каммшникова Корректор Г. И. Тарасова

3 а к аз 2659 6 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по дела»в ивобретеиий и огкрыгий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типографии, пр. Сапунова, 2

7 перекристаллизации из смеси эфира уксу;ной . кислоты и метанола).

Аналогично получают следующие соединения:

2-Метил-3 - фенил-3-(р- (у,у-диметилаллилме- 5 тиламино) -этил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,2 мм рт. ст. 151 — 152 С, точка плавления гидрогенмалеината 141 С (из эфира уксусной кислоты).

2-Метил - 3-фенил -3-(р-(циклопропилметил- 10 метиламино)-этил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,04 мм рт. ст. 147 — 148 С, точка плавления гидрохлорида 235 — 236 С (из смеси эфира уксусной кислоты и метанола1.

Пример 13. Получение 2-метил-3-феннл3-(р- (4-фенилпиперидино) -этил)- псевдоиндола.

К смеси из 100 мл этанола и 180 г безводIIoIo хлористого цинка прибавляют 100 г 1-(4фенилпиперидино) -3 - фенилпентанон- (4) - фе- 20 нилгидразона и нагревают в течение 6 час до температуры 110 — 115 С. После охлаждения прибавляют концентрированный водный аммиак до получения щелочной реакции, причем сырой продукт выделяется в маслянистом ви- 25 де при образовании тепла. Сырой продукт поглощают бензолом, бензольный слой сушат карбонатом калия и растворитель отгоняют.

Остаток перегоняют в вакууме. Получают 60 г желаемого соединения с т. кип. 210 — 220 С 30 прп 0,05 ил рт. ст.

Соединение Точка плавления, С

Гидрохлорид 188 — 190 (из метанола)

Метансульфонат .235 — 236 (из эфира уксусной кислоты и ме- 35 танола)

Миндальнокисная соль 194

Гидрогенмалонат 141

Гидрогенмалеинат 169 — 170

Пример 14. Получение 2-метил-3-фенил- 40

3-(Р - (4-фенил-1,2,5,6 - тетрагидропиридино)этил)-псевдоиндола.

25,0 г фенилгидразона 1-(4-фенил-1,2,5,6тетрагидропиперидино - (3-фенилпентанона- (4) 45 подвергают обменному разложению с 45,0 г

xJIopHcToI о H,инка H 25 >II этанола сог IBcHo примеру 4, далее процесс ведут по примеру 4.

Получают 12 г псевдоиндола с т. кип. 220-240 С (0,04 мм рт. ст.). Точка плавления гид- 50 рохлорида 216 †2 С (из эфира уксусной кислоты и метанола).

Способ получения замещенных псевдоиндола общей формулы где RI — метил, фенил, R> — водород, галоид, Ка — низший алкил, фенил, свободны| или замещенный галоидом, низLLIèì алкилом или алкоксилом, R4 — низший алкил или алкенил, R5 — низший алкил, свободный или замещенный циклоалкилом, который может содержать низший алкил или алкоксил, разветвленный или неразветвленный, например галоидзамещенный алкенил, аралкил, или вместе с Е4 и атомом азота насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано дальнейшим гетероатомом и замещено или низшим алкилом, или фенилом, содержащим гидроксил, галоид, низший алкил или алкоксил, А — разветвленный или неразветвленный двухвалентный углеводород, содержащий 2 — 4 атома утлерода, отличающийся тем, что фенилгидразон общей формулы где К„йь Кз, R4, R;, А — имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации в oDI Bническом полярном растворителе, например спирте, органической кислоте жирного ряда, при температуре 50 †1 С в присутствии конденсирующего средства, вызывающего отщепление аммиака, например серной кислоты, хлористого цинка, хлористой меди, BF;, с последующим выделением продуктов известным способом,