Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры



Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры
Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры
Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры
Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры

Владельцы патента RU 2748651:

КИМБЕРЛИ-КЛАРК ВОРЛДВАЙД, ИНК. (US)

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области. Композиция для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области, содержащая: первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина, где общее количество указанного α-метил-D-глюкозида и указанного азотсодержащего соединения составляет от 0,1 до 10% вес/объем и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 1:1 до 10:1. Композиция для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области, содержащая: первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из: аллоксана, цитрата аммония, глицина, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина; где общее количество указанного α-метил-D-глюкозида и указанного азотсодержащего соединения составляет от 0,1 до 10% вес/объем и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 2:1 до 10:1. Композиция для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области, содержащая: первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из глицина, L-цистеина, L-орнитина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина; где общее количество указанного α-метил-D-глюкозида и указанного азотсодержащего соединения составляет от 0,1 до 10% вес/объем и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 1:1 до 2:1. Способ поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области пациента, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает местное введение в урогенитальную область пациента композиции. Вышеописанные композиции и способ эффективны для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области пациента. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 27 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

У людей желудочно-кишечный тракт, кожа и другие эпителиальные и тканевые углубления, такие как ротовая полость, поверхность глаза и влагалище, заселены микробами. У здоровых людей в отдельных локализации или типе ткани могут обитать сотни различных видов бактерий. Взаимодействия между разными видами бактерий в этих популяциях, а также между бактериями и человеком-хозяином, образуют структуру сообществ с наличием ресурсов и конкуренцией за них, влияющими на распространение разных видов бактерий. Такими ресурсами могут являться пища, местоположение и доступность пространства для роста или физическая структура, к которой бактерии могут прикрепляться.

Здоровая микробная флора предоставляет хозяину множество преимуществ, в том числе устойчивость к колонизации широким спектром патогенов, биосинтез и всасывание важных питательных веществ и иммунная стимуляция. Например, в норме во влагалище, как правило, содержится более чем приблизительно 104 лактобактерий в миллилитре вагинальной жидкости. В нормальных условиях флора влагалища обеспечивает умеренно кислую среду, что способствует защите против заражения патогенными микробами. К сожалению, этот баланс во влагалище может легко быть нарушен различными внешними факторами, что в конечном итоге приводит к вагинальной инфекции. Вагинальная инфекция представляет собой клинический синдром и существует в трех основных формах, т. е., бактериальный вагиноз, кандидозный вагинит («дрожжевые грибы») и трихомонадный вагинит («трихомониаз»).

Современные схемы лечения бактериальной инфекции влагалища включают применение различных антибиотиков широкого спектра действия, таких как метронидазол. Тем не менее, антибиотики часто являются нежелательными, так как они могут уничтожать широкий спектр нормальной бактериальной флоры во влагалище, в том числе полезные лактобактерии. Это может вызывать вторичные осложнения, потому что лактобактерии держат под контролем различные оппортунистические патогены во влагалище. Затем лечение может повлечь необходимость в дальнейшей схеме лечения, такой как употребление молочных продуктов, полученных с помощью культур, для восполнения лактобактерий в организме, а также лечение противогрибковыми средствами. Кроме того, повышение уровня анаэробов вследствие недостатка лактобактерий может дополнительно осложнять инфекцию. Помимо этого, антибиотики при частом применении во влагалище могут вызывать системное токсическое воздействие посредством абсорбции из влагалища.

В настоящее время существует, как таковая, потребность в улучшенных композициях для поддержания и сохранения здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области и, более конкретно, в улучшенных композициях для вагинального лечения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что рост некоторых штаммов Lactobacilli может быть синергетически повышен путем введения композиции, содержащей первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство, содержащее определенные азотсодержащие соединения. Увеличивая рост полезных лактобактерий, можно эффективно подавлять рост патогенов, связанных с урогенитальными инфекциями, и содействовать сохранению здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области. Как таковые, такие композиции хорошо подходят для местного введения в урогенитальную область женщины для поддержания и сохранения здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области. Например, обеспечение композиции, содержащей первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство, содержащее определенные азотсодержащие соединения, синергетически способствует росту Lactobacillus spp. без способствования росту патогенных бактерий, таких как Escherichia coli (E. coli).

Соответственно, в одном варианте осуществления композиция может включать первое терапевтическое средство, включающее α-метил-D-глюкозид. Композиция может включать второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение. Азотсодержащее соединение может быть выбрано из группы, состоящей из L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина.

В другом варианте осуществления композиция может включать первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид. Композиция также может включать второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение. Азотсодержащее соединение может быть выбрано из группы, состоящей из: аллоксана, цитрата аммония, глицина, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-тирозина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства может составлять по меньшей мере приблизительно 2:1.

В еще одном варианте осуществления, композиция может включать первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид. Композиция может дополнительно включать второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение. Азотсодержащее соединение может быть выбрано из группы, состоящей из глицина, L-цистеина, L-орнитина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина. Весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет менее приблизительно 2:1.

В еще другом варианте осуществления раскрыт способ сохранения здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области пациента, нуждающегося в этом. Способ может включать местное введение в урогенитальную область пациента композиции, включающей первое терапевтическое средство, включающего α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство. Второе терапевтическое средство может включать азотсодержащее соединение. Азотсодержащее соединение может быть выбрано из группы, состоящей из аллоксана, цитрата аммония, глицина, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-орнитина, L-тирозина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala-Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Введение композиции может обеспечивать повышение in vivo роста или активности Lactobacillus относительно E. coli.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Применяемый в данном документе термин «подавлять», как правило, означает сокращать на измеримое количество или полностью предупреждать.

Применяемый в данном документе термин «урогенитальный» относится к вульве, влагалищу, мочевыводящему тракту, мочевому пузырю и окружающим областям.

Применяемые в данном документе, термины «эффективное количество» и «терапевтическое количество» означают количество, достаточное для сохранения и поддержания здорового баланса микрофлоры. В действительности, хотя это не является обязательным, может быть необходимым применение концентрации, которая не оказывает значительного влияния или не подавляет в значительной степени показатели роста нормальной флоры влагалища или, в другом случае, не раздражает в значительной степени ткани влагалища при применении подавляющих, нетоксичных или клинических концентраций. Например, терапевтическое(-ие) средство(-а) необходимо применять при концентрации, составляющей от приблизительно 0,01 до приблизительно 20,0 % вес/объем, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 10,0 % вес/объем, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,2 до приблизительно 5,0 % вес/объем и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,5 до приблизительно 4,5 %вес/объем. Следует понимать, что доза может варьировать от возраста, состояния и типа инфекции, от которой страдает пациент, и может быть легко определена специалистом в данной области.

Применяемый в данном документе термин «терапевтический эффект» относится к способности композиций и составов по настоящему изобретению стимулировать рост Lactobacillus относительно E. coli, измеренной в соответствии с протоколом оценки терапевтического эффекта, описанного ниже. В общем, терапевтический эффект выражается как соотношение Lactobacillus и E. coli и желательно составляет более приблизительно 2, более предпочтительно более приблизительно 20 и более желательно более приблизительно 100.

Применяемое в данном документе обозначение «% вес/объем» или «вес/объем» относится к значению, полученному с помощью деления веса вещества (в граммах) на объем раствора (в миллилитрах), а затем умноженному на 100.

Применяемый в данном документе термин «сахарид», как правило, относится к полисахариду, олигосахариду или моносахариду. Часто ссылки на сахарид относятся к моносахариду, такому как α-метил-D-глюкозид, дисахариду, такому как лактулоза, трегалоза, рамноза, мальтоза, мальтотриоза, лактоза и лактит, циклодекстрину, пектину или трудноусваиваемому полисахариду.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, пригодным для сохранения и поддержания здоровой микрофлоры. Композиции особенно хорошо пригодны для введения в мочеполовой тракт для поддержания и сохранения здоровой микрофлоры. Дополнительно, композиции и составы по настоящему изобретению можно применять в поддержании и сохранении здорового баланса микрофлоры для следующих путей применения, без ограничения таких как пути применения на коже, в мочевом пузыре или желудочно-кишечном тракте. Например, сохранение и поддержание здоровой микрофлоры может достигаться с помощью местного введения композиции в мочеполовой тракт или другую область тела. В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для перорального введения и перорально вводиться пациенту для поддержания и сохранения здоровой микрофлоры в желудочно-кишечном тракте.

Композиции, пригодные для поддержания и сохранения здоровой микрофлоры в общем содержат терапевтическое количество первого терапевтического средства, содержащего α-метил-D-глюкозид, и терапевтическое количество второго терапевтического средства, содержащего азотсодержащее соединение. В ходе обширного испытания было обнаружено, как описано далее в данном документе, что различные источники углерода, тестируемые независимо, и различные азотсодержащие соединения, тестируемые независимо, не были способны обеспечить терапевтический эффект, однако, комбинации первого терапевтического средства, содержащего α-метил-D-глюкозид, в комбинации с определенными вторыми терапевтическими средствами, содержащими азотсодержащее соединение, действуют синергетически для обеспечения для обеспечения терапевтического эффекта.

Композиции для лечения в урогенитальной области по настоящему изобретению, в целом, стимулируют рост здоровых, нативных бактерий, таких как Lactobacillus spp., и их можно вводить потребителю в нескольких формах. Например, композиции для применения в урогенитальной области можно получать в виде составов для введения потребителю или можно наносить на подложку, такую как подложка для обтирания, для введения потребителю. Предпочтительно, композиции, пригодные в настоящем изобретении являются растворимыми для облегчения введения их состава потребителю.

Неожиданно, композиции, содержащие первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, синергетически способствуют росту здоровых бактерий, таких как Lactobacillus spp., а конкретнее Lactobacillus crispatus, без способствования росту патогенных бактерий, таких как E. coli. Соответственно, композиции по настоящему изобретению можно вводить потребителю для синергетической и селективной стимуляции роста Lactobacilli без стимулирования роста конкурирующих патогенных бактерий. Таким образом, при употреблении, введение состава, содержащего α-метил-D-глюкозид и определенные азотсодержащие соединения, может обеспечить повышение роста и степени колонизации здоровых бактерий, таких как Lactobacillus spp., у потребителя, что тем самым содействует снижению частоты возникновения заболевания.

Первое терапевтическое средство может быть α-метил-D-глюкозидом. Как указано выше, различные другие сахариды, которые тестировали, не были способны обеспечить терапевтический эффект либо сами по себе, либо при тестировании со вторым терапевтическим средством, содержащим азотсодержащее соединение. Данное испытание включало проведение экспериментов с D-арабинозой (моносахарид) и стахиозой (полисахарид).

Второе терапевтическое средство содержит азотсодержащее соединение. Однако, посредством обширных испытаний неожиданно было обнаружено, что не все азотсодержащие соединения были эффективны в обеспечении синергетического, терапевтического эффекта с первым терапевтическим средством, содержащим α-метил-D-глюкозид.

В таблице 1 показан перечень азотсодержащих соединений, которые тестировали наряду с α-метил-D-глюкозидом в отношении того, обеспечивают ли они терапевтический эффект или, другими словами, содействуют ли сохранению или поддержанию здорового баланса микрофлоры, как определено выше. Данные в таблице 1 тестировали в соответствии с протоколом оценки терапевтического эффекта, который дополнительно описан в данном документе. Азотные соединения тестировали в отношении их терапевтической эффективности в трех различных концентрациях, при объединении с α-метил-D-глюкозидом (1 % вес/объем %). Концентрации азотсодержащих соединений, которые тестировали, составляли 1 % вес/объем %, 0,5 % вес/объем % и 0,1 % вес/объем %. Таким образом, испытание в таблице 1 предусматривает соотношения моносахарида, представляющего собой α-метил-D-глюкозид, и азотсодержащих соединений 1:1 (1% вес/объем % к 1% вес/объем %), 2:1 (1% вес/объем % к 0,5% вес/объем %) и 10:1 (1% вес/объем % к 0,1% вес/объем %).

Каждую композицию в таблице 1 подвергали проверке первоначальных скрининговых показателей растворимости и исходного значения pH («исх. pH»). Некоторые композиции, включающие азотсодержащие соединения в определенных соотношениях % вес/объем, были нерастворимы при объединении с α-метил-D-глюкозидом и другими компонентами, которые указаны в протоколе оценки терапевтического эффекта, описанного в данном документе, и таким образом, результаты оценки терапевтической эффективности отмечены как «нераств.» для той концентрации азотсодержащего соединения в таблице 1. В тех случаях, когда конкретная концентрация азотсодержащего соединения была нерастворимой, исходное и конечное значения pH («кон. pH») объединенной композиции не измеряли и соответственно каждую обозначали как «без изм.». Дополнительно, исходное значение pH композиции проверяли в качестве скринингового показателя. Исходное значение pH обозначали либо как низкое («L»), высокое («H») либо проходное («P»). Низкое исходное значение pH соответствует исходному значению pH, составляющему менее 5,5, высокое исходное значение pH соответствует исходному значению pH, составляющему более 6,5, и проходное исходное значение pH соответствует значению pH, составляющему 5,5 и 6,5 или любое число в диапазоне между ними. В композициях, включающих конкретную концентрацию азотсодержащего соединения, объединенного с α-метил-D-глюкозидом, которая обеспечивает либо «L» pH, либо «H» pH, результаты оценки терапевтической эффективности не измеряли (обозначено как «без изм.»), поскольку полагают, что значение pH такой комбинации может приводить к терапевтической эффективности композиции в отличие от метаболических эффектов углерода и источников азота на Lactobacillus и E. coli. Как часть протокола оценки терапевтического эффекта, конечное значение pH также измеряли после применения композиций, которые тестировали в отношении Lactobacillus и E. coli.

Таблица 1. Результаты оценки терапевтической эффективности для различных концентраций азотсодержащих соединений с первым терапевтическим средством, представляющим собой 1,0 % вес/объем α-метил-D-глюкозида.

Как показано в таблице 1, не все азотсодержащие соединения в комбинации с α-метил-D-глюкозидом обеспечивали терапевтический эффект (где соотношение Lactobacillus и E. coli составляет более 2). Некоторые азотсодержащие соединения в комбинации с α-метил-D-глюкозидом обеспечивали терапевтический эффект в тех случаях, когда соотношение Lactobacillus и E. coli составляло более 2 при каждой из их тестируемых концентраций. В частности, азотсодержащие соединения, представляющие собой L-цистеин, цитидин, D-аспарагин, пиримидин, D-аланин, HCL D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамин, в комбинации с α-метил-D-глюкозидом обеспечивали терапевтический эффект при концентрациях азотсодержащих соединений, составляющих 1 % вес/объем, 0,5 % вес/объем и 0,1 % вес/объем. Такие азотсодержащие соединения, таким образом, являются более универсальными в том аспекте, что конкретное соотношение с α-метил-D-глюкозидом не влияет на их способность обеспечивать терапевтический эффект. В некоторых вариантах осуществления было бы предпочтительным иметь композицию, включающую первое терапевтическое средство, включающее α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство, представляющее собой азотсодержащее соединение, приведенное непосредственно выше, где соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 20:1 или более предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1.

Другие азотсодержащие соединения в комбинации с α-метил-D-глюкозидом обеспечивали терапевтический эффект только при конкретных соотношениях α-метил-D-глюкозида и азотсодержащего соединения. Например, следующие азотсодержащие соединения в комбинации с α-метил-D-глюкозидом обеспечивали терапевтический эффект в тех случаях, когда соотношение α-метил-D-глюкозида и азотсодержащего соединения составляет по меньшей мере приблизительно 2:1, но не при соотношении, составляющем 1:1: аллоксан, цитрат аммония, глицин, L-глутаминовая кислота, L-глутамин, L-гомосерин, L-лейцин, L-лизин, L-метионин, L-тирозин, аденозин, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамид, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамин, L-серин, инозин, N-ацетил-D-маннозамин, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, DL-a-амино-н-масляная кислота, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамид, Met-Ala, гидрохлорид метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланин и DL-гамма-амино-н-масляная кислота. Азотсодержащие соединения, представляющее собой аллоксан, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамид, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамин, L-серин, инозин, Gly-Asn, HCL D-галактозамин, Gly-Gln и DL-лактамид, в комбинации с α-метил-D-глюкозидом обеспечивали терапевтический эффект в тех случаях, когда соотношение α-метил-D-глюкозида и азотсодержащего соединения составляло 2:1 и 10:1, но не при соотношении, составляющем 1:1.

Кроме того, в таблице 1 также показано, что очень мало азотсодержащих соединений обеспечивали терапевтический эффект с α-метил-D-глюкозидом в тех случаях, когда соотношение α-метил-D-глюкозида и азотсодержащего соединения составляет менее 2:1. Такие азотсодержащие соединения включают: глицин, L-цистеин, L-орнитин, цитидин, D-аспарагин, пиримидин, D-аланин, HCL D-глюкозамин, DL-a-амино-н-масляная кислота, гидрохлорид метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамин. Например, такие азотсодержащие соединения обеспечивали терапевтический эффект с α-метил-D-глюкозидом в тех случаях, когда соотношение α-метил-D-глюкозида и азотсодержащего соединения составляло 1:1. Не желая привязываться к теории, полагают, что более высокое количество азотсодержащего соединение по отношению к α-метил-D-глюкозиду не дает выход в виде положительных результатов, поскольку избыток азота может блокировать регуляторные пути.

Соответственно, из результатов в таблице 1 можно видеть, что комбинация α-метил-D-глюкозида и определенных азотсодержащих соединений, и в определенных соотношениях α-метил-D-глюкозида и азотсодержащих соединений, обеспечивает неожиданные результаты в отношении получения растворимой композиции с надлежащим значением pH и обеспечения терапевтического эффекта. Результаты являются неожиданными в том, что множество азотсодержащих соединений не соответствуют таким критериям во всех соотношениях α-метил-D-глюкозида и азотсодержащих соединений, и некоторые из азотсодержащих соединений не предусматривают такие критерии в любом тестируемом соотношении. Дополнительно, другие сахариды тестировали с различными источниками азота, и они были не способны обеспечить терапевтический эффект. Результаты такого дополнительного испытания дополнительно демонстрирует неожиданную природу терапевтического эффекта, который обеспечивали первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид, со вторым терапевтическим средством, содержащим определенные азотсодержащие соединения.

Следует отметить, что предполагается, что композиция может включать первое терапевтическое средство, включающее α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство, которое включает одно или несколько азотсодержащих соединений.

Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления композиция для применения в урогенитальной области содержит первое терапевтическое средство, включающее α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство, включающее азотсодержащее соединение, где композиция синергетически воздействует на рост Lactobacillus по сравнению с E. coli,, как измерено с применением протокола оценки терапевтического эффекта, описанного ниже. Предпочтительно, композиция дает соотношение L. crispatus и E. coli более приблизительно 2, еще более предпочтительно более приблизительно 20 и еще более предпочтительно более 100.

Первый и второй терапевтические средства должны присутствовать в количестве, достаточном для обеспечения синергетического терапевтического эффекта при введении потребителю. Например, в тех случаях, когда композиция содержит α-метил-D-глюкозид, и азотсодержащее соединение, описанное в данном документе, присутствует в количестве, достаточном для стимулирования роста определенных здоровых бактерий, таких как Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus casei и Lactobacillus plantarum. В целом, композиции по настоящему изобретению содержат менее приблизительно 10,0 % вес/объем терапевтических средств. Это означает, что общее количество всех терапевтических средств, таких как α-метил-D-глюкозид и азотсодержащее(-ие) соединение(-я), составляет в общем менее приблизительно 10,0 % вес/объем. В особенно предпочтительных вариантах осуществления общее количество терапевтического средства составляет менее чем приблизительно 5,0 % вес/объем и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 2,5 % вес/объем, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 % вес/объем процента и более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5 % вес/объем. Например, в одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,0 % вес/объем α-метил-D-глюкозида и от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,0 % вес/объем азотсодержащего соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект, указанный выше. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 % вес/объем α-метил-D-глюкозида и от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 % вес/объем азотсодержащего соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект, указанный выше.

Композиции по настоящему изобретению можно составлять для введения потребителю. Как правило, композицию применяют в форме состава для орошения, спрея, увлажняющего средства, лосьона, крема, желеобразного вещества, линимента, мази, бальзама, масла, пены, геля, пленки, средства для промывания, суппозитория, полимера с медленным высвобождением, покрытия, жидкости, вагинальной капсулы, вагинальной таблетки, вагинальной пленки, вагинальной губки, вагинального суппозитория и т. д. Композицию также можно наносить на вагинальную вставку, тампон, салфетку или диск, а затем вводить во влагалище.

Составы могут содержать α-метил-D-глюкозид, азотсодержащее соединение, растворитель и необязательно дерматологически приемлемый носитель. Используемый в данном документе термин «дерматологически приемлемый носитель», как правило, относится к носителю, который является подходящим для местного введения в ороговевшую ткань и совместимым с пребиотиком. Дерматологически приемлемый носитель может находиться в широком разнообразии форм, таких как, например, простые растворы (основанные на воде или основанные на масле), твердые формы (например, гели или палочки) и эмульсии.

Растворители могут быть как водными, так и неводными. Вода представляет собой особенно предпочтительный водный растворитель. Неводные растворители могут включать, например, гликоли, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, триэтиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоли, этоксидигликоль и дипропиленгликоль; спирты, такие как этанол, н-пропанол и изопропанол; триглицериды; этилацетат; ацетон; триацетин и их комбинации. Обычно содержание растворителя составляет более чем приблизительно 75 % вес/объем, более предпочтительно более чем приблизительно 85 % вес/объем и еще более предпочтительно более чем приблизительно 90 % вес/объем.

Композиции по настоящему изобретению, в целом, являются кислыми, т. е. характеризуются значением pH менее приблизительно 7,0 и более предпочтительно менее приблизительно 6,0, таким как от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0 и еще более предпочтительно от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0. В некоторых вариантах осуществления модификатор pH, такой как таковые, известные рядовому специалисту в данной области, можно добавлять к композиции для доведения до кислого значения pH. В особенно предпочтительном варианте осуществления значение pH можно сохранять на уровне слегка кислого для соответствия нормальным условиям влагалища. Например, значение pH может находиться в диапазоне от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,0 и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,5. Вышеуказанное кислое значение pH также может обеспечивать другие преимущества. Например, в случае если композиция скомпонована с возможностью образования геля, как описано ниже, то низкий уровень pH также может повышать скорость превращения в гель и прочность геля для уменьшения вероятности утечки непосредственно после вставки композиции во влагалище.

В одном конкретном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, например, композиция скомпонована с возможностью быстрого образования геля при применении во влагалище. «Гель» представляет собой коллоид, в котором дисперсная фаза комбинируется с диспергирующей средой с получением желеобразного, твердого или полутвердого материала. Гель может образовываться в течение менее чем приблизительно одного часа, в некоторых вариантах осуществления в течение менее чем приблизительно одной минуты и в некоторых вариантах осуществления в течение менее чем приблизительно 30 секунд. Кроме того, такое быстрое образование геля снижает вероятность утечки во время применения. Помимо этого, поскольку гель может образовываться интравагинально, более удобно, чтобы он сохранял свою структуру и форму на протяжении длительного периода времени. Таким образом, гель может обеспечивать продолжительное высвобождение терапевтического средства, которое подавляет и/или лечит вагинальную инфекцию. Например, гель может оставаться во влагалище в течение периода, составляющего от приблизительно 2 до приблизительно 48 часов, для обеспечения требуемого эффекта.

Хотя можно применять множество соединений, для оптимизации биосовместимости обычно используют воду в качестве диспергирующей среды для геля. Другие возможные диспергирующие среды включают неводные растворители, в том числе гликоли, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, триэтиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоли, этоксидигликоль и дипропиленгликоль; спирты, такие как этанол, н-пропанол и изопропанол; триглицериды; этилацетат; ацетон; триацетин и их комбинации. Обычно содержание диспергирующей среды (например, воды) составляет более чем приблизительно 75 % вес/объем, в некоторых вариантах осуществления более чем приблизительно 90 % вес/объем и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 95 до приблизительно 99 % вес/объем композиции.

Дисперсная фаза геля может быть образована из любого из множества различных гелеобразующих средств, в том числе чувствительных к температуре («термогелевых») соединений, чувствительных к ионам соединений и так далее. Например, термогелевые системы реагируют на изменение температуры (например, повышение температуры) превращением из жидкости в гель. В общем, представляющий интерес температурный диапазон составляет от приблизительно 25°C до приблизительно 40°C, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 35°C до приблизительно 39°C и в частном варианте осуществления при температуре тела человека (приблизительно 37°C). Композиции, которые изменяют состояние при приблизительно данной температуре, являются пригодными, так как они остаются в полости тела, например после того, как они были доставлены. В настоящем изобретении можно применять любое из множества термогелевых соединений, которое способно к превращению в гель при применении во влагалище. В некоторых случаях можно применять термогелевые блокcoполимеры, привитые сополимеры и/или гомополимеры. Например, в некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению можно применять блокcoполимеры полиоксиалкилена с образованием термогелевой композиции. Подходящие термогелевые композиции могут включать, например, гомополимеры, такие как поли(N-метил-N-н-пропилакриламид), поли(N-н-пропилакриламид), поли(N-метил-N-изопропилакриламид), поли(N-н-пропилметакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N,н-диэтилакриламид); поли(N-изопропилметакриламид), поли(N-циклопропилакриламид), поли(N-этилметилакриламид), поли(N-метил-N-этилакриламид), поли(N-циклопропилметакриламид) и поли(N-этилакриламид). Еще другие примеры подходящих термогелевых полимеров могут включать производные эфира целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и этилгидроксиэтилцеллюлоза. Кроме того, термогелевые полимеры можно получать с помощью образования сополимеров с участием (из) мономеров или путем объединения таких гомополимеров с другими водорастворимыми полимерами, такими как акриловые мономеры (например, акриловая или метакриловая кислота, акрилат или метакрилат, акриламид или метакриламид и их производные).

Композиции по настоящему изобретению также могут включать в себя чувствительное к ионам соединение. Как правило, такие соединения хорошо известны из уровня техники и имеют склонность к образованию геля в присутствии определенных ионов или при определенном значении pH. Например, один подходящий класс чувствительных к ионам соединений, которые можно применять в настоящем изобретении, представляет собой анионные полисахариды. Анионные полисахариды могут образовывать трехмерную сеть полимеров, которая действует как дисперсная фаза геля. В общем, анионные полисахариды включают в себя полисахариды, имеющие общий анионный заряд, а также нейтральные полисахариды, которые содержат анионные функциональные группы.

В настоящем изобретении можно применять любой из множества анионных полисахаридов, способный к образованию геля при вступлении в контакт со слизистой влагалища. Такие гелеобразующие анионные полисахариды обычно устойчивы при нормальных кислых значениях pH, обнаруживаемых во влагалище (например, от приблизительно 2,5 до приблизительно 5,5). Например, некоторые подходящие примеры гелеобразующих анионных полисахаридов включают природные камеди, такие как геллановая камедь и альгинатные камеди (например, соли альгиновой кислоты и аммония и соли альгиновой кислоты со щелочными металлами); хитозан; карбоксиметилцеллюлоза, пектины, каррагенан, ксантановая камедь и их производные или соли. Конкретный тип выбранного анионного полисахарида будет зависеть, отчасти, от природы композиции и других компонентов, используемых в ней. Например, каррагенан чувствителен к конкретным типам катионов, например он обычно образует гель в присутствии калия, но не натрия. Гликуронаты подобным образом обычно образуют гель в присутствии катионов двухвалентных металлов (например, Ca2+), но не одновалентных катионов (например, Na+). Ксантановая камедь может образовывать гель в присутствии двухвалентных катионов, но только при относительно высоком значении pH.

Хотя в настоящем изобретении можно применять любой из вышеописанных анионных полисахаридов, геллановая камедь является особенно желательной для применения в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации с другими гелеобразующими средствами, так как она способна образовывать гель в присутствии широкого ряда различных катионов, в том числе как одновалентных, так и двухвалентных катионов. Предполагается, что геллановая камедь охватывает любую форму геллана, в том числе нативный геллан, очищенный геллан, деацилированный геллан, неацилированный геллан (например, полученный из генетически модифицированных бактерий), очищенный геллан (полисахарид полностью или частично удален из бактериального дебриса), химически модифицированный геллан и т. д. Различные типы геллановых камедей и способы образования таких камедей описаны в патентах США №№ 4326052; 4326053, 4377636; 4385123 и 4563366. Подходящие геллановые камеди коммерчески доступны из множества различных источников. Например, геллановая камедь GELRITE™ доступна от Sigma-Aldrich Chemical Co., Сент-Луис, Миссури, и ее получают из встречающегося в природе полисахарида после деацилирования и очистки. Деацилированный геллан также доступен от CP Kelco U.S., Inc., Чикаго, Иллинойс, под названием KELCOGEL®.

Геллановая камедь может представлять собой как высоко-, так и низкоацильный геллан. В высокоацильной (или «нативной») форме присутствуют два ацильных заместителя – ацетат и глицерат. Оба заместителя расположены на одном и том же остатке глюкозы, и в среднем присутствуют один глицерат на повторяющееся звено и один ацетат на каждые два повторяющихся звена. В низкоацильной форме ацильные группы могут быть полностью или частично удалены с помощью деацилирования. Степень деацилирования деацилированных геллановых камедей может составлять по меньшей мере приблизительно 20%, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 50% и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 75%. Альтернативно низкоацильная геллановая камедь может являться просто «неацилированной» по той причине, что образуется без ацильных групп генетически модифицированными бактериями. Независимо от способа, с помощью которого они образуются, низкоацильные геллановые камеди, как правило, характеризуются температурой образования геля в диапазоне от 30 до 50°C, при этом они могут быть особенно хорошо подходящими для применения в настоящем изобретении, так как могут образовывать гель при значениях температуры тела, составляющих приблизительно 37°C, однако оставаться стабильными при температурах обычного хранения и транспортировки, составляющих приблизительно 25°C. Помимо этого, низкоацильные геллановые камеди также являются прочными и эластичными и, таким образом, могут сохранять свою форму после доставки в полость влагалища.

В большинстве вариантов осуществления гелеобразующее(-ие) средство(-а) присутствует(-ют) в количестве, составляющем от приблизительно 0,01 до приблизительно 10,0 % вес/объем, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,05 до приблизительно 5,0 % вес/объем и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 % вес/объем композиции.

Если требуется, гелеобразующая композиция может быть предоставлена в любой требуемой форме (например, жидкость, порошок и т. д.). По сути, одно конкретное преимущество композиции заключается в том, что ее можно вводить в виде жидкости, что обеспечивает на выбор широкое разнообразие методик введения, чем в противном случае было бы возможно для твердого или полутвердого геля. Одна методика, которую можно применять, заключается в распределении композиции в полости влагалища посредством аппликатора для жидкости, такого как шприц или трубка. Введенный объем композиции может составлять одну дозу или две или более доз. Хотя это не является обязательным требованием, композицию можно также стерилизовать перед введением. Стерилизацию можно выполнять с помощью любой методики, известной из уровня техники, такой как использование газа (например, оксида этилeна), излучения (например, гамма) или нагревания (автоклавирование). Если требуется, композицию можно подвергать одной или более стадиям фильтрации перед стерилизацией для содействия удалению загрязнений.

Композиции для применения в урогенитальной области по настоящему изобретению можно наносить на подходящую подложку, которую, в свою очередь, можно использовать для применения композиции пребиотика в отношении потребителя. Подходящие аппликаторы включают полотно, такое как тканевое полотно, полученное влажным формованием, или полотно, полученное суховоздушным формованием, марлю, ватный тампон, трансдермальный пластырь, емкость или держатель. Особенно предпочтительные аппликаторы включают волокнистые полотна, в том числе пригодные и непригодные для смывания в канализацию целлюлозные полотна и нетканые полотна из синтетического волокнистого материала. Пригодные полотна могут представлять собой таковые, полученные влажным формованием, суховоздушным формованием, полученные по технологии мелтблаун или спанбонд. Подходящий синтетический волокнистый материал включает полученный по технологии мелтблаун полиэтилен, полипропилен, сополимеры полиэтилена и полипропилена, двухкомпонентные волокна, в том числе полиэтилен или полипропилен, и т. п. Пригодные нетканые полотна могут представлять собой полотна, полученные по технологии мелтблаун, коформ, спанбонд, полотна, полученные суховоздушным формованием; нетканые материалы, полученные водоструйным скреплением, полотна, полученные по технологии спанлейс, скрепленные кардочесанные полотна.

В определенных вариантах осуществления, особенно в тех, в которых композицию для применения в урогенитальной области наносят на полотно, может быть желательным, чтобы состав обеспечивал определенные физические свойства, такие как ощущение гладкости, смазываемости, нежирности; способность по меньшей мере частично переноситься с полотна на кожу потребителя; способность сохраняться на полотне при приблизительно комнатной температуре или способность быть совместимым со способом производства полотна. В некоторых вариантах осуществления предпочтительным является то, что по меньшей мере часть композиции переносят с ткани на кожу потребителя при применении.

Композицию можно наносить на полотно во время формования полотна или после того, как полотно было сформовано и высушено, что часто называется обработкой вне производственной линии или постобработкой. Подходящие способы нанесения композиции на полотно включают способы, известные из уровня техники, такие как глубокая печать, флексографическая печать, распыление, WEKO™, нанесение с использованием щелевой экструзионной головки или электростатическое распыление. Одним особенно предпочтительным способом нанесения вне производственной линии является ротационная глубокая печать.

В тех примерах, где композицию добавляют к полотну во время формования полотна и перед высушиванием, можно предпочтительно применять способ нанесения, при котором композиция внедряется в поверхность полотна. Один способ добавления пребиотика на поверхность полотна заключается в нанесении композиции во время крепирования тканевого полотна. Удивительно, что саму композицию можно применять в качестве крепирующей композиции или можно комбинировать с другими хорошо известными крепирующими композициями для нанесения композиции на тканевое полотно без значительного ухудшения важных свойств полотна, таких как прочность, жесткость или осыпаемость.

Волокнистые полотна, содержащие композицию, полученную в соответствии с настоящим изобретением, можно внедрять в продукты с несколькими прослойками. Например, в одном аспекте волокнистое полотно, полученное в соответствии с настоящим изобретением, можно соединять с одним или более другими волокнистыми полотнами с образованием продукта для обтирания, обладающего требуемыми характеристиками. Другие полотна, наслоенные на волокнистое полотно по настоящему изобретению, могут представлять собой, например, полотно, крепированное влажным способом; каландрированное полотно; тисненое полотно; полотно, высушенное сухо-воздушным способом; полотно, крепированное сухо-воздушным способом; некрепированное полотно, высушенное сухо-воздушным способом; полотно, полученное суховоздушным формованием и т. п., и при этом могут содержать или не содержать пребиотик.

В других вариантах осуществления композицию можно наносить на кожу для способствования, сохранения или улучшения здорового баланса микрофлоры. Нанесение можно осуществлять с помощью салфетки, лосьона, смазывающего средства, крема, увлажняющего средства, пластыря или других способов поверхностного нанесения.

В определенных вариантах осуществления композицию можно глотать для способствования, сохранения или улучшения здорового баланса микрофлоры в желудочно-кишечном тракте.

СПОСОБЫ ТЕСТИРОВАНИЯ

Протокол оценки терапевтического эффекта

Колонии L. crispatus и E. coli получали следующим образом. Колонию L. crispatus переносили в 7 мл бульона de Man, Rogosa & Sharpe (MRS) и инкубировали анаэробно (с применением контейнерной системы для создания анаэробных условий BD GasPak EZ с индикатором) при 37°C без встряхивания в течение 18—20 часов. Колонию E. coli переносили в 5 мл триптического соевого бульона (TSB) и инкубировали анаэробно (встряхивая при 100 об/мин) при 37°C в течение 18—20 часов.

Затем колонии инокулировали следующим образом. Бактериальные культуры осторожно встряхивали на вортексе, и 1 мл каждой культуры переносили в соответствующую микроцентрифужную пробирку на 2,0 мл, а затем центрифугировали в течение двух минут при 14500 об/мин. Культуральную надосадочную жидкость удаляли, и клеточный осадок повторно суспендировали в 1 мл 0,95% (% вес/объем) солевого раствора. Затем повторно суспендированную колонию центрифугировали в течение двух минут при 14500 об/мин и надосадочную жидкость удаляли. В случае L. crispatus осадок повторно суспендировали в 1 мл 0,95% солевого раствора до достижения ~107—108 КОЕ/мл. В случае E. coli осадок повторно суспендировали в 1 мл 0,95% солевого раствора с достижением ~108—109 КОЕ/мл.

Среду получали следующим образом.

ТАБЛИЦА 2

Все из ингредиентов в таблице 2 объединяли и значение pH доводили до 6,5. Затем среду автоклавировали в течение 20 минут при 125ºC. Для оценки эффекта различных азотсодержащих терапевтических средств на рост бактерий, среды LAPT-g, полученные как описано выше, дополняли различными терапевтическими средствами с азотсодержащими соединениями до конечной тестовой концентрации от 0,1 до 1,0%. В качестве исходных скрининговых показателей проверяли растворимость и исходное значение pH каждой композиции. Если конкретная композиция была нерастворима (как выявляли при визуальном определении осадков или мутности), впоследствии не проводили дополнительное испытание на терапевтическую эффективность в отношении этой композиции. Дополнительно, если исходное значение pH композиции было ниже 5,5 («низкое») или было выше 6,5 («высокое»), впоследствии не проводили дополнительное испытание на терапевтическую эффективность в отношении этой композиции. То есть, только композиции, которые были растворимыми и имели исходное значение pH, составляющее 5,5 и 6,5 или любое число в диапазоне между ними, были применимы для дополнительного испытания терапевтический эффективность следующим образом.

Пять миллилитров (5 мл) каждой среды переносили в пробирку для тестирования в двух повторностях для последующего инокулирования. Основную смесь L. crispatus и E. coli, полученную, как описано выше, получали в соотношении 1000:1. Каждую (5 мл) пробирку для тестирования инокулировали основной смесью с получением 105—106 общего значения КОЕ L. crispatus и 100—1000 общего значения КОЕ E. coli на пробирку.

Для получения отрицательного контроля одну пробирку встряхивали на вортексе и 100 мкл удаляли для определения исходных концентраций клеток с помощью серийных разведений и высевания на чашки (2 чашки на разведение). L. crispatus отбирали на чашках с агаром MRS, инкубированных анаэробно при 37°C в течение двух дней. E. coli отбирали на чашках TSA, инкубированных аэробно при 37°C в течение одного дня. Совместные культуры инкубировали в анаэробном контейнере с BD GasPaks при 37°C в течение 36 часов.

Эффект α-метил-D-глюкозида и терапевтических средств с азотсодержащим соединением на соотношение L. crispatus и E. coli измеряли через 36 часов после инокуляции и записывали конечное значение pH тестовых растворов. Пробирку с совместными культурами встряхивали на вортексе и 100 мкл удаляли для определения конечных концентраций клеток с помощью серийных разбавлений и высевания на чашки (2 чашки на разбавление). L. crispatus отбирали на чашках с агаром MRS, инкубированных анаэробно при 37°C в течение двух дней. E. coli отбирали на чашках TSA, инкубированных аэробно при 37°C в течение одного дня.

Варианты осуществления

В свете вышеизложенных описания и примеров настоящее изобретение предусматривает следующие варианты осуществления.

Вариант осуществления 1. Композиция, содержащая: первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина.

Вариант осуществления 2. Композиция согласно варианту осуществления 1, где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 20:1.

Вариант осуществления 3. Композиция согласно варианту осуществления 2, где весовое соотношение составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1.

Вариант осуществления 4. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где первое терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 2,0 % вес/объем композиции, и второе терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 2,0 % вес/объем.

Вариант осуществления 5. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция синергетически способствует росту Lactobacilli относительно E. coli так, что терапевтический эффект составляет более приблизительно 2,

Вариант осуществления 6. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно содержащая диспергирующую среду и гелеобразующее средство.

Вариант осуществления 7. Композиция, содержащая: первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из: аллоксана, цитрата аммония, глицина, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-тирозина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина; где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет по меньшей мере приблизительно 2:1.

Вариант осуществления 8. Композиция согласно варианту осуществления 7, где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет менее приблизительно 20:1.

Вариант осуществления 9. Композиция согласно варианту осуществления 7 или 8, где композиция синергетически способствует росту Lactobacilli относительно E. coli так, что терапевтический эффект составляет более приблизительно 2.

Вариант осуществления 10. Композиция согласно любому из вариантов осуществления 7—9, где первое терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 2,0 % вес/объем композиции, и второе терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 1,0 % вес/объем.

Вариант осуществления 11. Композиция согласно любому из вариантов осуществления 7—10, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, Gly-Asn, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, Gly-Gln, DL-лактамида и N-ацетил-D-глюкозамина, и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет менее приблизительно 20:1.

Вариант осуществления 12. Композиция согласно любому из вариантов осуществления 7—10, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, глицина, L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, DL-лактамида, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 5:1.

Вариант осуществления 13. Композиция согласно любому из вариантов осуществления 7—10, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, цитрата аммония, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-тирозина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 20:1.

Вариант осуществления 14. Композиция согласно варианту осуществления 13, где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет приблизительно 10:1.

Вариант осуществления 15. Композиция согласно любому из вариантов осуществления 7—14, дополнительно содержащая диспергирующую среду и гелеобразующее средство.

Вариант осуществления 16. Композиция, содержащая: первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из глицина, L-цистеина, L-орнитина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина; где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет менее приблизительно 2:1.

Вариант осуществления 17. Композиция согласно варианту осуществления 16, где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет приблизительно 1:1.

Вариант осуществления 18. Композиция согласно варианту осуществления 16 или 17, где первое терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 2,0 % вес/объем композиции, и второе терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 2,0 % вес/объем.

Вариант осуществления 19. Композиция согласно любому из вариантов осуществления 16—18, где композиция синергетически способствует росту Lactobacilli относительно E. coli так, что терапевтический эффект составляет более приблизительно 2.

Вариант осуществления 20. Способ поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальная область пациента, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает местное введение в урогенитальную область пациента композиции, содержащей первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид, и второе терапевтическое средство, при этом второе терапевтическое средство содержит азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, цитрата аммония, глицина, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-орнитина, L-тирозина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala-Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина; где введение композиции обеспечивает увеличение in vivo роста или активности Lactobacillus относительно E. coli.

Вариант осуществления 21. Способ согласно варианту осуществления 20, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из: азотсодержащего соединения, выбранного из группы, состоящей из L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина, и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 20:1.

Вариант осуществления 22. Способ согласно варианту осуществления 20 или 21, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из: аллоксана, цитрата аммония, глицина, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-тирозина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет по меньшей мере приблизительно 2:1.

Вариант осуществления 23. Способ согласно варианту осуществления 20, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, Gly-Asn, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, Gly-Gln, DL-лактамида и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 20:1.

Вариант осуществления 24. Способ согласно варианту осуществления 20, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, глицина, L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, DL-лактамида, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 5:1.

Вариант осуществления 25. Способ согласно варианту осуществления 20, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, цитрата аммония, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, L-тирозина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 20:1.

Вариант осуществления 26. Способ согласно варианту осуществления 20, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из глицина, L-цистеина, L-орнитина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет менее приблизительно 2:1.

Вариант осуществления 27. Способ согласно любому из вариантов осуществления 20—26, где первое терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 2,0 % вес/объем композиции, и второе терапевтическое средство составляет от приблизительно 0,1 % вес/объем до приблизительно 2,0 % вес/объем.

1. Композиция для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области, содержащая:

первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и

второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина,

где общее количество указанного α-метил-D-глюкозида и указанного азотсодержащего соединения составляет от 0,1 до 10% вес/объем и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 1:1 до 10:1.

2. Композиция по п. 1, где первое терапевтическое средство составляет от 0,1% вес/объем до 2,0% вес/объем композиции и второе терапевтическое средство составляет от 0,1% вес/объем до 2,0% вес/объем.

3. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая диспергирующую среду и гелеобразующее средство.

4. Композиция для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области, содержащая:

первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и

второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из: аллоксана, цитрата аммония, глицина, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина;

где общее количество указанного α-метил-D-глюкозида и указанного азотсодержащего соединения составляет от 0,1 до 10% вес/объем и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 2:1 до 10:1.

5. Композиция по п. 4, где первое терапевтическое средство составляет от 0,1% вес/объем до 2,0% вес/объем композиции и второе терапевтическое средство составляет от 0,1% вес/объем до 1,0% вес/объем.

6. Композиция по п. 4, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, Gly-Asn, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, Gly-Gln, DL-лактамида и N-ацетил-D-глюкозамина.

7. Композиция по п. 4, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, глицина, L-цистеина, цитидина, D-аспарагина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, N-ацетил-D-маннозамина, Gly-Asn, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, HCl D-маннозамина, Gly-Gln, DL-лактамида, глицил-аланина, DL-гамма-амино-н-масляной кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 2:1 до 5:1.

8. Композиция по п. 4, где азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из аллоксана, цитрата аммония, L-цистеина, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-гомосерина, L-лейцина, L-лизина, L-метионина, цитидина, D-аспарагина, аденозина, H-Ala Thr-OH, D-глюкуронамида, Ala-Asp, Ala-His, Gly-Met, N-ацетил-D-галактозамина, пиримидина, L-серина, инозина, D-аланина, Gly-Asn, Ala-Glu, HCL D-галактозамина, HCL D-глюкозамина, Gly-Gln, Gly-Glu, DL-лактамида, Met-Ala, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина; и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет 10:1.

9. Композиция по п. 4, дополнительно содержащая диспергирующую среду и гелеобразующее средство.

10. Композиция для поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области, содержащая:

первое терапевтическое средство, содержащее α-метил-D-глюкозид; и

второе терапевтическое средство, содержащее азотсодержащее соединение, при этом азотсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из глицина, L-цистеина, L-орнитина, цитидина, D-аспарагина, пиримидина, D-аланина, HCL D-глюкозамина, DL-a-амино-н-масляной кислоты, гидрохлорида метил(2-фенилэтил)амина и N-ацетил-D-глюкозамина;

где общее количество указанного α-метил-D-глюкозида и указанного азотсодержащего соединения составляет от 0,1 до 10% вес/объем и где весовое соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 1:1 до 2:1.

11. Композиция по п. 10, где первое терапевтическое средство составляет от 0,1% вес/объем до 2,0% вес/объем композиции и второе терапевтическое средство составляет от 0,1% вес/объем до 2,0% вес/объем.

12. Способ поддержания здорового баланса микрофлоры в урогенитальной области пациента, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает местное введение в урогенитальную область пациента композиции по любому из пп. 1-11.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической промышленности, а именно к экстракту клеток Mimosa pudica с содержанием мимозина менее 5 нг/г сухой массы и его применению.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий гуманизированное антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к способам профилактики нодулярного дерматита у крупного рогатого скота. Способ профилактики нодулярного дерматита у крупного рогатого скота включает применение вирусвакцины против оспы овец и заразного узелкового дерматита КРС культуральной сухой «ШипПокс-ЛСД вак», одновременное введение с вирусвакциной подкожно или внутримышечно трансфер-фактора в дозе 1,4-1,6 мл на голову для животных до 12 месячного возраста, для животных старше 12 месяцев объем трансфер-фактора составляет 5,9-6,1 мл на голову, при этом одновременно животным внутримышечно вводят препарат Айсидивит в дозе 5-6 мл для животных до 12 месяцев и 10-15 мл для животных старше 12 месяцев.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой (CH2)5, который необязательно замещен одной метильной группой; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой галоген, CN, C1–C4-галогеналкил, C1–C4-галогеналкокси или фуранил; R3 представляет собой С1-C4-галогеналкил, -CN или галоген.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных несегментарным витилиго с сопутствующим диагнозом акне. Для этого на очаги поражения кожи наносят фотосенсибилизатор с последующим воздействием на очаги узкополосным ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм 2-3 раза в неделю в количестве 20 процедур.

Группа изобретений относится к фармацевтическим составам эфиров фумаровой кислоты. Фармацевтический состав в форме таблетки с разлагаемой матрицей содержит ядро, содержащее 35-55 % по массе ядра диметилфумарата; 3-6 % по массе ядра гидроксипропилцеллюлозы; 40-60 % по массе ядра лактозы; 0,15-0,7 % по массе ядра стеарата магния и 0,05-0,25 % по массе ядра диоксида кремния; и энтеросолюбильное покрытие, которое наносят на уровне 1,5-3,5 % по массе ядра.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I: представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; каждый Ra независимо представляет собой C1-C3 алкил, -(CH2)-циклоалкил или -C(O)C1-C3 алкил; Rb представляет собой -ОН или C1-C3 алкил; или Rb отсутствует; кольцо X представляет собой фенил; R1 представляет собой галогеналкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил, каждый необязательно и независимо замещен 1-3 группами, независимо выбранными из -OH и галогена; R4 представляет собой водород; и p равно 0, 1, 2 или 3.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему формулу, указанную ниже, или его фармацевтически приемлемой соли: .В котором А выбран из В выбран из С представляет собой L представляет собой R32 выбран из: R6 выбран из С2-С6алканоила; R8 и R8' представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; один из R12 и R13 выбран из R31 и другой из R12 и R13 выбран из R32; R11 и R14 независимо выбраны в каждом случае из водорода и C1-С6алкила; R31 представляет собой водород; R17 представляет собой водород; R18 и R18' представляют собой водород или C1-С6алкил; и m имеет значения 0 или 1.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (IA) или их фармацевтически приемлемым стереоизомерам, которые обладают противовоспалительными свойствами. В формуле (IA) R1A и R2A представляют независимо друг от друга Н, при условии, что R1A и R2A оба не являются атомом водорода, бутильную группу, С7-С30 алкильную группу, бутильную или С7-C24 алкильную группу, ковалентно связанную с С6-С18 арильной группой, или C6-C18 арильную группу, ковалентно связанную с бутильной или С7-С24 алкильной группой, или С7-С18 арильную группу; Q1, Q3, Q4 и Q5 представляют независимо друг от друга ОН группу или кофеоильную группу формулы (VI), при условии, что по меньшей мере один из этих радикалов не является ОН группой, и при условии, что соединения, в которых либо Q3, либо Q5 представляет собой кофеоильную группу, a Q1, Q4 и другой из Q3 или Q5 представляют собой ОН группу, исключены.

Настоящее изобретение предусматривает бивалентные ингибиторы бромодоменов BET. В частности, изобретение относится к соединению формулы (I-a) или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или таутомеру, где L1 представляет собой C1-36 гетероалкилен, содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N и O, необязательно содержащий C3-6 гетероциклилен, содержащий один или несколько гетероатомов N, и в котором каждый атом углерода необязательно замещен карбонильной группой (=O); L1 присоединен к тиофенильному кольцу через группу, выбранную из группы, состоящей из –CH2– и –C(=O)-; в каждом случае R1, R2, R3 и R4 представляет собой независимо галоген, –CN или С1-10 алкил; R5 представляет собой –OR5a или –N(R5b)2; R5a представляет собой независимо С1-10 алкил; в каждом случае R5b представляет собой независимо водород, С1-10 алкил, необязательно замещенный −OH или C3-6 гетероциклилом, содержащим один или несколько гетероатомов N, где C3-6 гетероциклил необязательно замещен одним экземпляром C1-6алкила; и в каждом случае m равняется 1.

Группа изобретений относится к лубрикантам, содержащим противомикробные агенты, способу их получения и применения. Лубрикант содержит гипохлорит; эмульгатор, содержащий силикат магния и натрия; силиконовый полимер, представляющий собой диметикон; и буфер, представляющий собой фосфат натрия.
Наверх