Способ получения стероидных эфиров

3OI92I

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Соеетскик

Социалистическик

Республик

Зависимый от патента №

МПК С 07с 169/02

С 07с 167(28

Заявлено ОЗ.Х.1969 (№ 1367877/28-4)

Приоритет 04.Х,1968 № WP 120/135205. ГДР

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликовано 21.1V.1971. Бюллетень М 14

Дата опубликования описания 16.VI.1971

Лвторы изобретения

Иностранец

Зигфрид Шварц (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие

«ФЕБ Йенафарм» (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ ЭФИРОВ

Изобретение относится к способам получения новых стероидных эфиров, обладающих выраженным фармакологическим действием.

Известен способ получения стероидных эфиров типа R> — $0 — Π— стероид, где Ri представляет собой метил, фенил или замещенный фенил, действием на стероидные спирты или фенолы хлорангидридом сульфокислоты в присутствии пиридина.

Замена пиридина на стерически затрудненный амин по предлагаемому методу значительно расширяет ассортимент образующихся в результате реакции стероидных эфиров. Полученные с количественным выходом соединения являются новыми, не описанными в литературе веществами, и обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предложен способ получения стероидных эфиров общей формулы R — SO> — Π— стероид, где R означает алкильный радикал не менее чем с двумя атомами углерода; алициклический, аралкиловый, алкокси, циклоалкокси, арилокси, аралкокси, алкарилокси, N,N-диалкиламино; N-алкил-N-циклоалкиламино; N-ацил-N-ариламино; полиметилениминорадикалы. Способ заключается в том, что стероидный спирт или фенол в инертном растворителе, например бензоле, в присутствии стерически затрудненного амина, например 2,6-диметилпиридина, взаимодействует с сульфохлоридом общей формулы R — SOq — Cl, где R имеет вышеуказанные значения, при температуре окружающей среды в течение

2 час. Целевой |продукт выделяют с количественным выходом известными приемами.

Пример 1. 17а-Этинил-3-(изопропилсульфонилокси) -17)-окси-1,3,5 (10) -эстратриен.

10 Растворяют 1 г 17а-этинил-3-окси-17р-триметилсилилокси-1,3,5 (10) -эстратриена в 28 мл смеси бензола и триэтиламина и добавляют в этот раствор при перемешивании и комнатной температуре 1,22 мл пропан-2-сульфонилхло15 рида. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 час при комнатной температуре и затем выливают на лед. После окончания разложения избыточного хлорангидрида кислоты раствор экстрагируют эфиром, промывают

20 экстракт водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Полученный осадок растворяют в небольшом количестве бензола и раствор фильтруют через тонкий слой окиси алюминия (нейтральной, 1 ступень активности). Бен25 зол удаляют в вакууме и получают бесцветный кристаллический сырой продукт, который перекристаллизовывают из смеси ацетон— и-гексан. Таким путем получают 2,1 г 17а301921

Составитель Л. Голубовская

Редактор Л. Г. Герасимова Текред Л. Л. Евдонов Корректоры: М. Коробова и Л. Корогод

Заказ 1531/17 Изд. № бб0 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

3 этинил-3-изопропилсульфонилокси-17Р -триметилсилилокси-1,3,5 (10) -эстратриена, т. пл.

127 — 129 С; (а)о 10 (С 1,0, диоксан).

1,10 г 17а-этинил-3-изопропилсульфонилокси-17р-триметилсилилокси-1,3,5(10)- эстратриена растворяют при комнатной температуре в

110 мл солянокислого метанола. Этот раствор выдерживают 15 мин при комнатной температуре, затем нейтрализуют 5%-ным раствором бикарбоната натрия и упаривают. Осадок отсасывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон — и-гексан. Таким путем получают 0,889 г

17а-этинил-3 - изопропилсульфонилокси — 1711окси-1,3,5 (10) -эстратриена, т. пл. 160 — 161 С, (а) и +3,6 (С 1,0, хлороформ) .

Пример 2. 17а-Этинил-3-н-бутилсульфонилокси-17Р-окси-1,3,5 (10) -эстратриен.

Растворяют 1 г 17а-этинил-3-окси-17Р-триметилсилилокси - 1,3,5(10) - эстратриена в

27,4 мл смеси бензола с 2,4,6-триметилпиридином и добавляют в этот раствор при перемешивании и комнатной температуре 1,40 мл ибутилсульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 2 час при комнатной температуре, после чего выливают на лед. После окончания разложения избыточного хлорангидрида кислоты раствор экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Полученный осадок растворяют в небольшом количестве бензола и этот раствор фильтруется через тонкий слой окиси алюминия (нейтральная, 1 ступень активности). Бензол удаляют в вакууме и получают бесцветный кристаллический сырой продукт 17а-этинил-3-н-бутилсульфонилокси-17Р-триметилсилокси-1,3,5 (10) - эстратриена. 0,912 г этого сырого продукта растворяют при комнатной температуре в 92 мл солянокислого метанола. Раствор оставляют при комнатной температуре на 15 мин, затем нейтрализуют 5% -ным раствором бикарбоната натрия и упаривают. Таким путем получают

0,9 г маслянистого, некристаллического 17аэтинил-3-к - бутилсульфонилокси - 17Р - окси1,3,5 (10) -эстратриена.

Пример 3. 17а-Этинил-3-н-октилсульфонилокси-17Р-окси-1,3,5 (10) -эстратриен.

Зо

Из 1 г 17а-этинил-3-окси-17р-триметилсилилокси-1,3,5(10)-эстратриена, 23,8 мл бензола, а также 6 мл смеси триэтиламина и н-октилсульфонилхлорида получают аналогичн:о примеру 1 маслянистый сырой продукт 17аэтинил-3-и - октилсульфонилокси - 17р - окси1,3,5 (10) -эстр атр иена.

Пример 4. 17Р-Этилсульфонилокси-Л4эстрен-3-он. Из 1 г 19-нортестостерона, 32 .мл бензола и 6,9 мл смеси триэтиламина и этилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 кристаллический 17Р-этилсульфонилокси-4-эстрен-3-он; т. пл. 130 — 132 С, (и) и

+38 С (СНС1з).

Пример 5, 4-Хлор-17Р-и-пентилсульфонилокси-4-андростен-З-он.

Из 1 г 4-хлортестостерона, 27 мл бензола и

13,1 мл смеси триэтиламина и и-пентилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 некристаллический 4-хлор-17Р-н-пентилсульфонилокси-4-андростен-3-он; (а) и+86 (СНС1з) .

Пример 6. 3Р-этилсульфонилокси-5-холестен.

Из 1 г холестерина, 48 мл бензола и 7,35 мл смеси триэтиламина и этилсульфонилхлорпда получают аналогично примеру 1 3Р-этилсульфонилокси-5-холестен; т. пл. 131 — 133 С; (а)в — 37 (СНС1з).

Предмет изобретения

Способ получения стероидных эфиров общей формулы R — SO — Π— стероид, где R— означает алкильный радикал не менее чем с двумя атомами углерода; алициклический., аралкиловый, алкокси, циклоалкокси, арилокси, аралкокси, алкарилокси, N,N-диалкиламино; N-алкил-N -циклоалкиламино, N-ацилN-ариламино; полиметилениминорадикалы, отличающийся тем, что стероидный спирт или фенол, содержащий не менее одной ацилирующейся гидроксильной группы, вступает во взаимодействие с сульфохлоридом общей формулы R — ЯОз — С1, где R имеет вышеука занные значения, в,присутствии стерически затрудненного амина, например 2,6-диметилпиридина, в инертном растворителе и целевой продукт выделяют известными приемами,