Способ получения аналогов простагландина ф,

 

307562

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М П1(С 07с 35/06

Заявлено 29.VII.1969 (№ 1353824/23-4)

Приоритет 29Х11.1968, ¹ 748169, США

Опубликовано 21.VI 1971. Бюллетень № 20

УДК 547.42(088.8) Дата опубликования описания 1.XII,1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Фрэнк Харрис Линкольн и Вильям Пол Шнейдер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Ко» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ф1

Данное изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландина

Ф1 (ПГФт. и ПГФтз).

ПГФ т. имеет строение

Н0

COOH

COOH

7 5

@,б 17 19,г

Н OH

ПГФ т; имеет строение

HO

Н ОН

В формулах I, II, а также в формулах, приводимых далее, прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в альфа-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца. Толстые сплошные линии связи с циклопента новым кольцом указывают заместителей в бета-кон25

Номитет по делам изобретений и открытий при Сосете Министров

СССР

2 фигурации, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.

ПГФ т. и ПГФ г являются производными простановой кислоты, которая имее следутощее строение и нумерацию атомов:

Химическое название простановой кислоты:

7- ((2р-октил) - циклопент-1а-ил) - гептановая кислота.

Соединения с формулой Ш, но с боковой цепью, оканчивающейся карбоксилом, связанной с циклопентановым кольцом и бета-конфигурацией, называются 8-изо-простановыми кислотами и имеют следующую формулу

Химическое название изо-простановой кис 0 лоты: 7 ((2р-октил) -циклопент- l р-ил) -гептано307562

НО CnHgp C00R>

", 2, — C00B) .В4

С=С ОН б

С

113 2

НО

Ч! где К Кз, Кз, R4 имеют вышеуказанные значения.

65 вая кислота. Простагландин Ф и его аналоги имеют следующую формулу в которой К вЂ” водород, алкил с 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил; фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или алкилом с 1 — 4 атомами углерода или этилом, замещенным в р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, 1,2 илн 3 атомами йода;

Кз — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, замещенный 0 — 3 атомами фтора;

Кз, R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

С Нз — алкилен с 1 — 8 атомами улерода, замещенный 0 — 2 атомами фтора; указывает связь гидроксила н С„Hr„—

COOR с кольцом в альфа- или бета-конфигурации.

B формулу V включаются соединения, в «оторых конфигурация гидроксила и — С„Нз —

COOR4 соответственно, а,с.; с4,р; р,л и ф.

В формулу V включаются также отдельные изомеры, у которых конфигурация гидроксила боковой цепи представляет К- или $-конфигурацию и также обе рацемические формы (й) и отдельные оптические активные анатномеры (д и 1).

Формула V представляет ПГФ, (или

ПГФ> ), когда Кь Кз и К4 являются водородами, Кг пентилом, С Нз гексаметиленом, связь гидроксила, связь — CnHzn — COOR> с кольцом в альфа-конфигурации (или соответственно в бета-конфигурации) и конфигурация гидроксила боковой цепи S.

Все соединения, охватываемые формулой V имеют боковую цепь — СН=СК4СКзКзОН, связанную с кольцом в бета-конфигурации с транссвязью С=С, как показано в этих формулах.

В отношении формулы V примерами алкила с 1 — 4 атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы.

Примерами алкила с 1 — 8 атомами углерода являются приведенные выше значения и пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы. Примерами циклоалкила с 3 — 10 атомами углерода, включающего алкилзамещенный циклоалкил, являются циклопропил, 2-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропнл, 2,3диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил,3-пропилциклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2диметилциклопентил, З-пентилциклопентил, З-трет-бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет5

55 бутилциклогексил, З-изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, и циклодецил.

Примерами аралкила с 7 — 12 атомами углерода являются бензил, фенетил I-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, З-фенилбутил, 2- (1-нафтилэтил) и 1- (2-нафтилметил) . Примерами фенила, замещенного 1 — 3 хлорами или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, являются п-хлорфенил, л -хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, л -толил, о-толил, п-этилфенил, и-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил.

Примерами алкилена с 1 — 8 атомами углерода являются метилеп, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и их изомерные формы с боковой цепью.

Примерами алкилена с 1 — 8 атомами углеро. да, замещенного 1 — 3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, З-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, З-фторизогептил,8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентнл, 5,5-дифторпентил и

5,5,5-трифторпентил.

Примеры алкилена с 1 — 8 атомами углерода, замещепного 1 или 2 dTOMBMil фтора, имеют формулы — С11 СНР—, — СНзСРз —, — СН СНзСНРСН вЂ”, — СНзСН СНзСР—, СНО ! — СН,СНСН,СНР— > — СН,СН,СН,СНРСНР— — СНзСНгСНзСНгСНзСНР— > — СН,СН,СН,СН,СН,СР,— — С,НзСН СН СРзСНзСНзСНз— и СН СН СНзСНзСНзСНзСНзСРз > ПГФ )a.

ПГФ -,, их сложные эфиры и фармакологически приемлемые соли являются черезвычайно мощными для вызывания различных биологических реакций. Поэтому эти соединения являются полезными для фармакологических целей.

Полученные аналоги простагландина Ф обладают более интересными свойствами по сравнению с уже известным естественным простагландином.

Соединения формулы V, включая ПГФ, и

ПГФ,, получаются путем восстановления карбонила соответствующих гидроксисоединений, охватывасмых формулой VI, включач ПГЕ (формула VII). Для случая превращения

ПГЕ, в смесь ПГФ, и ПГФ -; этот процесс восстановления известен.

307562

ООЯ

Н ОН

Элюированный вес, .иг 40

Фракции

Растворитель

40% этилацетата+600/е циклогексана

66% этилацетата+34% циклогексана

100% этилацетата

То же

6 — 10

11

12

13

14

1

42

38 (крист.) 12

1

7l

5% метанола+95 /е этилацетата

То же

17

18

19

21

Фракции 15, 18, 19 и 20 объединяют и снова хроматографируют. Соответственно фракциям первой и второй хроматограмм таким образом всего получают 61 мг частично кристалличес- 60 кого материала (более полярный из двух продуктов), 13 иг смеси, которая состоит из более полярного продукта, и 15 мг менее полярного продукта 8-изо-ПГФ1„. Более полярную фракцию 8-изо-ПГФ1. кристаллизуют из сме- 65

Другие соединения, охватываемые формулой VI, восстанавливаются боргидридом натрия по такому же методу с получением соот- 10 ветствующих альфа- и бета-соединений формулы V.

Пример 1. 8-изо-ПГФ i. è 8-изо-ПГФ i3.

Раствор 100 мг метилового эфира 8-изоПГЕ1 в 5 лл изопропанола охлаждают в ле- 15 дяной бане и перемешивают, затем одной порцией добавляют 50 мг боргидрида натрия в

1 мл воды.

После добавления боргидрида перемешивание продолжают 2,5 час, пока плавится лед 20 бани, и в это время хроматографический анализ части реакционной смеси (на силикагеле, проявленном три раза этилацетатом) показывает, что исходный материал в основном уже исчез. Затем добавляют ацетон и перемеши- 25

-вают 15 мин, нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой и концентрируют под уменьшенным давлением до удаления почти всего изопропанола. Остаточную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением и получают почти бесцветный оста ток. Остаток растворяют в 40%-ном этилацетате (в циклогексане) и роматографируют на

10 г силикагеля, элюируя 10-л л порциями 35 растворителей следующим образом. си эфира и смеси гексанов и получают 8 лг

8-изо-ПГФ, в виде воскоподобных кристаллов с т. пл. 60 — 61 С.

Пример 2. 19,19-Диметилпростагландин

Ф1. и 19;19-диметилпростагландин Ф ;.

Раствор 500 мг метилового эфира 19,19-диметилпростагландина Е1 в 25 ил изопропанола смешивают в атмосфере азота при 0 С и к нему добавляют холодный раствор 250 мг борогидрида натрия в 5 ил воды. Смесь перемешивают в течение 2,5 час при 0 С, добавляют 1 мл ацетона и перемешивание продолжают еще в течение 10 мин при 0 С. После подкисления уксусной кислотой до рН 5 — 6 смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удаления ацетона и изопропапола, а затем выливают ее в насыщенный водный раствор хлористого натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Полученные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения о07 иг смеси метилового эфира

l9,19-диметилпростагландина Ф <-, и метилового эфира 19,19-диметилпростаг,ландина Ф, в виде твердого вещества белого цвета. Эту смесь растворяют в 15 ил метанола, охлаждают примерно до 5 С и перемешивают в атмосфере азота, добавляя 2 ил 50%-ного водного раствора гидроокиси калия. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 4 час при 25"С, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют один раз этилацетатом. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Полученные экстракты объединяют, промывают три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения 506 л1г кристаллического продукта белого цвета. Этот продукт хроматографируют с помощью 150 г силикагеля. 11олонку элюируют 500 лил 50% -ного и 500 лл 75% -ного этилацетата в циклогексане, затем 4000 л л этилацетата и 500 лил 10%-ного и 500 мл 25%-ного метанола в этилацетате. Этилацетатоциклогексановые элюаты отбрасывают, затем отбирают 50-ил фракции, начиная с этилацетатного элюата. Фракции 16 — 35 упаривают и объединяют, получают 135 л1г 19,19-диметилпростагландина Ф1., который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и Скеллизольва В и получают 19,19-диметилпростагланд1гп Ф1 с т. Пл. 107 — 109 С.

Фракции 46 — 84 упаривают, объединяют и получают 211 мг 19,19-диметил-ПГФ 1;;, который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и смеси гексанов и получают 19,19-диметилпростагландин Ф1=-, т. пл. 145 146 С.

Пример 3. Метиловый эфир 2,2-диметилпростагландина Ф1. и метиловьш эфир 2,2диметилпростагландина Ф1..

Раствор 100 иг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Е1 в 5 л л изопропанола охлаждают до 0 С на ледяной бане и добав.

307562

СпН2п — С0014

15, Вя, С=С ОН

Н ) Кю Е2

Составитель Н. Токарева

Редактор Л. Г. Герасимова Техред 3. Н. Тараненко Корректоры: Е. Н. Миронова н О. Б. Тюрина

Закаэ 36835 Изд. № 882 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 пр. Сапунова, 2

Типография, 7 ляют раствор 50 г борогидрида натрия в 1 мл воды Смесь перемешивают в течение 2,5 час на бане с тающим льдом, а затем обрабатывают ацетоном при перемешивании в течение

10 мин, После нейтрализации разбавленной уксусной кислотой смесь концентрируют при

Пониженном давлении до удаления большей части изопропанола и ацетона. Остаток разбавляют 10 мл воды и экстрагируют 15 мл этилацетата. Полученный экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении до получения 100 мг остатка.

Эту процедуру повторяют с 600 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Е в качестве исходного продукта и получают

600 мг сырого продукта. Анализом установлено (силикагель, проявленный этилацетатом, и пятна проявлены реактивом ванилинфосфорная кислота), что оба продукта идентичны.

Эти продукты объединяют (700 мг) и хроматографируют с помощью 70 г силикагеля, увлажненного смесью этилацетата и циклогексана (2: 1). Колонку элюируют 500 мл этилацетата, 500 мл 1% -ного, 500 мл 3% -ного и

500 мл 10%-ного метанола в этилацетате, отбирая 25 мл фракции. Фракции 32 — 34 С упаривают и объединяют; получают 170 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф 1., т. пл. 54 — 60 С.

Фракции 51 — 65 С упаривают и объединяют; получают 290 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф1», т. пл. 69 — 74 С.

Пример 4. 2,2-Диметилпростагландин Ф ц.

Раствор 200 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф р в 5 мл метанола смешивают с 2,8 мл 45%-ного водного раствора гидроокиси калия и смесь выдерживают при температуре 25 С в атмосфере азота в течение примерно 20 час. Анализом установлено, что реакция проведена до конца. Эту смесь разбавляют 30 мл воды и экстрагируют 15 мл этилацетата. Водный раствор подкисляют разбавленной холодной соляной кислотой и экстрагируют двумя порциями по 25 мл этилацетата. Полученные экстракты объединяюг, промывают три раза водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают; получают

182 мг кристаллического остатка, который перекристаллизовывают из смеси эфира и пентана и получают 142 мг 2,2-диметилпростагландина Фц, т.. пл. 102 — 106 С, 8

Пример 5. 2,2-Диметилпростагландин Ф ..

В соответствии с методикой процесса по примеру 4, но при применении метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф ь вместо метилового эфира 2,2-диметилпростагландина

Ф получают 2,2-диметилпростагландин Ф 1., т. пл. 108 — 112 С.

Предмет изобретения

Способ получения аналогов простаглаидина

Ф1 общей формулы где R,— водород, алкил с 1 — 8 атомамиуглерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, феыил; фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или алкилом с 1 — 4 атомами углерода или этилом, замешенным в бета-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1,2 или 3 атомами йода;

30 Яэ — водород или алкил с 1 — 8 аТаМаМ0 уг лерода, незамещенный или замещенный 3 атом.ами фтора;

Яз Я4 водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

С„Н а — алкилен с 1 — 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 — 2 атомами фтора; указывает место присоединения гидроксила к кольцу в альфа- или бета-конфигура40 ции, отличающийся тем, что соединения о6щей формулы с.ы2и — cooR

45 . Ъ

Н0 С С,,ОН

R5 1 2

50 где R>, R2, R>, 14 и С,Нг имеют вышеуказанные значения, восстанавливают борогидридом натрия.