Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/209,972, поданной 26 августа 2015 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки во всех отношениях.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Иммунное расстройство возникает, когда иммунная система не действует нормальным образом. Воспаление является защитным ответом, который затрагивает иммунную систему, кровеносные сосуды и молекулярные медиаторы. Широкое разнообразие медицинских расстройств вызвано неблагоприятными иммунными или воспалительными реакциями или неспособностью клетки реагировать на нормальный иммунный или воспалительный процесс. Система комплемента является частью врожденной иммунной системы, которая не адаптируется к изменениям в течение жизни пациента, а, напротив, привлекается и используется адаптивной иммунной системой. Например, она помогает или дополняет способность антител и фагоцитарных клеток устранять патогены. Этот сложный регуляторный путь позволяет быстро реагировать на патогенные организмы, защищая клетки хозяина от разрушения. Более тридцати белков и белковых фрагментов составляют систему комплемента. Эти белки действуют через опсонизацию (усиление фагоцитоза антигенов), хемотаксис (привлечение макрофагов и нейтрофилов), клеточный лизис (повреждение мембран чужеродных клеток) и агглютинацию (кластеризацию и связывание патогенов вместе).

Система комплемента активируется тремя путями: классическим, альтернативным и лектиновым. Фактор D комплемента играет раннюю и центральную роль в активации альтернативного пути каскада комплемента. Альтернативный путь активации комплемента инициируется спонтанным гидролизом тиоэфирной связи в С3 с получением С3(H₂O), который ассоциируется с фактором В с образованием комплекса С3(H₂O)В. Фактор D комплемента действует для расщепления фактора В в комплексе С3(H₂O)В с образованием Ва и Bb. Фрагмент Bb остается связанным с C3(H₂O) с образованием C3(H₂O)Bb С3-конвертазы альтернативного пути. Дополнительно, C3b, образованный любой из C3 конвертаз, также связывается с фактором В с образованием C3bB, который фактор D расщепляет, чтобы генерировать C3bBb C3 конвертазу альтернативного пути на более поздней стадии. Эта последняя форма С3-конвертазы альтернативного пути может обеспечить важное последующее усиление во всех трех определенных путях комплемента, что в конечном итоге приведет к набору и сборке дополнительных факторов в каскадном пути комплемента, включая расщепление С5 до С5а и C5b. C5b действует при сборке факторов С6, С7, С8 и С9 в комплекс мембранной атаки, который может уничтожать патогенные клетки путем лизиса клетки.

Дисфункция или чрезмерная активация комплемента была связана с некоторыми аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также с ишемически-реперфузионным повреждением и раком. Например, активация альтернативного пути каскада комплемента способствует образованию C3a и С5а, оба являются сильнодействующими анафилатоксинами, которые также принимают участие в ряде воспалительных заболеваний. Поэтому в некоторых случаях желательно уменьшить реакцию пути комплемента, включая альтернативный путь комплемента. Некоторые примеры расстройств, опосредованных путем комплемента, включают возрастную макулодистрофию (AMD), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз и ревматоидный артрит.

Возрастная макулодистрофия (AMD) является ведущей причиной потери зрения в промышленно развитых странах. Основываясь на ряде генетических исследований, есть данные о связи между каскадом комплемента и макулярной дегенерацией. Индивидуумы с мутациями в гене, кодирующем фактор комплемента Н, имеют пятикратный повышенный риск макулярной дегенерации, и индивидуумы с мутациями в генах других комплементарных факторов также имеют повышенный риск AMD. Индивидуумы с мутантным фактором Н также имеют повышенный уровень С-реактивного белка, маркера воспаления. Без адекватного функционирования фактора Н альтернативный путь каскада комплемента чрезмерно активируется, что приводит к повреждению клеток. Таким образом, в этих обстоятельствах желательно ингибирование альтернативного пути.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH) - это доброкачественное гематологическое расстройство, характеризующееся ростом гемопоэтических стволовых клеток и чрезмерной продукцией зрелых клеток крови, которые испытывают недостаток в некоторых поверхностных белках. Эритроциты при PNH не способны модулировать активацию их поверхностного комплемента, что приводит к типичной отличительной черте PNH -хронической активации опосредованной комплементом внутрисосудистой анемии. Анти-С5 антитело экулизумаб (Soliris®) от Alexion Pharmaceutical в настоящее время является единственным комплемент-специфическим антителом на рынке и является первым и единственным одобренным лечением пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH). Экулизумаб также одобрен для атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS). Тем не менее, у многих пациентов, которые лечились экулизумабом, сохраняется анемия, и многие пациенты продолжают нуждаться в переливании крови. Кроме того, лечение экулизумабом требует пожизненных внутривенных инъекций. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в разработке новых ингибиторов пути комплемента.

Другие расстройства, которые связаны с каскадом комплемента, включают aHUS, гемолитико-уремический синдром (HUS), аневризму брюшной аорты, осложнения гемодиализа, гемолитическую анемию или гемодиализ, нейромиелит зрительного нерва (NMO), миастению гравис (MG), жировую дегенерацию печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночную недостаточность, дерматомиозит и амиотрофический латеральный склероз.

Фактор D является важной целью для ингибирования или регуляции каскада комплемента из-за его ранней и существенной роли в альтернативном пути комплемента и его потенциальной роли в усилении сигнала в классическом и пектиновом путях активации комплемента. Ингибирование фактора D эффективно прерывает путь и подавляет образование мембраноатакующего комплекса.

Несмотря на то, что были предприняты первые попытки разработать ингибиторы фактора D, в настоящее время в клинических исследованиях нет низкомолекулярных ингибиторов фактора D. Примеры ингибиторов фактора D или пролильных соединений описаны в следующих раскрытиях.

Патент США No. 6653340 на имя Biocryst Pharmaceuticals с названием "Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation" описывает конденсированные бициклические кольцевые соединения, которые являются сильнодействующими ингибиторами фактора D. Развитие ингибитора фактора D BCX1470 прекращено из-за неспецифичности и короткого времени полужизни соединения.

Патентная публикация на имя Novartis PCT WO 2012/093101 с названием "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" описывает некоторые ингибиторы фактора D. Дополнительные ингибиторы фактора D описаны в патентных публикациях Novartis PCT WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002057, WO 2014/002058, WO 2014/002059, WO 2014/005150 и WO 2014/009833.

Патентная публикация на имя Bristol-Myers Squibb PCT WO 2004/045518 с названием "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function" описывает соединения с открытой цепью, относящиеся к пролил-мочевине и тиомочевине, для лечения состояний, связанных с андрогенным рецептором, таких как возрастные заболевания, например, саркопения.

Патентная публикация на имя Japan Tobacco Inc. PCT WO 1999/048492 с названием "Amide derivatives and nociceptin antagonists" описывает соединения с пролин-подобным ядром и ароматическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, полезные для лечения боли.

Патентная публикация на имя Ferring B.V. и Yamanouchi Pharmaceutical Co. lTD. PCT WO 1993/020099 с названием "CCK and/or gastrin receptor ligands" описывает соединения с пролин-подобным ядром и гетероциклическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, для лечения, например, желудочных расстройств или боли.

Патентная публикация Alexion Pharmaceuticals PCT WO 1995/029697 с названием "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" раскрывает антитела, направленные на С5 пути комплемента для лечения гломерулонефрита и воспалительных состояний, связанных с патологической активацией системы комплемента. 25 февраля 2015 Achillion Pharmaceuticals подала заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017523 и заявку на патент США No. 14/631,090 с названием "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/0175 38 и заявку на патент США No. 14/631,233 с названием "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017554 и заявку на патент США No. 14/631,312 с названием "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017583 и заявку на патент США No. 14/631,440 с названием "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017593 и заявку на патент США No. 14/631,625 с названием "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017597 и заявку на патент США No. 14/631,683 с названием "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017600 и заявку на патент США No. 14/631,785 с названием "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; и заявку на патент РСТ No. PCT/US2015/017609 и заявку на патент США No. 14/631,828 с названием "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders." Учитывая широкий спектр медицинских расстройств, вызванных пагубными иммунными или воспалительными реакциями, необходимы новые применения и соединения для лечения. В одном аспекте новые применения и соединения необходимы для опосредования пути комплемента и, например, которые действуют как ингибиторы фактора D для лечения расстройств у пациента, включая человека, связанные с нарушением регуляции каскада комплемента или с нежелательным результатом каскада комплемента, осуществляющего свою нормальную функцию.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом варианте осуществления изобретение относится к применению соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, где R¹² или R¹³ в группе А представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл, включая соединения, приведенные в Таблице 1, для лечения расстройства у пациента, обычно человека, где данное расстройство выбрано из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А. Соединения Таблицы 1 были впервые раскрыты в заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017593 и заявке на патент США №14/631,625 с названием «Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders», однако, не для назначений, указанных в настоящем Подробном описании, часть IV, раздел А. Соединение предоставляется в эффективном количестве для лечения расстройства и необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Поэтому, в частности, этот первый вариант осуществления включает применения соединений для лечения расстройства, выбранного из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А.

Неограничивающие примеры расстройств, описанных в Подробном описании, часть IV, раздел А, включают: жировую дистрофию печени и состояния, происходящие из жировой дистрофии печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночную недостаточность, дерматомиозит и амиотрофический латеральный склероз. В другом варианте осуществления расстройств раздела А активное соединение используется для модуляции иммунного ответа до, во время или после хирургической операции, или другой медицинской процедуры, или в качестве дополнительной терапии для ослабления иммунной или воспалительной реакции во время фармацевтической или биофармацевтической лекарственной терапии, переливания крови или другого введения аллогенных тканей или жидкости. В одном варианте осуществления предлагается способ раздела А для лечения или профилактики цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических средств (например, терапия CAR Т-клетками) пациенту путем введения эффективного количества указанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

Неограничивающие примеры расстройств в Подробном описании, часть IV, раздел В настоящего изобретения включают пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастную макулодистрофию (AMD), дегенерацию сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическую атрофию сетчатки), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание. В одном аспекте активное соединение или его соль или композиция могут быть использованы для лечения медицинских расстройств, которые опосредуются либо дисфункциональным каскадом реакций комплемента, либо расстройством или аномалией клетки, которая негативно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, например, включая, но не ограничиваясь этим, сохранение некоторых клеток от опосредованного комплементом лизиса. PNH является одним из примеров такого расстройства, при котором в эритроцитах хозяина отсутствует ген PIG-A, который экспрессирует белок, защищающий клетки крови от опосредованного комплементом лизиса. Другие варианты осуществления расстройств раздела В включают нарушения, связанные с комплементом, которые индуцируются взаимодействиями антитело-антиген, компонентом иммунного или аутоиммунного заболевания, наследственным ангионевротическим отеком, синдромом капиллярной утечки, атипичным гемолитическо-уремическим синдромом (aHUS), гемолитическо-уремическим синдромом (HUS), аневризмой брюшной аорты, осложнениями гемодиализа, гемолитической анемией и гемодиализом.

Во втором варианте осуществления изобретения арильное, гетероарильное или гетероциклическое соединение выбрано из Таблицы 2 или активного соединения, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N и 6А; и необязательно 4В, 4С, 4D и 4Е, или его фармацевтически приемлемой композиции, соли, изотопического аналога или пролекарства для лечения иммунного или воспалительного расстройства у пациента, обычно человека, включая расстройство, выбранное из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В. В одном варианте осуществления соединение из Таблицы 2 или активное соединение, которое получено из или состоит из фрагментов на указанных Фигурах, используется для лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность пути активации комплемента, которое включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2, или активного соединения, полученного из или состоящего из фрагментов на указанных Фигурах, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже. В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В еще одном варианте расстройство связано с классическим путем каскада реакций комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с пектиновым путем активации комплемента. В одном варианте осуществления соединение из Таблицы 2 или активное соединение, полученное из или состоящее из фрагментов на указанных Фигурах, используется для уменьшения или ингибирования негативной активности комплемента у пациента путем введения эффективного количества подходящим способом пациенту, нуждающемуся в этом. Следовательно, в частности, этот второй вариант осуществления включает типы соединения и использование этих типов для лечения расстройств, выбранных из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В.

В третьем варианте осуществления изобретения предлагается арильное, гетероарильное или гетероциклическое соединение, выбранное из Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемая композиция, соль, изотопический аналог или пролекарство для лечения иммунного или воспалительного расстройства у пациента, обычно человека, включая расстройство, выбранное из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В. В одном варианте осуществления соединение из Таблицы 3 используется для лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность, пути активации комплемента, которое включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже. В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В еще одном варианте расстройство связано с классическим путем каскада реакций комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с пектиновым путем активации комплемента. В одном варианте осуществления соединение, выбранное из Таблицы 3, используется для уменьшения или ингибирования негативной активности комплемента у пациента путем введения эффективного количества подходящим способом пациенту, нуждающемуся в этом. Следовательно, в частности, этот третий вариант осуществления включает типы соединения и использование этих типов для лечения расстройства, выбранного из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В.

В четвертом варианте осуществления изобретения предложено арильное, гетероарильное или гетероциклическое соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1D, 1Е, 5, 6А, 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е и 8; и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или его фармацевтически приемлемой композиции, соли, изотопического аналога или пролекарства для лечения иммунного или воспалительного расстройства у пациента, обычно человека, включая расстройство, выбранное из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А. В одном варианте осуществления соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1D, 1Е, 5, 6А, 7А, 7В, 7С, 7D, 7, и 8; и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, используется для лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность, пути активации комплемента, которое включает введение эффективного количества соединения, или варианта осуществления активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже. В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В еще одном варианте расстройство связано с классическим путем каскада реакций комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с пектиновым путем активации комплемента. В одном варианте осуществления соединение, представленное в настоящем документе, используется для уменьшения или ингибирования негативной активности комплемента у пациента путем введения эффективного количества подходящим способом пациенту, нуждающемуся в этом. Следовательно, в частности, этот четвертый вариант осуществления включает применение этих соединений для лечения расстройства, выбранного из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А.

В пятом варианте осуществления изобретения предложено арильное, гетероарильное или гетероциклическое соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е, 3А, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7F или 7I; и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или его фармацевтически приемлемой композиции, соли, изотопического аналога или пролекарства для лечения иммунного или воспалительного расстройства у пациента, обычно человека, включая расстройство, выбранное из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В. В одном варианте осуществления соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е, 3А, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7F или 7I; и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, используется для лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность, пути активации комплемента, которое включает введение эффективного количества соединения, или варианта осуществления активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже. В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В еще одном варианте расстройство связано с классическим путем каскада реакций комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с пектиновым путем активации комплемента. В одном варианте осуществления соединение, представленное в настоящем документе, используется для уменьшения или ингибирования негативной активности комплемента у пациента путем введения эффективного количества подходящим способом пациенту, нуждающемуся в этом. Следовательно, в частности, этот пятый вариант осуществления включает типы соединений и применения этих типов для лечения расстройства, выбранного из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В.

В шестом варианте осуществления изобретения предложено арильное, гетероарильное или гетероциклическое соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е, 3А, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7 Г, 7Н и 8; и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е и 4F; или его фармацевтически приемлемой композиции, соли, изотопического аналога или пролекарства для лечения иммунного или воспалительного расстройства у пациента, обычно человека, включая расстройство, выбранное из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А. В одном варианте осуществления соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е, 3А, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 5, 6А, 6В, 6С, 6D, 7 Г, 7Н и 8; и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е и 4F, используется для лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность, пути активации комплемента, которое включает введение эффективного количества соединения, или варианта осуществления активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже. В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В еще одном варианте расстройство связано с классическим путем каскада реакций комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с лектиновым путем активации комплемента. В одном варианте осуществления соединение, представленное в настоящем документе, используется для уменьшения или ингибирования негативной активности комплемента у пациента путем введения эффективного количества подходящим способом пациенту, нуждающемуся в этом. Следовательно, в частности, этот шестой вариант осуществления включает применения этих типов для лечения расстройства, выбранного из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А.

В седьмом варианте осуществления изобретения арильное, гетероарильное или гетероциклическое соединение, как описано и используется в настоящем документе, выбрано из соединений, приведенных на Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G и 9Н, и Фиг. 6В и 6С; или его фармацевтически приемлемой композиции, соли, изотопического аналога или пролекарства для лечения иммунного или воспалительного расстройства у пациента, обычно человека, включая расстройство, выбранное из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В. В одном варианте осуществления соединение из Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G или 9Н, и Фиг. 6В и 6С, используется для лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность, пути активации комплемента, которое включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G или 9Н, и Фиг. 6В и 6С, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже. В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В еще одном варианте расстройство связано с классическим путем каскада реакций комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с лектиновым путем активации комплемента. В одном варианте осуществления соединение на Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G или 9Н, и Фиг. 6В и 6С используется для уменьшения или ингибирования негативной активности комплемента у пациента путем введения эффективного количества подходящим способом пациенту, нуждающемуся в этом. Следовательно, в частности, этот седьмой вариант осуществления включает типы соединений и применения этих типов для лечения расстройства, выбранного из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В.

В восьмом варианте осуществления изобретения арильное, гетероарильное или гетероциклическое соединение, как описано и используется в настоящем документе, выбрано из соединений, приведенных на Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G и 9Н, и Фиг. 6А; или его фармацевтически приемлемой композиции, соли, изотопического аналога или пролекарства для лечения иммунного или воспалительного расстройства у пациента, обычно человека, включая расстройство, выбранное из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В. В одном варианте осуществления соединение из Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G и 9Н, и Фиг. 6А используется для лечения расстройства, связанного с дисфункцией, включая повышенную активность, пути активации комплемента, которое включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G и 9Н, и Фиг. 6А, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, как описано более подробно ниже. В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада реакций комплемента. В еще одном варианте расстройство связано с классическим путем каскада реакций комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с лектиновым путем активации комплемента. В одном варианте осуществления соединение на Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G и 9Н, и Фиг. 6А используется для уменьшения или ингибирования негативной активности комплемента у пациента путем введения эффективного количества подходящим способом пациенту, нуждающемуся в этом. Следовательно, в частности, этот восьмой вариант осуществления включает типы соединений и применения этих типов для лечения расстройства, выбранного из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А или В.

Соединения, описанные здесь или используемые согласно данному описанию, могут быть введены любым желаемым путем в соответствии с предписанием медицинского работника, например, пероральным, местным, парентеральным, путем ингаляции или спрея, сублингвальным, через имплантат, включая офтальмологический имплантат, трансдермальным, путем буккального введения, ректальным, в виде офтальмологического раствора, инъекции, включая офтальмологическую инъекцию, внутривенным, внутриаортальным, внутричерепным, субдермальным, внутрибрюшинным, подкожным, трансназальным, подъязычным или ректальным, или другими способами, в дозированных единичных препаратах, необязательно содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители, и в форме немедленного или контролируемого высвобождения. Для использования в глазу любое из соединений, описанных здесь, можно вводить в глаз в любой желаемой форме введения, в том числе интравитреальной, интрастромальной, интракамеральной, субтеноновой, субретинальной, ретробульбарной, перибульбарной, супрахориоидальной, хориоидальной, субхориоидальной, конъюнктивальной, субконъюнктивальной, эписклеральной, задней юкстасклеральной, циркумбореальной и слезоточивых инъекций или путем использования слизи, муцина или слизистого барьера, в форме немедленного или контролируемого высвобождения.

Соединения Формулы I соответствуют схеме:

и их фармацевтически приемлемые соли и композиции, где:

Q¹ представляет собой N(R¹) или C(R¹R^1');

Q² представляет собой C(R²R^2'), C(R²R^2')-C(R²R^2'), S, О, N(R²) или C(R²R^2')O;

Q³ представляет собой N(R³), S или С(R³R³);

X¹ и X² независимо представляют собой N, СН или CZ, или X¹ и X² совместно представляют собой С=С; и

где Q¹, Q², Q³, X¹ и X² выбраны таким образом, чтобы в результате образовалось стабильное соединение.

Любая из проиллюстрированных здесь структур, например. А, В, L или центральное ядро, может быть необязательно замещена 0, 1, 2, 3 или 4 при необходимости и независимо выбрана из R⁷⁵, где R⁷⁵ выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆тиоалкила, C₁-С₆алкокси, -JC₃-С₇циклоалкила, -В(ОН)₂, -JC(O)NR⁹R²³, -JOSO₂OR²¹, -C(O)(CH₂)_1-4S(O)R²¹, -O(CH₂)_1-4S(O)NR²¹R²², -JOP(O)(OR²¹)(OR²²), -JP(O)(OR²¹)(OR²²), -JOP(O)(OR²¹R²², -JP(O)(OR²¹)R²², -JOP(O)R²¹R²², -JP(O)R²¹R²², -JSP(O)(OR²¹)(OR²²), -JSP(O)(OR²¹)(R²²), -JSP(O)(R²¹)(R²²), -JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²), -JC(S)R²¹, -JNR²¹SO₂R²², -JNR⁹S(O)NR¹⁰R²², -JNR⁹SO₂NR¹⁰R²², -JSO₂NR⁹COR²², -JSO₂NR⁹CONR²¹R²², -JNR²¹SO₂R²², -JC(O)NR²¹SO₂R²², -JC(NH₂)=NR²², -JCH(NH₂)NR⁹S(O)₂R²², -JOC(O)NR²¹R²², -JNR²¹C(O)OR²², -JNR²¹OC(O)R²², -(CH₂)_l-4C(O)NR²¹R²², -JC(O)NR²⁴R²⁵, -JNR⁹C(O)R²¹, -JC(O)R²¹, -JNR⁹C(O)NR¹⁰R²², -CCR²¹, -(CH₂)_1-4OC(O)R²¹, -JC(O)OR²³; где каждый R⁷⁵ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(СН₃)₃, -СООН, -CONH₂, -Р(O)(ОН)₂, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-C₁-C₄алкилNR⁹R¹⁰), C₁-С₆алкилэфира, С₁-С₄алкиламино, C₁-С₄гидроксилалкила, С₁-С₂галоалкила, С₁-С₂галоалкокси, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, S(O)=NHR²¹, SF₅, и JC(R⁹)=NR²¹ и SO₂OR²¹.

R и R' (см. Фиг. 5) независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена, или любой другой группы заместителей, которая обеспечивает желаемые свойства. В некоторых вариантах осуществления кольцо в ядре включает один или более хиральных атомов углерода. Изобретение включает применение соединений с вариантами осуществления, в которых хиральный атом углерода может быть представлен в виде энантиомера или смеси энантиомеров, включая рацемическую смесь. Когда кольцо ядра содержит более одного стереоцентра, все энантиомеры и диастереомеры включены в изобретение в качестве отдельных соединений. Z представляет собой F, Cl, NH₂, СН₃, CH₂D, CHD₂ или CD₃.

R¹, R^1', R², R^2', R³ и R^3' независимо выбраны в каждом случае при необходимости и только при образовании стабильного соединения, из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆тиоалкила, гидроксиС₁-С₆алкила, аминоС₁-С₆алкила, -C₀-C₄aлкилNR⁹R¹⁰, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, где R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны в каждом случае из водорода, C₁-С₆алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) и -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил).

В альтернативных вариантах осуществления R¹ и R^1' или R³ и R^3' могут быть взяты вместе с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спиро-кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спиро-кольца, содержащего 1 или 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S; R² и R^2' могут быть взяты вместе с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спиро-кольца; или R² и R^2' могут быть взяты вместе с образованием от 3-до 6-членного гетероциклического спиро-кольца; где каждое спиро-кольцо может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, С₁-С₄алкила (включая, в частности, метил), С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алканоила, гидроксиС₁-С₄алкила, (моно- и ди-С₁-С₄алкиламино)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

В альтернативных вариантах осуществления R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца; R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием от 4- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 4- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; или R² и R³, если они связаны со смежными атомами углерода, могут быть взяты вместе с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; где каждое кольцо может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, С₁-С₄алкила (включая, в частности, метил), С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, C₁-С₄алкокси, С₂-С₄алканоила, гидроксиС₁-С₄алкила, (моно- и ди-С₁-С₄алкиламино)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и C₁-С₂галоалкокси.

В альтернативных вариантах осуществления R¹ и R^1', R² и R^2', или R³ и R^3' могут быть взяты вместе с образованием карбонильной группы. В альтернативных вариантах осуществления R¹ и R² или R² и R³ могут быть взяты вместе с образованием углерод-углеродной двойной связи.

Неограничивающие примеры кольца проиллюстрированы, например, на Фиг. 5 (любое из которых в противном случае можно заменить на R¹, R^1', R², R^2', R³ и R^3').

В альтернативном варианте осуществления кольцо заменено одной из следующих структур ядра:

где q имеет значения 0, 1, 2 или 3, и r имеет значения 1, 2 или 3, представляет собой одинарную или двойную связь. Примеры структур ядра приведены на Фиг. 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q и 5.

А представляет собой группу, выбранную из:

Примеры групп "А" представлены на Фиг. 1В, 1C, 1D и 1Е.

R⁴ выбран из -СНО, -CONH₂, С₂-С₆алканоила, водорода, -SO₂NH₂,

-C(CH₂)₂F, -CH(CF₃)NH₂, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С(O)С₀-С₂алкил(С₃-С₇циклоалкил),

где каждый R⁴, отличный от водорода, -СНО и -CONH₂, является незамещенным или замещенным одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, С₁-С₂алкилом, С₁-С₂алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), С₁-С₂ галоалкилом и С₁-С₂галоалкокси.

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -СНО, -C(O)NH₂, -С(O)NH(СН₃), С₂-С₆алканоила, водорода, гидроксила, галогена, циано, нитро, -СООН, -SO₂NH₂, винила, C₁-С₆алкила (включая метил), С₂-С₆алкенила, C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С(O)С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -P(O)(OR⁹)₂, -OC(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)N(CH₂CH₂R⁹)(R¹⁰), -NR⁹C(O)R¹⁰, фенила или от 5- до 6-членного гетероарила.

Каждый R⁵ и R⁶, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или необязательно замещенным. Например, R⁵ и R⁶, отличные от водорода, гидроксила, циано и -СООН, могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбраными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, C₁-С₂алкила, С₁-С₄алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси

R^6' представляет собой водород, галоген, гидроксил, С₁-С₄алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) или С₁-С₄алкокси; или R⁶ и R^6' могут быть взяты совместно с образованием оксо, виниловой или имино группы.

R⁷ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил).

R⁸ и R^8' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси и (С₁-С₄алкиламино)С₀-С₂алкила; или R⁸ и R^8' взяты совместно с образованием оксо группы; или R⁸ и R^8' могут быть взяты совместно с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбоциклического кольца.

R¹⁶ отсутствует или может быть выбран из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-С₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

R¹⁹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алканоил, -SO₂C₁-С₆алкил, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₁-С₄алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇гетероциклоалкил), -С₀-С₄алкил(арил), С₀-С₄алкил(гетероарил), и где R¹⁹, отличный от водорода, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(O)ОС₁-С₄алкила.

X¹¹ представляет собой N или CR¹¹.

X¹² представляет собой N или CR¹².

X¹³ представляет собой N или CR¹³.

X¹⁴ представляет собой N или CR¹⁴.

Не более 2 X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ представляют собой N.

Одни R¹² и R¹³ выбраны из R³¹, и другие R¹² и R¹³ выбраны из R³². В альтернативном варианте осуществления R¹² и R¹³ каждый независимо выбраны из фрагмента R³².

R³¹ выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, С₁-С₂галоалкила, С₁-С₂галоалкокси, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкенилокси, -C(O)OR⁹, C₁-С₆тиоалкила, -С₀-C₄алкилNR⁹R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -OC(O)R⁹ и -C(NR⁹)NR⁹R¹⁰, где каждый R³¹, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH₂ C₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, и где каждый R³¹ также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и от 4- до 7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где фенил или от 4- до 7-членный гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил)(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси;

R³² выбран из арила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где гетероцикл связан через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода в кольце А в положении R¹² или R¹³; и гетероарила (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где арил, гетероцикл или гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены.

Когда А представляет собой индол или индазол, и X¹² представляет собой N, X¹³ представляет собой CR¹³, где R¹³ представляет собой R³².

Когда А представляет собой индол или индазол, и X¹³ представляет собой N, X¹² представляет собой CR¹², где R¹² представляет собой R³².

R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ независимо в каждом случае выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -O(PO)(OR⁹)₂, -(PO)(OR⁹)₂, , C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алкенил(арил), С₂-С₆алкенил(циклоалкил), С₂-С₆алкенил(гетероцикл), С₂-С₆алкенил(гетероарил), С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алкинил(арил), С₂-С₆алкинил(циклоалкил), С₂-С₆алкинил(гетероцикл), С₂-С₆алкинил(гетероарил), С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆тиоалкила, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-С₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкокси(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

L представляет собой связь или выбран из структурных формул где R¹⁷ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), и R¹⁸ и R^18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m имеет значения 0, 1, 2 или 3.

Линкеры также показаны на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е, 4F и 4G.

В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую оксигруппу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов в кольце; С₂-С₆алкенил; С₂-С₆алкинил; -(С₀-С₄алкил)(арил); -(С₀-С₄алкил)(гетероарил) или -(С₀-С₄алкил)(бифенил), и В является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R³³ и R³⁴, и 0 или 1 заместителями, выбранными из R³⁵ и R³⁶.

R³³ независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, -C₀-C₄алкилNR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

R³⁴ независимо выбран из нитро, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆тиоалкила, -JC₃-С₇циклоалкила, -В(ОН)₂, -JC(O)NR⁹R²³, -JOSO₂OR²¹, -C(O)(CH₂)_1-4S(O)R²¹, -O(CH₂)_1-4S(O)NR²¹R²², -JOP(O)(OR²¹)(OR²²), -JP(O)(OR²¹)(OR²²), -JOP(O)(OR²¹)R²², -JP(O)(OR²¹)R²², -JOP(O)R²¹R²², -JP(O)R²¹R²², -JSP(O)(OR²¹)(OR²²), -JSP(O)(OR²¹)(R²²), -JSP(O)(R²¹)(R²²), -JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²), -JC(S)R²¹, -JNR²¹SO₂R²², -JNR⁹S(O)NR¹⁰R²², -JNR⁹SO₂NR¹⁰R²², -JSO₂NR⁹COR²², -JSO₂NR⁹CONR²¹R²², -JNR²¹SO₂R²², -JC(O)NR²¹SO₂R²², -JC(NH₂)NR²², -JC(NH₂)NR⁹S(O)₂R²², -JOC(O)NR²¹R²², -JNR²¹C(O)OR²², -JNR²¹OC(O)R²², -(CH₂)_1-4C(O)NR^2lR²², -JC(O)NR²⁴R²⁵, -JNR⁹C(O)R²¹, -JC(O)R²¹, -JNR⁹C(O)NR¹⁰R²², -CCR²¹, -(CH₂)_1-4OC(O)R²¹ и -JC(O)OR²³; где каждый R³⁴ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(СН₃)₃, -СООН, -CONH₂, -Р(O)(ОН)₂, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), C₁-С₆алкилэфира, С₁-С₄алкиламино, С₁-С₄гидроксилалкила, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

R³⁵ независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (4-7-членного гетероциклоалкил)С₀-С₄алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и содержащего от 4 до 7 кольцевых атомов в каждом кольце; где каждый R³⁵ является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил(С₃-С₆циклоалкил), -SO₂R⁹, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

R³⁶ независимо выбран из тетразолила, (фенил)С₀-С₂алкила, (фенил)С₁-С₂алкокси, фенокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S, где каждый R³⁶ является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -SO₂R⁹, -OSi(СН₃)₂С(СН₃)₃, -Si(СН₃)₂С(СН₃)₃, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

В одном варианте осуществления R³⁶ представляет собой -S(O)₂R²¹.

В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления В выбран из:

В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления R³⁶ выбран из:

В одном варианте осуществления R¹ выбран из F, Cl, Br и C₁-С₆алкила.

В одном варианте осуществления R¹ выбран из гидроксила и C₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления R¹ выбран из С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алканоила и C₁-С₆тиоалкила.

В одном варианте осуществления R¹ выбран из аминоС₁-С₆алкила и -C₀-C₄алкилNR¹⁰.

R²¹ и R²² независимо в каждом случае выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоалкила, C₁-С₆алкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, (фенил)С₀-С₄алкила, -С₁-С₄алкилОС(O)ОС₁-С₆алкила, -С₁-С₄алкилОС(O)С₁-С₆алкила, -C₁-С₄алкилС(O)ОС₁-С₆алкила, (4-7-членного гетероциклоалкил)С₀-С₄алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С₀-С₄алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и каждый R²¹ и R²² может быть необязательно замещен.

R²³ независимо в каждом случае выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоалкила, (арил)С₀-С₄алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, (фенил)С₀-С₄алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)С₀-С₄алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С₀-С₄алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и каждый R²³ может быть необязательно замещен.

R²⁴ и R²⁵ взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы, или от 6- до 10-членной бициклической гетероциклической группы, имеющей конденсированные, спиро или мостиковые кольца, и каждый R²⁴ и R²⁵ может быть необязательно замещен.

J независимо в каждом случае выбран из ковалентной связи, С₁-С₄алкилена, -OC₁-С₄алкилена, С₂-С₄алкенилена и С₂-С₄алкинилена.

Таким образом, настоящее изобретение включает, по меньшей мере, следующие отличительные признаки:

(a) гетероарильное соединение Формулы I, включая соединения, которые перечислены в Таблице 1, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для предотвращения расстройства, приведенного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(b) гетероарильное соединение в Таблице 2 или Таблице 3 или активное соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для предотвращения расстройства, приведенного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность, дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(c) гетероарильное соединение в Таблице 2 или Таблице 3 или вариант осуществления активного соединения, как описано на Рис. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для предотвращения расстройства, приведенного в подробном описании, часть IV, раздел В настоящего изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастную макулодистрофию (AMD), дегенерацию сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическую атрофию сетчатки), респираторное заболевание или сердечнососудистое заболевание;

(d) фармацевтически приемлемая композиция эфирного соединения из Таблицы 2 или Таблицы 3 или эфирного соединения, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, или его фармацевтически приемлемая соль в фармацевтически приемлемом носителе;

(e) эфирное соединение, выбранное из Таблицы 2 или Таблицы 3, или соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые композиции;

(f) гетероарильное соединение, выбранное из Таблицы 2 или Таблицы 3, или соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для профилактики нарушений, опосредованных путем активации комплемента, и например, каскадным Фактором D;

(g) применение соединения Формулы I, включая соединения, перечисленные в Таблице 1, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемых соли и пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(h) применение соединения из Таблицы 2 или Таблицы 3, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемых соли и пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(i) применение соединения из Таблицы 2 или Таблицы 3 или соединения, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемых соли и пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел В настоящего изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастную макулодистрофию (AMD), дегенерацию сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическую атрофию сетчатки), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;

(j) способ изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического использования для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел А или раздел В, или, в общем случае, для лечения или профилактики расстройств, опосредованных комплементарным каскадным Фактором D, включая возрастную макулодистрофию (AMD), дегенерацию сетчатки, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS) и ревматоидный артрит (RA) и другие описанные далее расстройства, характеризующиеся тем, что соединение, выбранное из Таблицы 2 или Таблицы 3, или соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, используется в производстве;

(k) соединение, выбранное из Таблицы 2 или Таблицы 3, или соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию находится по существу в чистом виде (например, по меньшей мере, 90 или 95%):

(l) гетероарильное соединение Формулы I, включая соединения, перечисленные в Таблице 1, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении медицинского расстройства, которое является воспалительным или иммунным состоянием, расстройства, опосредованного каскадом реакций комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или патологии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательного ответа, опосредованного комплементом, на медицинское лечение, такое как хирургия или другая медицинская процедура или введение фармацевтического или биофармацевтического препарата, переливание крови или другое аллогенное введение ткани или жидкости;

(m) гетероарильное соединение из Таблицы 2 или Таблицы 3 или соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 6А и необязательно 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении медицинского расстройства, которое является воспалительным или иммунным состоянием, расстройства, опосредованного каскадом реакций комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или патологии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательного ответа, опосредованного комплементом, на медицинское лечение, такое как хирургия или другая медицинская процедура или введение фармацевтического или биофармацевтического препарата, переливание крови или другое аллогенное введение ткани или жидкости;

(n) гетероарильное соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1D или 1Е; 5; 6А; 7А, 7В, 7С, 7D или 7Е и 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для предотвращения расстройства, приведенного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(о) гетероарильное соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из одной из следующих групп: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6 и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В, 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F, (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3P, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н и любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D; согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для предотвращения расстройства, приведенного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность, дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(р) гетероарильное соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из одной из следующих групп: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В, 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или фрагменты (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н, и любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D; согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для предотвращения расстройства, приведенного в подробном описании, часть IV, раздел В настоящего изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастную макулодистрофию (AMD), дегенерацию сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическую атрофию сетчатки), респираторное заболевание или сердечнососудистое заболевание;

(q) фармацевтически приемлемая композиция соединения любого вида, состоящая из фрагментов, выбранных из одной из следующих групп: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В, 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н, и любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D; или его фармацевтически приемлемая соль в фармацевтически приемлемом носителе;

(r) соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из одной из следующих групп: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В и 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (v) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, и 9Н, и Фиг. 6В и 6С, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и фармацевтически приемлемые композиции;

(s) соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из одной из следующих групп: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В и 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н, и Фиг. 6В и 6С, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении или для профилактики нарушений, опосредованных путем активации комплемента, и, например, каскадным Фактором D;

(t) Применение соединения, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1D или 1Е; 5; 6А; 7А, 7В, 7С, 7D или 7Е; и 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемых соли и пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(u) Применение соединения, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1E или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В и 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н, и Фиг. 6В и 6С согласно данному описанию и его фармацевтически приемлемых соли и пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел А, включая, но не ограничиваясь ими, развитие жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиозит; амиотрофический латеральный склероз; и цитокины или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR-T-клеточная терапия);

(v) Применение соединения, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1E или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В и 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4 (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н и Фиг. 6В и 6С, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемых соли и пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел В настоящего изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастную макулодистрофию (AMD), дегенерацию сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическую атрофию сетчатки), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;

(w) способ изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического использования для лечения или профилактики расстройства, указанного в подробном описании, часть IV, раздел А или раздел В, или, в общем случае, для лечения или профилактики расстройств, опосредованных комплементарным каскадным Фактором D, включая возрастную макулодистрофию (AMD), дегенерацию сетчатки, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз (MS), и ревматоидный артрит (RA) и другие расстройства, описанные далее здесь, характеризующегося тем, что соединение, выбранное для использования, представляет собой соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В и 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н, и Фиг. 6В и 6С, согласно данному описанию используется в производстве;

(х) соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6A-D, и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4 (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1Е или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В-6С, любой из Фиг. 7A-G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (v) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н, и Фиг. 6В и 6С, согласно данному описанию по существу в чистом виде (например, по меньшей мере, 90 или 95%);

(у) соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из Фиг. 1D или 1Е; 5; 6А; 7А, 7В, 7С, 7D или 7Е; и 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении медицинского расстройства, которое является воспалительным или иммунным состоянием, расстройства, опосредованного каскадом реакций комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или патологии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательного ответа, опосредованного комплементом, на медицинское лечение, такое как хирургия или другая медицинская процедура или введение фармацевтического или биофармацевтического препарата, переливание крови или другое аллогенное введение ткани или жидкости; и

(z) соединение, которое получено из или состоит из фрагментов, выбранных из: (i) любой из Фиг. 1В, 1C, 1D или 1Е; Фиг. 5; любой из Фиг. 6А, 6В, 6С, 6D и Фиг. 7F и 7I; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (ii) Фиг. 1В, 1C, 1D, 1E или 1F; Фиг. 5, Фиг. 6В и 6С, любой из Фиг. 7А, 7В, 7С, 7D, 7Е,7F, 7G; и Фиг. 8; необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iii) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (iv) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7F и 7I, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; (v) Фиг. 1В, 1C, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р, 3Q, 6В, 6С, 6D, 7G и 7Н, необязательно включая фрагменты на Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е или 4F; или (vi) Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9 Г, 9Н, и Фиг. 6В и 6С, согласно данному описанию, и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для использования при лечении медицинского расстройства, которое является воспалительным или иммунным состоянием, расстройства, опосредованного каскадом реакций комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или патологии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательного ответа, опосредованного комплементом, на медицинское лечение, такое как хирургия или другая медицинская процедура или введение фармацевтического или биофармацевтического препарата, переливание крови или другое аллогенное введение ткани или жидкости.

(аа) Для каждого из вышеуказанных (а)- (z) и иначе в данном случае каждая сборка фрагментов на Фиг. и каждое активное соединение, полученное из них, или их применение рассматривается и представляется конкретно и индивидуально раскрывается, поскольку такое изображение предназначено только для пространственного удобства и не предназначено дня описания только одного вида или даже подвида для такого обозначения.

(bb) В другом варианте осуществления любой фрагмент "А" (Фиг. 1 В, С, D или Е); любой фрагмент "В" ((Фиг. 2 В, С, D или Е), Фиг. 7 (А, В, С, D, Е, F, г, Н или I) или Фиг. 8); любой фрагмент ядра ((Фиг. 3В, С, D, Е, F, г, Н, I, J, K, L, M, N, О, Р или Q) или Фиг. 5), любой фрагмент линкера (Фиг. 4 В, С, D, Е, F или г) и любой фрагмент R³² (Фиг. 6А, В, С, или D) могут быть объединены для применения критерия раздела А; и объединение фрагментов из Фиг. и каждое активное соединение, полученное из них, рассматривается и представляется конкретно и индивидуально раскрывается, поскольку такое изображение предназначено только для пространственного удобства и не предназначено для описания только одного вида или даже подвида для такого обозначения;

(cc) В другом варианте осуществления любой фрагмент "А" (Фиг. 1 В, С, D или Е); любой фрагмент "В" (Фиг. 2 В, С, D или Е), Фиг. 7 (А, В, С, D, Е, F, г, Н или I) или Фиг. 8); любой фрагмент ядра (Фиг. 3 В, С, D, Е, F, г, Н, I, J, K, L, M, N, О, Р или Q) или Фиг. 5), любой фрагмент линкера (Фиг. 4 В, С, D, Е, F или г) и любой фрагмент R³² (Фиг. 6 А, В, С или D) могут быть объединены для применения критерия раздела В при условии, что существует, по меньшей мере, один фрагмент, выбранный из Фиг. 1 (В или С); или Фиг. 7 (F или I); Фиг. 4G; или Фиг. 6 (В или С); и объединение фрагментов из Фиг. и каждое активное соединение, полученное из них, рассматривается и представляется конкретно и индивидуально раскрывается, поскольку такое изображение предназначено только для пространственного удобства и не предназначено для описания только одного вида или даже подвида для такого обозначения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1А является иллюстрацией Формулы I, на которой показано расположение кольца А.

Фиг. 1В и 1C представляют неограничивающие варианты осуществления кольца А, где R³² определено ниже.

Фиг. 1D и 1Е иллюстрируют неограничивающие варианты осуществления кольца А Фиг. 1А, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8', R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹, X¹¹, X¹², X¹ и X¹⁴ определены ниже.

Фиг. 2А иллюстрируют расположение кольца В Формулы I.

Фиг. 2В, 2С, 2D и 2Е представляют некоторые варианты осуществления кольца В, где "гало" может представлять собой F, Cl, Br или I.

Фиг. 3А иллюстрирует расположение центрального ядра Формулы I.

Фиг. 3В, 3С, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н, 3I, 3J, 3K, 3L, 3М, 3N, 3O, 3Р и 3Q представляют неограничивающие варианты осуществления кольца центрального ядра (С кольцо), где q имеет значения 0, 1, 2 или 3, г имеет значения 1, 2 или 3, представляет собой одинарную или двойную связь, и R⁴⁴, R⁴⁴', R⁴⁵, R⁴⁵' определены ниже, где каждая группа может быть необязательно замещена.

Фиг. 4А иллюстрирует расположение линкера в Формуле I.

Фиг. 4В, 4С, 4D, 4Е, 4F, и 4 Г, представляют неограничивающие конкретные варианты осуществления линкера (L), где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁸' и m определены ниже.

Фиг. 5 представляет неограничивающие конкретные варианты осуществления кольца центрального ядра, где R, R' и R³ определены ниже.

Фиг. 6А, 6В, 6С и 6D представляют неограничивающие конкретные варианты осуществления R³², где R¹⁰⁰ определен ниже.

Фиг. 7А, 7 В, 7С, 7D, 7Е, 7F, 7 Г, 7Н и 7I представляют неограничивающие конкретные варианты осуществления кольца В, где R²⁷, R²⁸, и R²⁹ определены ниже.

Фиг. 8 представляет неограничивающие конкретные варианты осуществления кольца В.

Фиг. 9А, 9В, 9С, 9D, 9Е, 9F, 9G и 9Н представляют неограничивающие примеры оединений, включенных в настоящее изобретение, где Z₃₂ является таким же как R³² в контексте данного документа.

Фиг. 10А и Фиг. 10В представляют собой графики, показывающие положительный эффект (% ингибирования альтернативного пути активации комплемента (CAP) в зависимости от увеличения концентрации лекарственного средства) совместного введения ингибитора фактора D комплемента, описанного здесь (мкМ), с пептидным ингибитором C3 комплемента компстатином (мкМ), как измерено в исследовании гемолиза эритроцитов кролика (RE), как показано и описано в Примере 10.

Фиг. 11А и Фиг. 11В представляют собой графики, показывающие положительный эффект (% ингибирования альтернативного пути активации комплемента (CAP) в зависимости от увеличения концентрации лекарственного средства) совместного введения ингибитора фактора D комплемента, описанного здесь (мкМ), с ингибитором фактора В комплемента (мкМ) (Соединение 84 в WO 2013/192345), как измерено в исследовании гемолиза эритроцитов кролика (RE), как показано и описано в Примере 10.

Фиг. 12А и Фиг. 12В представляют собой графики, показывающие положительный эффект (% ингибирования альтернативного пути активации комплемента (CAP) в зависимости от увеличения концентрации лекарственного средства) совместного введения ингибитора фактора D комплемента, описанного здесь (мкМ), и анти-С5 антитела (мкг/ мл), как измерено в анализе ELISA при образовании терминального каскада комплемента (ТСС), как показано и описано в Примере 10.

Фиг. 13А и фиг. 13В представляют собой графики, показывающие положительный эффект (% ингибирования альтернативного пути активации комплемента (CAP) в зависимости от увеличения концентрации лекарственного средства) ингибитора фактора D комплемента, описанного здесь (мкМ) и FUT-175 (мкМ), как измерено в исследовании гемолиза эритроцитов кролика (RE), как показано и описано в Примере 10.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

I. терминология

Соединения описаны с использованием стандартной номенклатуры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Соединения в любой из Формул согласно данному описанию включают энантиомеры, смесь энантиомеров, диастереомеры, таутомеры, рацематы и другие изомеры, такие как ротамеры, как если бы каждый был конкретно описан, если не указано иное в тексте или чертеже, или иным образом указано в контексте. «Формула I» включает все субродовые группы Формулы I, такие как Формула IA и Формула IB, а также включает фармацевтически приемлемые соли соединения Формулы I, если это явно не противоречит контексту, в котором используется эта фраза. «Формула I» также включает все субродовые группы Формулы I, такие как Формулы IC - ID, и Формулы II - XXX, и также включает фармацевтически приемлемые соли всех субродовых групп Формулы I, таких как Формулы IA - ID, и Формулы II - XXX, если это не противоречит контексту, в котором используется эта фраза.

Термин «или» означает «и/или». Перечисление диапазонов значений предназначено исключительно для использования в качестве условного метода ссылки индивидуально на каждое отдельное значение, входящее в диапазон, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно представлено здесь. Конечные точки всех диапазонов включены в диапазон и могут независимо объединяться. Все описанные здесь способы могут быть выполнены в подходящем порядке, если не указано иное или иным образом явно не противоречат контексту. Использование примеров или примерных выражений (например, «такой как») предназначено просто для лучшей иллюстрации изобретения и не представляет собой ограничение объема изобретения, если не указано иное. Если не указано иное, технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится это изобретение.

Настоящее изобретение включает соединения из Таблицы 2, Таблицы 3 или вариант осуществления активного соединения, как описано на Фиг., и применение соединений Формулы I, из Таблицы 1 и Таблицы 2 или вариант осуществления активного соединения, как описано на Фиг. с, по меньшей мере, одним целевым изотопным замещением атома, в количестве выше распространенного в природе изотопа, то есть обогащенного. Изотопы представляют собой атомы, имеющие одинаковое атомное число, но различные массовые числа, т.е. такое же количество протонов, но различное количество нейтронов.

Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹Р, ³²P, ³⁵S, ³⁶CI, ¹²⁵I, соответственно. В одном варианте осуществления изотопно меченные соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с ¹⁴С), реакционных кинетических исследованиях (например, с ²H или ³H), методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, ¹⁸F-меченое соединение может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства могут быть получены, как правило, путем выполнения методик, описанных в схемах или в примерах, и способов получения, описанных ниже, путем замены легко доступного изотопно меченного реагента на неизотопно меченный реагент.

В качестве общего примера и без ограничений изотопы водорода, например, дейтерий (²H) и тритий (³Н), могут быть использованы в любом положении в описанных структурах, которое обеспечивает желаемый результат. Альтернативно или дополнительно могут быть использованы изотопы углерода, например, ¹³С и ¹⁴С. В одном варианте осуществления изотопное замещение представляет собой дейтерий для водорода в одном или нескольких положениях в молекуле для улучшения характеристик препарата, например, фармакодинамики, фармакокинетики, биораспределения, периода полувыведения, стабильности, AUC, Tmax, Cmax и т.д. Например, дейтерий может быть связан с углеродом в месте разрыва связи во время метаболизма (кинетический изотопный эффект α-дейтерия) или после или рядом с местом разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия).

Изотопные замещения, например, замещения дейтерием, могут быть частичными или полными. Частичное замещение дейтерием означает, что, по меньшей мере, один водород замещен дейтерием. В некоторых вариантах осуществления содержание изотопа составляет 90, 95 или 99% или более обогащения изотопом в любом представляющем интерес месте. В одном из вариантов осуществления содержание дейтерия составляет 90, 95 или 99%, обогащения в желаемом положении. Если не указано иное, обогащение в любой точке находится выше распространенного в природе и является достаточным, чтобы изменить обнаруживаемое свойство препарата у человека.

В одном варианте осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия может происходить в любом из положений А, В, L или центрального ядра. В одном варианте осуществления замещение атома водорода атомом дейтерия происходит в R группе, выбранной из любого R, R', R¹, R^1', R², R^2',R³, R^3', R^4, R⁵, R⁶, R^6', R⁷, R⁸, R^8', R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R^18', R¹⁹, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R⁷⁵, R¹⁰¹ и R¹⁰².

Например, когда любая из R групп представляет собой или содержит, например, путем замены, метил, этил или метокси, алкильный остаток может быть дейтерирован (в неограничивающих вариантах осуществления CD₃, СН₂СО₃, CD₂CD₃, CDH₂, CD₂H, CD₃, CHDCH₂D, CH₂CD₃, CHDCHD₂, OCDH₂, OCD₂H или OCD₃, etc.). В некоторых вариантах осуществления R группа имеет '' ' '' обозначение, которая в одном варианте осуществления может быть дейтерирована. В некоторых других вариантах осуществления когда два заместителя кольца центрального ядра объединяются с образованием циклопропильного кольца, незамещенный метиленовый углерод может быть дейтерирован.

Замещение атома водорода атомом дейтерия происходит внутри R группы, когда, по меньшей мере, одна из переменных в R группе представляет собой водород (например, ²H или D) или алкил. Например, когда любая из R групп является или содержит, например, путем замещения метил или этил, алкильный остаток может быть дейтерирован (в неограничивающих вариантах осуществления, CD₃, CH₂CD₃, CD₂CD₃, CDH₂, CD₂H, CD₃, CHDCH₂D, CH₂CD₃, CHDCHD₂, и т.д.).

Соединение по настоящему изобретению может образовывать сольват с растворителями (включая воду). Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение включает сольватированную форму активного соединения. Термин «сольват» относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его соль) с одной или более молекулами растворителя. Неограничивающими примерами растворителей являются вода, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие общепринятые органические растворители. Термин «гидрат» относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают те, в которых растворитель для кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D₂O, d₆-ацетоном, d₆-DMSO. Сольват может быть в жидкой или твердой форме.

Тире («-»), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки прикрепления для заместителя. Например, -(C=O)NH₂ присоединен через углерод кето (С=O) группы.

Используемый здесь термин «замещенный» означает, что любой один или более атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен фрагментом, выбранным из указанной группы, при условии что нормальная валентность указанного атома не превышена, и полученное соединение является стабильным. Например, когда заместитель является оксо (т.е.,=O), то два атома водорода на атоме заменяются. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений или полезных синтетических промежуточных продуктов.

Стабильное активное соединение относится к соединению, которое может быть выделено и может находиться в составе лекарственной формы со сроком годности, по меньшей мере, один месяц. Стабильное изготовленное промежуточное соединение или предшественник активного соединения является стабильным, если оно не теряет свои свойства в течение периода, необходимого для реакции или другого использования. Стабильный фрагмент или замещающая группа представляет собой группу, которая не теряет свои свойства, не вступает в реакцию или не распадается в течение периода, необходимого для использования. Неограничивающими примерами нестабильных фрагментов являются те, которые объединяют гетероатомы в нестабильной комбинации, что, как правило, известно и доступно для идентификации специалистам в данной области.

Любая подходящая группа может присутствовать в «замещенном» или «необязательно замещенном» положении, которое образует стабильную молекулу и отвечает желаемой цели изобретения и включает, но не ограничивается ими, например, галоген (который может независимо представлять собой F, Cl, Br или I); циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как С₂-С₆ алканоил группа); карбоксамид; алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, такой как фенокси; алкилтио, включая имеющий одну или более тиоэфирные связи; алкилсульфинил; алкилсульфонильные группы, включающие те, которые содержат одну или более сульфонильные связи; аминоалкильные группы, включающие те, которые содержат один или более N атомов; арил (например, фенил, бифенил, нафтил или тому подобное, каждое кольцо является либо замещенным, либо незамещенным ароматическим); арилалкил, содержащий, например, от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов углерода, с бензилом, являющимся примерной арилалкильной группой; арилалкокси, например, содержащий, от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с бензилокси, являющимся примерной арилалкокси группой; или насыщенную, ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино. В некоторых вариантах осуществления "необязательно замещенный" включает один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH₂, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, -C₁-С₆алкокси, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкилэфира, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₂алкила, С₁-С₂галоалкила, гидроксиС₁-С₆алкила, сложного эфира, карбамата, мочевины, сульфонамида, -С₁-С₆алкил(гетероцикло), C₁-С₆алкил(гетероарил), -С₁-С₆алкил(С₃-С₇циклоалкил), 0-С₁-С₆алкил(С₃-С₇циклоалкил), В(ОН)₂, фосфата, фосфоната и С₁-С₂галоалкокси.

"Алкил" представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 12 атомов углерода, в общем от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой C₁-C₂, C₁-С₃ или C₁-С₆. Указанные диапазоны, используемые здесь, обозначают алкильную группу, включающую каждый член диапазона, описанный как независимая группа. Например, термин C₁-С₆ алкил в контексте данного документа обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описывается как независимая группа. Например, термин C₁-С₄алкил в контексте данного документа обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описывается как независимая группа. Когда C₀-C_nалкил используется здесь совместно с другой группой, например, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил или -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), эта указанная группа, в этом случае циклоалкил, либо непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С₀алкил), или присоединена алкильной цепью, в этом случае 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. Алкилы могут также быть присоединены через другие группы, такие как гетероатомы, как в -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил). Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан, 2,3-диметилбутан и гексил. В одном варианте осуществления алкильная группа является необязательно замещенной, как описано выше.

В одном варианте осуществления, когда используется термин, включающий «алк», следует понимать, что "циклоалкил" или "карбоциклический" можно считать частью определения, если однозначно не исключается контекстом. В качестве примера и без ограничений, термины алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алканоил, алкенилокси, галоалкил, аминоалкил, алкилен, алкенилен, алкинилен, etc., все можно считать включающими циклические формы алкила, если однозначно не исключается контекстом.

"Алкенил" представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, содержащую одну или более углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в стабильном положении вдоль цепи. Неограничивающими примерами являются С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкенил и С₂-С₄алкенил. Указанные диапазоны в контексте данного документа обозначают алкенильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил и пропенил. В одном варианте осуществления алкенильная группа необязательно замещена, как описано выше.

"Алкинил" представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, содержащую одну или более углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в стабильном положении вдоль цепи, например, С₂-С₈алкинил или С₂-С₆алкинил. Указанные диапазоны в контексте данного документа обозначают алкинильную группу, содержащую каждый член диапазона, описанный как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. В одном варианте осуществления алкинильная группа необязательно замещена, как описано выше.

"Алкилен" представляет собой двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены, например, могут представлять собой фрагмент с от 1 до 8 атомами углерода, от 1 до 6 атомами углерода или с указанным числом атомов углерода, например, С₁-С₄алкилен, C₁-С₃алкилен или С₁-С₂алкилен.

"Алкенилен" представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенилены, например, могут представлять собой фрагмент с от 2 до 8 атомами углерода, от 2 до 6 атомами углерода или с указанным числом атомов углерода, например, С₂-С₄алкенилен.

"Алкинилен" представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинилены, например, могут представлять собой фрагмент с от 2 до 8 атомами углерода, от 2 до 6 атомами углерода или с указанным числом атомов углерода, например, С₂-С₄алкинилен.

"Алкокси" представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через кислородный мостик (-O-). Пример алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, i-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Аналогично, "алкилтио" или "тиоалкил" группа представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных через серный мостик (-S-). В одном варианте осуществления алкокси группа необязательно замещена, как описано выше.

"Алкенилокси" представляет собой алкенильную группу, как определено выше, ковалентно связанную с группой, которую он замещает, кислородным мостиком (-O-).

"Алканоил" представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный мостик (С=O). Карбонильный атом углерода включен в число атомов углерода, что означает, что С₂алканоил представляет собой СН₃ (С=O)- группу. В одном варианте осуществления алканоильная группа является необязательно замещенной, как описано выше.

"Алкилэфир" представляет собой алкенильную группу, как определено здесь, ковалентно связанную эфирной связью. Эфирная связь может быть любой ориентации, например, группа формулы -O(С=O)алкил или группа формулы -(C=O)Oалкил.

"Амид" или "карбоксамид" представляет собой -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b каждый независимо выбран из водорода, алкила, например, C₁-С₆алкила, алкенила, например, С₂-С₆алкенила, алкинила, например, С₂-С₆алкинила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇гетероциклоалкил), -С₀-С₄алкил(арил) и -С₀-С₄алкил(гетероарил); или совместно с атомом азота, к которым они связаны, R^a и R^b могут образовывать С₃-С₇гетероциклическое кольцо. В одном варианте осуществления R^a и R^b группы каждая независимо необязательно является замещенной, как описано выше.

"Карбоциклическая группа", "карбоциклическое кольцо" или "циклоалкил" представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную (т.е., неароматическую) группу, содержащую только углеродные кольцевые атомы. Карбоциклическая группа, как правило, содержит 1 кольцо с от 3 до 7 атомами углерода или 2 конденсированных кольца, каждое содержащее от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные заместители могут быть боковой цепью от замещенного атома азота или углерода, или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может содержать циклоалкильную группу, которая присоединена в виде спирогруппы. Примеры карбоциклических колец включают циклогексенильные, циклогексильные, циклопентенильные, циклопентильные, циклобутенильные, циклобутильные и циклопропильные кольца. В одном варианте осуществления карбоциклическое кольцо является необязательно замещенным, как описано выше. В одном варианте осуществления циклоалкил является частично ненасыщенной (т.е., неароматической) группой, содержащей все атомы углеродного кольца. В другом варианте осуществления циклоалкил является насыщенной группой, содержащей все атомы углеродного кольца.

"Карбоциклическая оксигруппа" представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как определено выше, присоединенную к группе, которую он замещает, через кислородный, -O-, линкер.

"Галоалкил" обозначает алкильные группы либо с разветвленной, либо с прямой цепью, замещенные 1 или более атомами галогена, до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, монофторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.

"Галоалкокси" обозначает галоалкильную группу, как определено здесь, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).

"Гидроксиалкил" представляет собой галоалкильную группу, как описано выше, замещенную, по меньшей мере, одним гидроксильным заместителем.

"Аминоалкил" представляет собой алкильную группу, как описано выше, замещенную, по меньшей мере, одним амино заместителем

"Гало" или "галоген" обозначает независимо любой из атомов фтора, хлора, брома или иода.

"Арил" обозначает ароматическую группу, содержащую только атомы углерода в ароматическом кольце или кольцах. В одном варианте осуществления арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и содержат от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов, без гетероатомов в качестве членов кольца. Когда это указано, такие арильные группы может быть дополнительно замещены углеродом или не содержать атомов углерода или групп. Такая замена может включать конденсирование с от 4 до 7 или от 5 до 7-членной насыщенной или частично ненасыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В, Р, Si и/или S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают, например, фенил и нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил. В одном варианте осуществления арильные группы являются боковыми. Примером бокового кольца является фенильная группа, замещенная фенильной группой. В одном варианте осуществления арильная группа является необязательно замещенной, как описано выше.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" в контексте данного документа относится к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е., имеющему одну или более двойную и/или тройную связи в кольце без ароматики) карбоциклическому фрагменту с от 3 до около 12 и, более типично, от 3, 5, 6, 7 до 10 кольцевыми атомами, в которых, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные атомы кольца представляют собой С, где один или более кольцевых атомов является необязательно замещенным независимо одним или более заместителями, описанными выше. Гетероцикл может быть моноциклическим, содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S) или бициклическим, содержащим от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. В одном варианте осуществления единственный гетероатом представляет собой азот. В одном варианте осуществления единственный гетероатом представляет собой кислород. В одном варианте осуществления единственный гетероатом представляет собой серу. Гетеро циклы описаны в Paquette, Leo A.: "Principles of Modem Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до настоящего времени), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил, N-пиридилмочевины и пирролопиримидин. Спиро фрагменты также включены в объем этого определения.

Примерами гетероциклической группы, где 1 или 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящем описании необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь.

"Гетероциклическия оксигруппа" представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, которую он заменяет, через кислородный, -O-, линкер.

"Гетероарил" обозначает стабильное моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах осуществления от 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р, с остальными кольцевыми атомами, являющимися атомами углерода, или стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую, по меньшей мере, от 4-до 7- или от 5- до 7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р с остальными кольцевыми атомами, являющимися атомами углерода. В одном варианте осуществления единственный гетероатом представляет собой азот.В одном варианте осуществления единственный гетероатом представляет собой кислород. В одном варианте осуществления единственный гетероатом представляет собой серу. Моноциклические гетероарильные группы обычно содержат от 5 до 7 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления бициклические гетероарильные группы представляют собой от 8- до 10-членные гетероарильные группы, то есть, группы, содержащие 8 или 10 кольцевых атомов, где одно от 5- до 7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Когда общее число S и О атомов в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В одном варианте осуществления общее число S и О атомов в гетероарильной группе не более 2. В другом варианте осуществления общее число S и О атомов в ароматическом гетероцикле не более 1. Примеры гетероар ильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, тетрагидрофуранил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь. "Гетероарилокси" представляет собой гетероарильную группу, как описано ранее, связанную с группой, которую он заменяет, через кислородный, -O-,линкер.

"Гетероциклоалкил" представляет собой насыщенную кольцевую группу. Она может содержать, например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, с остальными кольцевыми атомами, являющимися атомами углерода. В типичном варианте осуществления гетероатом представляет собой азот. Моноциклические гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 3 до около 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролинил.

Термин "моно- и/или диалкиламино" обозначает вторичную или третичную алкиламино группу, где указанные алкильные группы независимо представляют собой выбранные алкильные группы, как определено здесь. Точкой присоединения алкиламино группы является азот. Примеры моно- и диалкиламино групп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино.

«Лекарственная форма» означает единицу введения активного агента. Примеры лекарственных форм включают таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, имплантаты, частицы, сферы, кремы, мази, суппозитории, ингаляционные формы, трансдермальные формы, буккальные формы, подъязычные формы, наружные формы, гель, формы для слизистых оболочек и тому подобное. «Лекарственная форма» также может включать имплантат, например, оптический имплантат.

«Фармацевтические композиции» представляют собой композиции, включающие, по меньшей мере, один активный агент и, по меньшей мере, одно другое вещество, такое как носитель. «Фармацевтические комбинации» представляют собой комбинации, по меньшей мере, двух активных агентов, которые могут быть объединены в единичной лекарственной форме или представлены вместе в отдельных лекарственных формах с инструкциями о том, что активные агенты должны использоваться совместно для лечения любого расстройства, описанного здесь.

«Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой производное описанного соединения, где исходное соединение модифицировано путем получения его неорганических и органических нетоксичных солей присоединения кислоты или основания. Соли соединений по изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, общепринятыми химическими методиками. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид Na, Ca, мг или K, карбонат, бикарбонат или тому подобное) или путем реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Обычно неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются типичными, когда это практически возможно. Соли настоящих соединений дополнительно включают сольваты соединений и солей соединений.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и четвертичные аммиачные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, общепринятые нетоксичные кислые соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая, безиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, НООС-(СН₂)_n-СООН, где n равно 0-4, и тому подобное, или с использованием другой кислоты, которая дает тот же противоион. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985).

Термин «носитель», применяемый к фармацевтическим композициям/комбинациям по изобретению, относится к разбавителю, вспомогательному веществу или носителю, с которым получают активное соединение.

«Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» означает вспомогательное вещество, которое применяется при получении фармацевтической композиции/комбинации, которая обычно является безопасной, нетоксичной, и не является ни биологически, ни иным образом физиологически неадекватной для введения реципиенту, как правило, человеку. В одном варианте осуществления используется вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарного использования.

«Пациент», или «реципиент», или «субъект» представляет собой человека или нечеловекоподобное животное, нуждающееся в лечении или предотвращении любого из расстройств, как конкретно описано здесь, включая, но не ограничиваясь, модуляцию пути фактора D комплемента. Как правило, реципиент является человеком. «Пациент», или «реципиент», или «субъект» также относится, например, к млекопитающему, примату (например, человеку), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбе, птице и тому подобное.

«Пролекарство» в контексте данного документа означает соединение, которое при введении реципиенту in vivo превращается в исходное лекарственное вещество. В контексте данного документа термин «исходное лекарственное вещество» означает любое из описанных здесь химических соединений. Пролекарства могут использоваться для достижения любого желаемого воздействия, в том числе для усиления свойств исходного лекарственного вещества или для улучшения его фармацевтических или фармакокинетических свойств. Существуют стратегии создания Пролекарства, которые обеспечивают выбор модулирования условий для выработки исходного лекарственного вещества in vivo, все из которых считаются включенными в настоящее описание. Неограничивающие примеры стратегий создания Пролекарства включают ковалентное присоединение удаляемых групп или удаляемых частей групп, например, но не ограничиваясь ими, ацилирование, фосфорилирование, фосфонилирование, производные фосфорамидатов, амидирование, восстановление, окисление, этерификацию, алкилирование, другие карбокси- производные, сульфокси или сульфон- производные, карбонилирование или ангидрид, среди прочих.

"Получение соединения, по меньшей мере, с одним дополнительным активным агентом", например, в одном варианте осуществления может означать, что соединение и дополнительный активный агент (агенты) получают одновременно в единичной лекарственной форме, получают одновременно в отдельных лекарственных формах или получают в виде отдельных лекарственных форм для введения. В одном варианте осуществления введения соединения разделяют на некоторое количество приемов, то есть, время, в течение которого как соединение, так и, по меньшей мере, один дополнительный активный агент находится в кровотоке пациента. В некоторых вариантах осуществления соединение и дополнительный активный агент не нужно назначать пациенту одним и тем же работником по оказанию медицинской помощи. В некоторых вариантах осуществления дополнительный активный агент или агенты не нуждаются в назначении. Введение соединения или, по меньшей мере, одного дополнительного активного агента может происходить любым подходящим путем, например, с помощью пероральных таблеток, пероральных капсул, пероральных жидкостей, ингаляций, инъекцияй, суппозиториев, парентерально, сублингвально, буккально, внутривенно, внутриаортально, трансдермально, контролируемой доставкой на полимерной основе, неполимерной системой контролируемой доставки, нано или микрочастиц, липосом и/или путем местного контакта. «Терапевтически эффективное количество» фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении реципиенту для обеспечения терапевтического эффекта, такого как уменьшение интенсивности симптомов или ослабление или уменьшение самой болезни. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительно уменьшит обнаруживаемый уровень фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.

II. подробное описание активных соединений

Заявка на патент РСТ No. PCT/US2015/017593 и заявка на патент США No. 14/631,625, озаглавленная "Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения комплемент-опосредованных расстройств" определяют соединение Формулы I как:

а также его фармацевтически приемлемые соли и композиции. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, где R¹² или R¹³ в группе А представляет собой арил, гетероарил или гетероцикл, включая соединения, приведенные в Таблице 1, для лечения расстройства у реципиента, обычно человека, где указанное расстройство выбрано из группы, описанной в Подробном описании, часть IV, раздел А.

Формулу I можно рассматривать как содержащую центральное ядро, заместитель L, заместитель В (который может быть заместителем L-B) и заместитель (С=O)А. Ниже приведены неограничивающие примеры соединений, входящих в Формулу I, с вариантами переменных, например. А, В, R¹-R^3', центрального ядра и L. Настоящее раскрытие включает использование всех комбинаций этих определений при условии образования стабильного соединения. В одном варианте осуществления соединение Формулы I выбрано из соединений, представленных в Таблице 1 ниже.

В некоторых вариантах осуществления любое из активных соединений может быть представлено в форме его N-оксида пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления N-оксид одного из активных соединений или предшественник активного соединения применяют в схеме изготовления. В еще одном варианте осуществления N-оксид представляет собой метаболит при введении одного из активных соединений по настоящему изобретению и может иметь независимую активность. N-оксид может быть образован путем обработки представляющего интерес соединения окислителем, например, подходящими пероксикислотой или пероксидом, с образованием N-оксидного соединения. Например, гетероарильная группа, например, пиридилгруппа, может быть обработана окислителем, таким как перкарбонат натрия, в присутствии катализатора на основе рения в мягких реакционных условиях с образованием N-оксидного соединения. Специалист в данной области поймет, что для проведения химической реакции могут потребоваться соответствующие защитные группы. См. Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006.

В других вариантах осуществления любое из активных соединений с серой может быть представлено в соответствующей окисленной форме пациенту, нуждающемуся в этом, или может быть использовано в схеме изготовления. Атом серы в выбранном соединении может

быть окислен с образованием сульфоксида или сульфона согласно известным методикам. Например, соединение 1,3,5-триазо-2,4,6-трифосфорин-2,2,4,4,6,6-тетрахлорид (ТАРС) является эффективным промотором для окисления сульфидов до сульфоксидов. См. Bahrami, М. et al., "ТАРС-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). Окисление сульфидов 30% пероксидом водорода, катализируемое карбидом тантала, обеспечивает сульфоксиды с высокими выходами, см. Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Сульфиды могут быть окислены до сульфонов с использованием, например, карбида ниобия в качестве катализатора, см. Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Аддукт мочевины - пероксида водорода является стабильным недорогим и простым в использовании реагентом для окисления сульфидов до сульфонов, см. Varma, R.S. and Naicker, K.P., "The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999). Специалист в данной области примет во внимание, что другие гетероатомы, такие как азот, могут нуждаться в защите и затем в снятии защиты при проведении окисления атома серы с получением целевого соединения.

Формулы II - XXX

В одном аспекте описание включает применение, как далее описано в настоящем документе, соединения или соли Формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX и XXX. Переменные, показанные в Формулах II-XXX, содержат определения, изложенные в разделе «СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ» для Формулы I или любом из определений, изложенных в этом раскрытии.

Кроме того, раскрытие включает применение соединений и солей Формулы I и их фармацевтически приемлемых композиций и любой из их подформул (II-XXX), в которых, по меньшей мере, одно из следующих условий встречается в вариантах осуществления, описанных ниже.

R¹² и R¹³ арильные, гетероарильные и гетероциклические заместители

В одном варианте осуществления изобретение представляет собой применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, где R¹² или R¹³ в группе А представляют собой арил, гетероарил или гетероцикл, включая соединения, указанные в Таблице 1, для лечения расстройства у реципиента, как правило, человека, где данное расстройство выбрано из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А.

Один из R¹² и R¹³ выбран из R³¹, и другой из R¹² и R¹³ выбран из R³². В другом варианте осуществления каждый из R¹² и R¹³ может независимо быть выбран из R³².

R³¹ выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, С₁-С₂галоалкила, С₁-С₂галоалкокси, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкенилокси, -C(O)OR⁹, C₁-С₆тиоалкила, -С₀-C₄aлкилNR⁹R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -OC(O)R⁹ и C(NR⁹)NR⁹R¹⁰, где каждый R³¹, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH₂, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, и где каждый R³¹ также необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фенила и от 4-до 7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где каждый фенил или от 4-до 7-членный гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси;

R³² выбран из арила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где гетероцикл связан через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода в кольце А в R¹² или R¹³ положении; и гетероарила (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где указанные арил, гетероцикл или гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены.

R³² является таким же, как и Z³².

Когда А представляет собой индол или индазол, и X¹² представляет собой N, X¹³ представляет собой CR¹³, где R¹³ представляет собой R³².

Когда А представляет собой индол или индазол, и X¹³ представляет собой N, X¹² представляет собой CR¹², где R¹² представляет собой R³².

Неограничивающие примеры R³² включают структуры Фиг. 6.

Неограничивающие варианты осуществления R¹²/R¹³

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой R³².

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой R³².

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой R³², который представляет собой арил.

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой необязательно замещенный арил.

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, связанный через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода кольца А в положении R¹².

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой необязательно замещенный арил.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, связанный через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода кольца А в положении R¹³.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой R³², который представляет собой (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³.

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой R³², который представляет собой (4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (4-7-членный гетероциклоалкил) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой R³², который представляет собой арил.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой R³², который представляет собой (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой R³², который представляет собой (4-7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (4-7-членный гетероциклоалкил) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³.

В одном варианте осуществления в описании представлено применение соединений Формулы I, где:

один из R¹² и R¹³ представляет собой H, и другой из R¹² и R¹³ представляет собой R³², где R³² выбран из арила, который может быть необязательно замещен; (5- или 6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла), содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (5- или 6-членный ненасыщенный гетероцикл) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³, где данный (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл) может быть необязательно замещен; и (4-7-членного гетероциклоалкила), содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (4-7-членный гетероциклоалкил) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³, и данный (4-7-членный гетероциклоалкил) может быть необязательно замещен.

В другом варианте осуществления в описании представлено применение соединений Формулы I, где:

R¹, R^1', R² и R^3' все представляют собой водород;

R² представляет собой фтор, и R³ представляет собой водород, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) или -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил);

R⁵ представляет собой водород, галоген или С₁-С₂алкил;

R¹¹, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ если присутствуют, независимо выбраны в каждом случае из водорода, галогена, гидроксила, амино, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-C₁-С₃алкиламино), трифторметила и трифторметокси;

X¹² представляет собой CR¹²; и

R¹² выбран из арила, который может быть необязательно замещен; (5- или 6-членного ненасыщенного или ароматического гетероцикла), содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (5- или 6- членный ненасыщенный гетероцикл) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³, где данный (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл) может быть необязательно замещен; и (4-7-членного гетероциклоалкила), содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где данный (4-7-членный гетероциклоалкил) связан через атом углерода с атомом углерода CR¹² или CR¹³, и данный (4-7-членный гетероциклоалкил) может быть необязательно замещен.

В одном варианте осуществления в описании представлено применение соединений Формулы I, где:

m имеет значения 0 или 1;

R² представляет собой галоген, R^2' представляет собой водород или галоген, и R³ представляет собой водород, галоген, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) или -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил);

R⁶ представляет собой -С(O)С₁-С₄алкил, -C(O)NH₂, -С(O)CF₃, -С(O)(С₃-С₇циклоалкил) или -этил(цианоимино);

один из R¹² и R¹³ выбран из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, трифторметила и трифторметокси; другой из R¹² и R¹³ представляет собой R³², где

R³² выбран из арила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где гетероцикл связан через атом углерода в гетероциклическом кольце с атомом углерода в кольце А в положении R¹² или R¹³; и гетероарила (например, 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S), где данные арил, гетероцикл или гетероарильное кольцо могут быть необязательно замещены.

В одном варианте осуществления в описании представлено применение соединений Формулы I, где один из R¹² и R¹³ представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил, или метокси; и другой из R¹² и R¹³ представляет собой R³², где

R³² выбран из арила, гетероарила или гетероцикла, присоединенных к кольцу А через

гетероциклический атом углерода;

В одном варианте осуществления R³² может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(СН₃)₃, -СООН, -CONH₂, -Р(O)(ОН)₂, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), C₁-С₆алкилэфира, С₁-С₄алкиламино, C₁-С₄ гидроксилалкила, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

Фрагмент Центральное ядро

Фрагмент Центральное ядро в Формуле I проиллюстрирован ниже:

Q¹ представляет собой N(R¹) или C(R¹R^1');

Q² представляет собой C(R²R^2'), C(R²R^2')-C(R²R^2'), S, О, N(R²) или C(R²R^2')O;

Q³ представляет собой N(R³), S или С(R³R^3');

X¹ и X² независимо представляют собой N, CH или CZ, или X¹ и Х² совместно представляют собой С=С; и

где Q¹, Q², Q³, X¹ и X² выбраны таким образом, чтобы в результате образовывалось стабильное соединение.

Любая из структур, представленных здесь, например, А, В, L или центральное ядро, может быть необязательно замещена 0, 1, 2, 3 или 4 при необходимости и независимо выбрана из R⁷⁵, где R⁷⁵ выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆тиоалкила, C₁-С₆алкокси, -JC₃-С₇циклоалкила, -В(ОН)₂, -JC(O)NR⁹R²³_,-JOSO₂OR²¹, -C(O)(CH₂)_1-4S(O)R²¹, -O(CH₂)_1-4S(O)NR²¹R²², -JOP(O)(OR²¹)(OR²²), -JP(O)(OR²¹)(OR²²), -JOP(O)(OR²¹)R²², -JP(O)(OR²¹)R²², -JOP(O)R²¹R²², -JP(O)R²¹R²², -JSP(O)(OR²¹)(OR²²), -JSP(O)(OR²¹)(R²²), -JSP(O)(R²¹)(R²²), -JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²), -JC(S)R²¹, -JNR²¹SO₂R²², -JNR⁹S(O)NR¹⁰R²², -JNR⁹SO₂NR¹⁰R²², -JSO₂NR⁹COR²², -JSO₂NR⁹CONR²¹R²², -JNR²¹SO₂R²², -JC(O)NR²¹SO₂R²², -JC(NH₂)=NR²², -JCH(NH₂)NR⁹S(O)₂R²², -JOC(O)NR²¹R²², -JNR²¹C(O)OR²², -JNR²¹OC(O)R²², -(CH₂)_1-4C(O)NR²¹R²², -JC(O)NR²⁴R²⁵, -JNR⁹C(O)R²¹, -JC(O)R²¹, -JNR⁹C(O)NR¹⁰R²², -CCR²¹, -(CH₂)_1-4OC(O)R²¹, -JC(O)OR²³; где каждый R⁷⁵ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(СН₃)₃, -СООН, -CONH₂, -Р(O)(ОН)₂, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-C₁-C₄aлкилNR⁹R¹⁰), C₁-С₆алкилэфира, С₁-С₄алкиламино, C₁-С₄ гидроксилалкила, С₁-С₂галоалкила, С₁-С₂галоалкокси, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, S(O)=NHR²¹, SF₅ и JC(R⁹)=NR²¹ и SO₂OR²¹.

Неограничивающие примеры кольца проиллюстрированы на Фиг. 5 (любое из которых в противном случае может быть замещено R¹, R^1', R², R^2', R³ и R^3').

В альтернативном варианте осуществления кольцо заменено одним из следующих структур ядра:

где q имеет значения 0, 1, 2 или 3, и r имеет значения 1, 2 или 3.

Любая из структур, представленных здесь, например, А, В, L или центральное ядро, может быть необязательно замещена 0, 1, 2, 3 или 4 при необходимости и независимо выбрана из R⁷⁵, где R⁷⁵ выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆тиоалкила, C₁-С₆алкокси, -JC₃-С₇циклоалкила, -В(ОН)₂, -JС(O)NR⁹R²³,-JOSO₂OR²¹, -C(O)(CH₂)_1-4S(O)R²¹, -O(CH₂)_1-4S(O)NR²¹R²², -JOP(O)(OR²¹)(OR²²), -JP(O)(OR²¹)(OR²²), -JOP(O)(OR²¹)R²², -JP(O)(OR²¹)R²², -JOP(O)R²¹R²², -JP(O)R²¹R²², -JSP(O)(OR²¹)(OR²²), -JSP(O)(OR²¹(R²²), -JSP(O)(R²¹)(R²²), -JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²), -JC(S)R²¹, -JNR²¹SO₂R²², -JNR⁹S(O)NR¹⁰R²², -JNR⁹SO₂NR¹⁰R²², -JSO₂NR⁹COR²², -JSO₂NR⁹CONR²¹R²², -JNR²¹SO₂R²², -JC(O)NR²¹SO₂R²², -JC(NH₂)=NR²², -JCH(NH₂)NR⁹S(O)₂R²², -JOC(O)NR²¹R²², -JNR²¹C(O)OR²², -JNR²¹OC(O)R²², -(CH₂)_1-4C(O)NR²¹R²², -JC(O)NR²⁴R²⁵, -JNR⁹C(O)R²¹, -JC(O)R²¹, -JNR⁹C(O)NR¹⁰R²², -CCR²¹, -(CH₂)_1-4OC(O)R²¹, -JC(O)OR²³; где каждый R⁷⁵ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(СН₃)₃, -СООН, -CONH₂, -Р(O)(ОН)₂, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-C₁-C₄aлкилNR⁹R^l0), C₁-С₆алкилэфира, С₁-С₄алкиламино, C₁-С₄ гидроксилалкила, С₁-С₂галоалкила, С₁-С₂галоалкокси, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, S(O)=NHR²¹, SF₅ и JC(R⁹)=NR²¹ и SO₂OR²¹.

R и R' независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, агалкила, гетероарила, гетероарилалкила, где каждая группа может быть необязательно замещена, или любой другой группы заместителей, которая обеспечивает желаемые свойства. В некоторых вариантах осуществления кольцо содержит один или более хиральных атомов углерода. Изобретение включает варианты осуществления, в которых хиральный атом углерода может быть представлен в виде энантиомера или смеси энантиомеров, включая рацемическую смесь. Где кольцо содержит более одного стереоцентра, все энантиомеры и диастереомеры включены в изобретение в качестве отдельных видов.

Z представляет собой F, Cl, NH₂, СН₃, CH₂D, CHD₂ или CD₃.

R¹, R^1', R², R^2', R³ и R^3' в каждом случае независимо выбраны при необходимости и только в случае образования стабильного соединения из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆тиоалкила, гидроксиС₁-С₆алкила, аминоС₁-С₆алкила, -C₀-C₄aлкилNR⁹R^l0, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, C₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси, где R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны в каждом случае из водорода, C₁-С₆алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) и -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇иклоалкил).

Примеры центральных ядер включают, но не ограничиваются ими:

R¹⁰¹ представляет собой С₁-С₄ алкил или С₃-С₇ циклоалкил.

R¹⁰² представляет собой С₁-С₄ алкил, фтор, хлор или бром.

Неограничивающие варианты осуществления центрального ядра

В альтернативных вариантах осуществления R¹ и R^1' или R³ и R^3' могут быть взяты вместе с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спиро- кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спиро- кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; R² и R^2' могут быть взяты вместе с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спиро- кольца; или R² и R^2' могут быть взяты вместе с образованием от 3-до 6-членного гетероциклического спиро- кольца; где каждое кольцо может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, С₁-С₄алкила (включая, в частности, метил), С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алканоила, гидроксиС₁-С₄алкила, (моно- и ди-С₁-С₄алкиламино)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

В альтернативных вариантах осуществления R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием 3-членного карбоциклического кольца; R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием от 4-до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 4-до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; или R² и R³, если они связаны со смежными атомами углерода, могут быть взяты вместе с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; где каждое кольцо может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, С₁-С₄алкила (включая, в частности, метил), С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, C₁-С₄алкокси, С₂-С₄алканоила, гидроксиС₁-С₄алкила, (моно- и ди-С₁-С₄алкиламино)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и C₁-С₂галоалкокси.

В одном варианте осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой пролин.

В одном варианте осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой 4-фторпролин.

В одном варианте осуществления R¹, R^1', R^2', R³ и R^3', если присутствуют, все представляют собой водород; и R² представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления R¹, R^1', R^2' и R^3', если присутствуют, все представляют собой водород; и R² представляет собой фтор, и R³ представляет собой -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) или -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил).

В одном варианте осуществления R¹ и R² взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, и R^1', R^2', R³ и R^3', если присутствуют, все представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R¹, R^1', R³ и R^3', если присутствуют, все представляют собой водород, и R² и R^2' взяты совместно с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 атомов кислорода.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, и R² представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца.

Раскрытие изобретения включает применение соединений Формулы I, в которых центральный пирролидин является винилзамещенным, например:

В одном варианте осуществления соединение Формулы I имеет структуру:

В одном варианте осуществления центральный пирролидин модифицирован путем добавления второго гетероатома в пирролидиновое кольцо, такого как N, О, S, Si или В, например:

Другая модификация в рамках раскрытия представляет собой соединение заместителя на центральном пирролидиновом кольце с R⁷ или R⁸ с образованием от 5- до 6-членного гетероциклического кольца, например:

Примеры соединений, имеющих описанные выше модификации, включают:

Заместители L-B центрального ядра

Заместители L и заместители В центрального ядра в Формуле I представлены ниже:

L представляет собой связь или выбран из формул:

где R¹⁷ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), и R¹⁸ и R^18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m имеет значения 0, 1, 2 или 3.

В представляет собой моноциклическую или бициклическую карбоциклическую; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую оксигруппу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и от 4 до 7 кольцевых атомов в кольце; С₂-С₆алкенил; С₂-С₆алкинил; -(С₀-С₄алкил)(арил); -(С₀-С₄алкил)(гетероарил) или -(С₀-С₄алкил)(бифенил).

Где каждый В является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R³³ и R³⁴, и 0 или 1 заместителем, выбранным из R³⁵ и R³⁶:

R³³ независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, -C₀-C₄алкилNR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси;

R³⁴ независимо выбран из нитро, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆тиоалкила, -JC₃-С₇циклоалкила, -В(ОН)₂, -JC(O)NR⁹R²³,-JOSO₂OR²¹, -C(O)(CH₂)_1-4S(O)R²¹, -O(CH₂)_1-4S(O)NR²¹R²², -JOP(O)(OR²¹)(OR²²), -JP(O)(OR²¹)(OR²²), -JOP(O)(OR²¹)R²², -JP(O)(OR²¹)R²², -JOP(O)R²¹R²², -JP(O)R²¹R²², -JSP(O)(OR²¹)(OR²²), -JSP(O)(OR²¹)(R²²), -JSP(O)(R²¹)(R²²), -JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²), -JC(S)R²¹, -JNR²¹SO₂R²², -JNR⁹S(O)NR¹⁰R²², -JNR⁹SO₂NR¹⁰R²², -JSO₂NR⁹COR²², -JSO₂NR⁹CONR²¹R²², -JNR²¹SO₂R²², -JC(O)NR²¹SO₂R²², -JC(NH₂)NR²², -JC(NH₂)NR⁹S(O)₂R²², -JOC(O)NR²¹R²², -JNR²¹C(O)OR²², -JNR²¹OC(O)R²², -(CH₂)_1-4C(O)NR²¹R²², -JC(O)NR²⁴R²⁵, -JNR⁹C(O)R²¹, -JC(O)R²¹, -JNR⁹C(O)NR¹⁰R²², -CCR²¹, -(CH₂)_1-4OC(O)R²¹ и -JC(O)OR²³; где каждый R³⁴ может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(СН₃)₃, -СООН, -CONH₂, -Р(O)(ОН)₂, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), C₁-С₆алкилэфира, С₁-С₄алкиламино, С₁-С₄гидроксилалкила, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси;

R³⁵ независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (4-7-членного гетероциклоалкил)С₀-С₄алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и содержащего от 4 до 7 кольцевых атомов в каждом кольце; где каждый R³⁵ является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -SO₂R⁹, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси; и

R³⁶ независимо выбран из тетразолила, (фенил)С₀-С₂алкила, (фенил)С₁-С₂алкокси, фенокси и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В и S, где каждый R³⁶ является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -SO₂R⁹, -OSi(СН₃)₂С(СН₃)₃, -Si(СН₃)₂С(СН₃)₃, С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂ галоалкокси.

J независимо в каждом случае выбран из ко валентной связи, С₁-С₄алкилена, -OC₁-С₄алкилена, С₂-С₄алкенилена и С₂-С₄алкинилена.

Примеры фрагментов В включают, но не ограничиваются ими:

Неограничивающие варианты осуществления L-B

В одном варианте осуществления -L-B- представляет собой

R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆тиоалкила, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-C₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкокси(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₂ галоалкила, С₁-С₂галоалкоксиа и С₁-С₂галоалкилтио.

В другом варианте осуществления -L-B- представляет собой

R¹⁸ и R^18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m имеет значения 0 или 1; и

R²⁶, R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆тиоалкила, (моно- и ди-C₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, (арил)С₀-С₄алкил-, (гетероарил)С₀-С₄алкил- и -С₀-С₄алкокси(С₃-С₇циклоалкил); где каждый R²⁶, R²⁷ и R²⁸, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, C₁-С₂алкокси, С₁-С₂галоалкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкил- и C₁-С₂галоалкокси;и

R²⁹ представляет собой водород, С₁-С₂алкил, С₁С₂галоалкил или -Si(СН₃)₂С(СН₃)₃.

В одном варианте осуществления m равно 0.

В одном варианте осуществления раскрытие дополнительно включает применение соединений и солей Формулы I, в которых В представляет собой 2-фтор-3-хлорфенил. В другом варианте осуществления применяется другая карбоциклическая, арильная, гетероциклическая или гетероарильная группа, такая как 2-бромпиридин-6-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил, 2,2-дихлорциклопропилметил или 2-фтор-3-триметилсилилфенил.

В другом варианте осуществления В представляет собой фенил, пиридил или инданил, где каждый является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆тиоалкила, (моно- и ди-C₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкокси(С₃-С₇циклоалкил), (фенил)С₀-С₂алкила, (пиридил)С₀-С₂алкила; где каждый из заместителей, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, -OSi(СН₃)₂С(СН₃)₃, -Si(СН₃)₂С(СН₃)₃, С₁-С₂галоалкила и C₁-С₂галоалкокси.

В другом варианте осуществления В представляет собой фенил или пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из хлора, брома, гидроксила, -SCF₃, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, трифторметила, фенила и трифторметокси, где каждый из заместителей, отличный от хлора, брома, гидроксила, -SCF₃, может быть необязательно замещен.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 2-фтор-3-хлорфенильную или 2-фтор-3-трифторметоксифенильную группу.

В одном варианте осуществления В представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, С₁-С₂алкокси и трифторметилом.

В одном варианте осуществления В представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, трифторметила и необязательно замещенного фенила.

В одном варианте осуществления R²³ независимо в каждом случае выбран из (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, (фенил)С₀-С₄алкила, (4-7-членный гетероциклоалкил)С₀-С₄алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С₀-С₄алкила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления В выбран из Фиг. 7, где R²⁷ представляет собой водород, метил или трифторметил; R²⁸ представляет собой водород или галоген; и R²⁹ представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(СН₃)₂С(СН₃)₃.

В альтернативном варианте осуществления В выбран из Фиг. 8.

(С=O)А заместитель центрального ядра

Заместитель (С=O)А центрального ядра в Формуле I представлен ниже:

А представляет собой группу, выбраннную из:

R⁴ выбран из -СНО, -CONH₂, С₂-С₆алканоила, водорода, -SO₂NH₂, -C(CH₂)₂F, -CH(CF₃)NH₂, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С(O)С₀-С₂алкил(С₃-С₇циклоалкил),

где каждый R⁴, отличный от водорода, -СНО и -CONH₂, является незамещенным или замещенным одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, С₁-С₂алкилом, С₁-С₂алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), С₁-С₂ галоалкилом и С₁-С₂галоалкокси.

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -СНО, -C(O)NH₂, -С(O)NH(СН₃), С₂-С₆алканоила, водорода, гидроксила, галогена, циано, нитро, -СООН, -SO₂NH₂, винила, C₁-С₆алкила (включая метил), С₂-С₆алкенила, C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С(O)С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -P(O)(OR⁹)₂, -OC(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)N(CH₂CH₂R⁹)(R¹⁰), -NR⁹C(O)R¹⁰, фенила или от 5- до 6-членного гетероарила.

Каждый R⁵ и R⁶, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или необязательно замещенным. Например, R⁵ и R⁶, отличные от водорода, гидроксила, циано и -СООН, могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбраными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, C₁-С₂алкила, С₁-С₄алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), С₁-С₂галоалкила и C₁-С₂галоалкокси

R^6' представляет собой водород, галоген, гидроксил, С₁-С₄алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) или С₁-С₄алкокси; или R⁶ и R^6' могут быть взяты совместно с образованием оксо, виниловой или имино группы.

R⁷ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил).

R⁸ и R^8' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси и (С₁-С₄алкиламино)С₀-С₂алкила; или R⁸ и R^8' взяты совместно с образованием оксо группы; или R⁸ и R^8' могут быть взяты совместно с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-членного карбо циклического кольца.

R¹⁶ отсутствует или может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-С₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

R¹⁹ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алканоил, -SO₂C₁-С₆алкил, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₁-С₄алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇гетероциклоалкил), -С₀-С₄алкил(арил), С₀-С₄алкил(гетероарил), и где R¹⁹, отличный от водорода, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(O)ОС₁-С₄алкила.

X¹¹ представляет собой N или CR¹¹.

X¹² представляет собой N или CR¹².

X¹³ представляет собой N или CR¹³.

X¹⁴ представляет собой N или CR¹⁴.

Не более 2 X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ представляют собой N.

R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны в каждом случае из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -O(PO)(OR⁹)₂, -(PO)(OR⁹)₂, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алкенил(арил), С₂-С₆алкенил(циклоалкил), С₂-С₆алкенил(гетероцикл), C₂-С₆алкенил(гетероарил), С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алкинил(арил), С₂-С₆алкинил(циклоалкил), С₂-С₆алкинил(гетероцикл), С₂-С₆алкинил(гетероарил), С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆тиоалкила, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-С₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкокси(С₃-С₇циклоалкил), С₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

В одном варианте осуществления R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -СНО, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), С₂-С₆алканоила и водорода.

В одном варианте осуществления каждый R⁵ и R⁶, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, C₁-С₂алкила, С₁-С₄алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), С₁-С₂галоалкила и C₁-С₂галоалкокси

В одном варианте осуществления R⁸ и R^8' независимо представляют собой водород или метил.

В одном варианте осуществления R⁸ и R^8' представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R⁷ представляет собой водород или метил.

В одном варианте осуществления R⁷ представляет собой водород.

Варианты осуществления Формул IA, IB, IC и ID

Чтобы дополнительно проиллюстрировать изобретение, представлены различные варианты осуществления Формулы IA, IB, IC и ID. Они представлены в качестве примера, чтобы показать некоторые из вариантов среди представленных соединений, которые будут использоваться в изобретении, и могут быть применены к любой из Формул I-XXX. В одном аспекте данное описание включает применение соединений и солей Формулы IA:

R⁶, R¹³ и В могут содержать любое из определений, изложенных здесь для этой переменной.

В другом аспекте данное описание включает применение соединений и солей Формулы IB, IC и ID.

В Формулах IA, IB, IC и ID переменные могут включать любое из определений, изложенных здесь, которое приводит к стабильному соединению. В некоторых вариантах осуществления следующие условия применяются для Формулы IB и IC.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой H, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой H, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, Р¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой H, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой H, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, Р¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=0, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой H, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой H, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой H, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой H, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, R¹³ представляет собой Н, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой алканоил, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ представляет собой Н, R² представляет собой F, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представлены применения соединений, согласно данному описанию, включающие введение эффективного количества соединения Формулы IB или IC, где m=1, R¹ и R² объединены с образованием 3-членного кольца, R⁶ представляет собой амид, R¹² представляет собой Н, R¹³ представляет собой R³², R³² представляет собой гетероарил, и В представляет собой фенил.

Варианты осуществления Формулы VII

Чтобы дополнительно проиллюстрировать изобретение, предлагаются различные варианты осуществления Формулы VII, которые могут быть использованы, как описано далее в этой заявке. В одном аспекте раскрытие включает применения согласно данному описанию соединений и солей Формулы VII:

R¹, R², R^2' и R³ независимо выбраны из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, -С₀-C₂aлкилNR⁹R^l0, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси;

R⁸ и R^8' независимо выбраны из водорода, галогена и метила;

R⁵ представляет собой водород, гидроксил, циано, -СООН, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, С₂-С₆алканоил -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С(O)С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил, С₁-С₂галоалкил или С₁-С₂галоалкокси;

R⁶ представляет собой -С(O)СН₃, -C(O)NH₂, -С(O)CF₃, -С(O)(циклопропил) или -этил(цианоимино); и

R¹¹ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алканоила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆тиоалкила, -С₀-С₄алкил(моно-и ди-С₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -ОС₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₂галоалкила и С₁-С₂галоалкокси.

Применение пролекарств Формулы I и Таблицы 1 для лечения расстройства у реципиента, обычно человека, где расстройство выбрано из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А, находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Пролекарства соединений, выбранные из Таблицы 2 или варианта осуществления активного соединения, как описано на Фиг., также находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Применение пролекарств соединений, выбранных из Таблицы 2 или варианта осуществления активного соединения, как описано на Фиг. для лечения расстройства у реципиента, как правило, человека, где расстройство выбрано из группы, раскрытой в Подробном описании, часть IV, раздел А и раздел В, также находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Неограничивающие примеры соединений, находящиеся в пределах объема настоящего изобретения, включены в Фиг. 9.

III. Фармацевтические лекарственные средства

Активные соединения, описанные здесь, могут быть введены реципиенту, нуждающемуся в этом, в виде чистого химического соединения, но как правило вводятся в виде фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество для реципиента, обычно человека, нуждающегося в таком лечении, активного соединения согласно данному описанию или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, в одном варианте осуществления в описании предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли вместе с, по крайней мере, одним фармацевтически приемлемым носителем для любого из применений, описанных здесь. Фармацевтическая композиция может содержать соединение или соль в качестве единственного активного агента или, в альтернативном варианте осуществления, соединение и, по меньшей мере, один дополнительный активный агент.

Эффективное количество активного соединения согласно данному описанию или активное соединение, описанное здесь, в комбинации, или при чередовании с, или предшествующее, или сопутствующее, или сопровождаемое другим активным агентом, можно использовать в количестве, достаточном для (а) ингибирования прогрессирования расстройства, опосредованного путем активации комплемента, включая воспалительное, иммунное, включая аутоиммунное, расстройство или расстройство, связанное с фактором D; (b) вызова регрессии воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммунного, расстройства или расстройства, связанного с фактором D комплемента; (с) лечения воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммунного, расстройства или расстройства, связанного с фактором D; или ингибирования или предотвращения развития воспалительного, иммунного, в том числе аутоиммунного, расстройства или расстройства, связанного с фактором D комплемента.

Точное количество активного соединения или фармацевтической композиции, описанной здесь, которое должно быть доставлено реципиенту, обычно человеку, нуждающемуся в этом, будет определяться поставщиком медицинских услуг для достижения желаемого клинического результата.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в лекарственной форме, которая содержит от около 0.1 мг до около 2000 мг, от около 10 мг до около 1000 мг, от около 100 мг до около 800 мг, или от около 200 мг до около 600 мг активного соединения и необязательно от около 0.1 мг до около 2000 мг, от около 10 мг до около 1000 мг, от около 100 мг до около 800 мг, или от около 200 мг до около 600 мг дополнительного активного агента в стандартной лекарственной форме. Примерами являются лекарственные формы с, по меньшей мере, около 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600 или 1700 мг активного соединения или его соли. В одном варианте осуществления лекарственная форма содержит, по меньшей мере, около 100 мг, 200 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 1000 мг, 1200 мг или 1600 мг активного соединения или его соли. Количество активного соединения в лекарственной форме рассчитывается без учета соли. Лекарственную форму можно вводить, например, один раз в день (q.d.), дважды в день (b.i.d.), три раза в день (t.i.d.), четыре раза в день (q.i.d.), один раз в два дня (Q2d), один раз в три дня (Q3d), при необходимости, или при любом графике дозирования, который обеспечивает лечение описанного здесь расстройства.

Фармацевтическая композиция может содержать, например, любое молярное соотношение активного соединения и дополнительного активного агента, которое достигает желаемого результата. Например, фармацевтическая композиция может содержать молярное соотношение около 0,5:1, около 1:1, около 2:1, около 3:1 или от около 1,5:1 до около 4:1 дополнительного активного агента в комбинации с активным соединением (дополнительный активный агент : активное соединение) или его солью, описанной здесь. В одном варианте осуществления дополнительный активный агент является противовоспалительным или иммуноподавляющим средством.

Соединения, описанные здесь или используемые согласно данному описанию, могут вводиться перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или спрея, сублингвально, через имплантат, включая глазной имплантат, трансдермально, посредством буккального введения, ректально, в виде офтальмологического раствора, инъекции, включая глазную инъекцию, внутривенного, внутриаортального, интракраниально, подкожно, внутрибрюшинно, подкожно, трансназально, подъязычно, интратекально или ректально или другими способами в дозированных единичных препаратах, содержащих общепринятые фармацевтически приемлемые носители. Для внутриглазного введения соединение можно вводить по желанию, например, в виде раствора, суспензии или другого состава с помощью интравитреальных, интрастромальных, интракамеральных, субтеноновых, субретинальных, ретробульбарных, перибульбарных, супрахориоидальных, субхориоидальных, хориоидальных, конъюнктивальных, субконъюнктивальных, эписклеральных, периокулярных, транссклеральных, ретробульбарных, задних околосклеральных, перикорнеальных или носослезных инъекций или через слизистый, муциновый или мукозальный барьер путем немедленного или контролируемого высвобождения или с помощью глазного устройства, инъекции или местно вводимого препарата, например, раствора или суспензии, в виде глазной капли.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде любой фармацевтически пригодной формы, например, в виде аэрозоля, крема, геля, желатиновой капсулы, пилюли, микрочастицы, наночастицы, инъекционного или инфузионного раствора, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря, подкожного пластыря, сухого порошка, ингаляционной композиции, в медицинском устройстве, суппозитория, буккального или сублингвального препарата, парентеральной композиции или офтальмологического раствора или суспензии. Некоторые лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, подразделяются на стандартные дозы подходящего размера, содержащие соответствующие количества активных компонентов, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.

Фармацевтические композиции и способы получения таких композиций, подходящие для введения, предусмотренные в настоящем документе, известны в данной области. Примеры известных способов включают, например, патенты США No. 4,983,593, 5,013,557, 5,456,923, 5,576,025, 5,723,269, 5,858,411, 6,254,889, 6,303,148, 6,395,302, 6,497,903, 7,060,296, 7,078,057, 7,404,828, 8,202,912, 8,257,741, 8,263,128, 8,337,899, 8,431,159, 9,028,870, 9,060,938, 9,211,261, 9,265,731, 9,358,478 и 9,387,252, включенные в настоящее описание посредством ссылки.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции могут необязательно содержать носитель. Носители должны обладать достаточно высокой чистотой и достаточно низкой токсичностью, чтобы быть пригодными для введения пациенту, который подвергается лечению. Носитель может быть инертным или может обладать своими собственными фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на единичную дозу соединения. Классы носителей включают, но не ограничиваются ими связующие, буферные агенты, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, наполнители, ароматизаторы, скользящие вещества, смазывающие вещества, модификаторы рН, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, таблетирующие агенты и смачивающие агенты. Некоторые носители могут быть включены более чем в один класс, например, растительное масло может использоваться в качестве смазки в одних составах и разбавителя в других. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают сахара, крахмалы, целлюлозы, порошкообразный трагакант, солод, желатин, тальк и растительные масла. Примеры других связующих веществ, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, дифосфат кальция и крахмал. Примеры поверхностно-активных агентов включают лаурилсульфат натрия и полисорбат 80. Примеры лекарственных комплексообразующих агентов или солюбилизаторов включают полиэтиленгликоли, кофеин, ксантен, гентизиновую кислоту и циклодекстрины. Примеры разрыхлителей включают гиколят натрий-крахмала, альгинат натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния и натрий кроскармеллозу. Примеры связующих агентов включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровая камедь и трагакант. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния и стеарат кальция. Примеры модификаторов рН включают кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, аспарагиновая кислота, янтарная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; основания, такие как ацетат натрия, ацетат калия, оксид кальция, оксид магния, тринатрий фосфат, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия и тому подобное, и буферы, обычно содержащие смеси кислот и солей указанных кислот. Необязательные другие активные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию, которые существенно не влияют на активность соединения по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для введения дополнительно содержит активное соединение согласно данному описанию и необязательно содержит один или более фосфоглицерид; фосфатидилхолин; дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC); диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE); диолеилоксипропилтриэтилламмоний (DOTMA); диолеилфосфатидилхолин; холестерин; эфир холестерина; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (DPPG); гександеканол; жирный спирт, такой как полиэтиленгликоль (PEG); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностно-активную жирную кислоту, такую как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирную кислоту; моноглицерид жирной кислоты; диглицерид жирной кислоты; амид жирной кислоты; сорбитан триолеат (Span®85) гликохолат; сорбитан монолаурат (Span®20); полисорбат 20 (Tween®20); полисорбат 60 (Tween®60); полисорбат 65 (Tween®65); полисорбат 80 (Tween®80); полисорбат 85 (Tween®85); полиоксиэтиленмоностеарат; сурфактин; полоксомер; эфир сорбита и жирной кислоты, такой как сорбитан триолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидная кислота; цереброзид; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицерин рицинолеат; гексадецилстеарат; изопропилмиристат; тилоксапол; полиэтиленгликоль 5000-фосфатидилэтаноламин; полиэтиленгликоль 400-моностеарат; фосфолипиды; синтетический и/или природный детергент с высокими поверхностно-активными свойствами; дезоксихолат; циклодекстрин; хаотропную соль; агент для образования пары ионов; глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, клетчатку, маннозу, ксилозу, арабинозу, глюкороновую кислоту, галактороновую кислоту, маннуроновую кислоту, глюкозамин, галатозамин и нейраминовую кислоту; пуллулан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксицеллюлозу (НС), метилцеллюлозу (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэтилкрахмал, каррагинан, гликон, амилозу, хитозан, N,O-карбоксилметилхитозан, альгин и альгиновую кислоту, крахмал, хитин, инулин, конджак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновую кислоту, курдлан и ксантан, маннит, сорбит, ксилит, эритрит, мальтит и лактит, блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полиэтилен, поликарбонат (например, поли(1,3-диоксан-2-он)), полиангидрид (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумарат, полиамид (например, поликапролактам), полиацеталь, простой полиэфир, сложный полиэфир (например, полилактид, полигликолид, полилактид-ко-гликолид, поликапролактон, полигидроксикислота (например, поли(β-гидроксиалканоат)), поли(ортоэфир), полицианоакрилат, поливиниловый спирт, полиуретан, полифосфазен, полиакрилат, полиметакрилат, полимочевину, полистирол и полиамин, полилизин, полилизин-PEG сополимер и поли(этиленимин), поли(этиленимин)-РЕG сополимер, глицерина монокаприлокапрат, пропиленгликоль, витамин Е TPGS (также известный как d-α-токоферилполиэтилтенгликольсукцинат 1000), желатин, диоксид титана, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу (МС), блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида (РЕО/РРО), полиэтиленгликоль (PEG), карбоксиметилцеллюлозу натрия (NaCMC), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат может содержать полимер для контролируемой доставки описанных соединений, включая, но не ограничиваясь ими, блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полиэфир (например, полимолочную кислоту, поли(молочно-ко-гликолевую кислоту), поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан-2-он)); полиангидрид (например, поли(себациновый ангидрид)); полиэфир (например, полиэтиленгликоль); полиуретан; полиметакрилат; полиакрилат и полицианоакрилат.В некоторых вариантах осуществления полимер может быть модифицирован полиэтилтенгликолем (PEG) с углеводом и/или с ациклическим полиацеталем, полученным из полисахарида. См., например, Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301, включенный в настоящий документ посредством ссылки. Соединения по настоящему изобретению могут быть разработаны в виде частиц. В одном варианте осуществления частицы представляют собой или содержат микрочастицы. В альтернативном варианте осуществления частицы представляют собой или содержат наночастицы.

В дополнительном альтернативном варианте осуществления общие методики получения частиц включают, но не ограничиваются ими, испарение растворителя, удаление растворителя, распылительную сушку, инверсию фазы, коацервацию и низкотемпературное формообразование. Подходящие способы получения частиц кратко описаны ниже. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в том числе рН-модификаторы, дезинтегранты, консерванты и антиоксиданты, могут необязательно включаться в частицы во время образования частиц.

В одном варианте осуществления частицы получают с помощью метода испарения растворителя. В этом способе описанное здесь соединение (или полимерная матрица и одно или более соединений, описанных здесь) растворяют в летучем органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Органический раствор, содержащий описанное здесь соединение, затем суспендируют в водном растворе, который содержит поверхностно-активный агент, такой как поливиниловый спирт. Полученную эмульсию перемешивают до тех пор, пока большая часть органического растворителя не испарится, оставляя твердые наночастицы или микрочастицы. Полученные наночастицы или микрочастицы промывают водой и сушат в течение ночи в лиофилизаторе. Этим способом могут быть получены наночастицы с различными размерами и морфологиями.

Фармацевтические композиции, которые содержат лабильные полимеры, такие как некоторые полиангидриды, могут разрушаться в процессе изготовления из-за присутствия воды. Для этих полимеров для получения частиц можно использовать способы, которые проводятся в полностью или практически безводных органических растворителях.

Удаление растворителя также может быть использовано для получения частиц гидролитически неустойчивого соединения. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более соединений) диспергируется или растворяется в летучем органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Затем эту смесь суспендируют при перемешивании в органическом масле (таком как силиконовое масло) с образованием эмульсии. Из эмульсии образуются твердые частицы, которые затем могут быть выделены из надосадочной жидкости. Внешняя морфология сфер, полученных с помощью этой техники, сильно зависит от идентичности препарата.

В одном варианте осуществления активное соединение согласно описанию вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в виде частиц, образованных путем удаления растворителя.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным путем удаления растворителя, содержащим соединение по настоящему изобретению и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено здесь. В другом варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, образованных удалением растворителя, может быть приготовлена в виде таблетки и затем покрыта с образованием таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, находятся в составе таблетки, но таблетка не заключается в оболочку.

В одном варианте осуществления частицы получают путем распылительной сушки. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более соединений) растворяют в органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Раствор закачивают через микронизирующую насадку, приводимую в движение потоком сжатого газа, и полученный аэрозоль суспендируют в нагретом потоке воздуха, позволяя растворителю испаряться из микрокапель, образуя частицы. Используя этот способ, можно получать микрочастицы и наночастицы.

В одном варианте осуществления активное соединение согласно описанию вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в виде дисперсии, высушенной распылением (SDD). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к высушенной распылением дисперсии (SDD), содержащей соединение по настоящему изобретению и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено здесь. В другом варианте осуществления SDD содержит соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В следующем варианте осуществления SDD содержит соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных дисперсий, высушенных распылением, может быть заключена в оболочку с образованием таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления высушенная распылением дисперсия находится в составе таблетки, но таблетка не заключается в оболочку.

Частицы могут быть образованы из активного соединения согласно описанию с использованием метода инверсии фаз. В этом способе соединение (или полимерную матрицу и одно или более активных соединений) растворяют в подходящем растворителе, и раствор выливают в сильный осадитель, чтобы из соединения самопроизвольно образовывались в благоприятных условиях микрочастицы или наночастицы. Этот способ может быть использован для получения наночастиц в широком диапазоне размеров, в том числе, например, от наночастиц до микрочастиц, обычно имеющих узкое распределение частиц по размеру.

В одном варианте осуществления активное соединение согласно описанию вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в виде частиц, образованных путем инверсии фаз. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным путем инверсии фаз, содержащим соединение по настоящему изобретению и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено здесь. В другом варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В следующем варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любые из описанных частиц, образованных путем инверсии фаз, могут быть приготовлены в виде таблетки и затем заключены в оболочку с образованием таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные инверсией фаз, находятся в составе таблетки, но таблетка не заключается в оболочку.

Способы формирования частиц с использованием коацервации известны в данной области, например, как описано в GB-B-929 406; GB-B-929 401 и патентах США №3,266,987, 4,794,000 и 4,460,563. Коацервация включает разделение раствора соединения (или полимерной матрицы и одного или более соединений) на две несмешивающиеся жидкие фазы. Одна фаза представляет собой плотную коацерватную фазу, которая содержит высокую концентрацию соединения, тогда как вторая фаза содержит низкую концентрацию соединения. В пределах плотной коацерватной фазы соединение образует наноразмерные или микроразмерные капли, которые затвердевают в частицы. Коацервация может быть вызвана изменением температуры, добавлением осадителя или добавлением микросоли (простая коацервация) или добавлением другого полимера, образуя таким образом интерполимерный комплекс (комплексная коацервация).

В одном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в виде частиц, образованных путем коацервации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным путем коацервации, содержащим соединение по настоящему изобретению и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено здесь. В другом варианте осуществления частицы, образованные путем коацервации, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В следующем варианте осуществления частицы, образованные путем коацервации, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любые из описанных частиц, образованных путем коацервации, могут быть приготовлены в виде таблетки и затем заключены в оболочку с образованием таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные путем коацервации, находятся в составе таблетки, но таблетка не заключается в оболочку.

Способы сверхнизкотемпературного формования микросфер с контролируемым высвобождением описаны в патенте США №5,019,400 Gombotz et al. В этом способе соединение растворяют в растворителе. Затем смесь распыляют в сосуде, содержащем жидкий осадитель при температуре ниже точки замерзания лекарственного раствора, который замораживает капли соединения. Когда капли и осадитель для соединения нагреваются, растворитель в каплях оттаивает и экстрагируется в осадитель, отверждая микросферы.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в виде частиц, образованных низкотемпературным формованием. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным низкотемпературным формованием, содержащим соединение по настоящему изобретению и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено здесь. В другом варианте осуществления частицы, образованные низкотемпературным формованием, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В следующем варианте осуществления частицы, образованные низкотемпературным формованием, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любые из описанных частиц, образованных низкотемпературным формованием, могут быть приготовлены в виде таблетки и затем заключены в оболочку с образованием таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные низкотемпературным формованием, находятся в составе таблетки, но таблетка не заключается в оболочку.

В одном аспекте настоящего изобретения эффективное количество активного соединения согласно описанию включено в наночастицу, например, для удобства доставки и/или доставки с замедленным высвобождением. Использование материалов в наномасштабе дает возможность модифицировать фундаментальные физические свойства, такие как растворимость, диффузионная способность, период полувыведения из кровотока, характеристики высвобождения лекарственного средства и/или иммуногенность. Для лечения рака, диабета, боли, астмы, аллергии и инфекций был разработан ряд терапевтических и диагностических средств на основе наночастиц. Эти наноразмерные агенты могут обеспечить более эффективные и/или более удобные пути введения, снизить терапевтическую токсичность, продлить жизненный цикл продукта и в конечном итоге сократить расходы на медицинское обслуживание. В качестве терапевтических систем доставки наночастицы могут обеспечить целенаправленную доставку и контролируемое высвобождение.

Кроме того, доставка соединений на основе наночастиц может быть использована для высвобождения соединений с установленной скоростью и, таким образом, для снижения частоты введения, доставки лекарств целевым образом для минимизации системных побочных эффектов или для доставки двух или более препаратов одновременно для комбинированной терапии, чтобы создать синергетический эффект и подавить лекарственную резистентность. Для клинического применения был одобрен ряд терапевтических продуктов на основе нанотехнологий. Среди этих продуктов большая часть продукции приходится на липосомальные препараты и конъюгаты на основе полимера. См. Zhan г, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83 (5):761-769, 2008.

Способы получения наночастиц известны в данной области. Например, см. Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - обзор современного состояния, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; US 8,691,750 на имя Consien et al.; WO 2012/145801 на имя Kanwar. US 8,580,311 на имя Armes, S. et al.; Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; US 8,465,775; US 8,444,899; US 8,420,124; US 8,263,129; US 8,158,728; 8,268,446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci, 30:545; и Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843; все включены в настоящую заявку посредством ссылки. Дополнительные способы были описаны в литературе (смотри, например, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Matiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Matiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; и Matiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci, 35:755; U.S. Pat. Nos. 5,578,325 и 6,007,845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5 (6):843-853 (2010)), патент США №5,543,158 на имя Gref et al., или публикация WO 2009/051837 на имя Von Andrian et al. Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; и Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7; (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), и poly(amidoamin) dendrimers (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; и Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; и Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Примеры этих сложных полиэфиров включают поли(L-лактид-ко-L-лизин) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), поли(сериновый эфир) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), поли(4-гидрокси-L-пролиноый эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633), и поли(4-гидрокси-L-пролиновый эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; патент США №6,123,727; патент США №5,804,178; патент США №5,770,417; патент США №5,736,372; патент США №5,716,404; патент США №6,095,148; патент США №5,837,752; патент США №5,902,599; патент США №5,696,175; патент США №5,514,378; патент США №5,512,600; патент США №5,399,665; патент США №5,019,379; патент США №5,010,167; патент США №4,806,621; патент США №4,638,045; и патент США №4,946,929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Асе. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; и Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; и в патентах США Nos. 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446 и 6,818,732; С. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); С.Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5 (6):843-853 (2010); патент США №6,632,671 на имя Unger Oct. 14, 2003, все включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В одном варианте осуществления полимерная частица имеет размер в интервале от около 0.1 нм до около 10000 нм, от около 1 нм до около 1000 нм, в интервале около 10 нм и 1000 нм, в интервале около 1 и 100 нм, в интервале около 1 и 10 нм, в интервале около 1 и 50 нм, в интервале около 100 нм и 800 нм, в интервале около 400 нм и 600 нм, или около 500 нм. В одном варианте осуществления микрочастицы имеют размер не более чем около 0.1 нм, 0.5 нм, 1.0 нм, 5.0 нм, 10 нм, 25 нм, 50 нм, 75 нм, 100 нм, 150 нм, 200 нм, 250 нм, 300 нм, 400 нм, 450 нм, 500 нм, 550 нм, 600 нм, 650 нм, 700 нм, 750 нм, 800 нм, 850 нм, 900 нм, 950 нм, 1000 нм, 1250 нм, 1500 нм, 1750 нм или 2000 нм. В некоторых вариантах осуществления описанное здесь соединение может быть ковалентно связано с полимером, используемым в наночастице, например, полистирольной частицей, частицей PLGA, частицей PLA или другой наночастицей.

Фармацевтические композиции могут быть составлены для перорального введения. Эти композиции могут содержать любое количество активного соединения, которое позволяет достичь желаемого результата, например, в интервале от 0.1 и до 99 масс. % (масс. %) соединения и обычно, по меньшей мере, около 5 масс. % указанного соединения. Некоторые варианты осуществления включают, по меньшей мере, от около 10%, 15%, 20%, 25 масс. % до около 50 масс. % или от около 5 масс. % до около 75 масс. % соединения.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, обычно представлены в виде суппозиториев со стандартной дозой. Они могут быть получены путем смешивания активного соединения с одним или более стандартными твердыми носителями, например, какао-маслом, а затем формованием полученной смеси.

Фармацевтические композиции, подходящие для местного нанесения на кожу, предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые могут быть использованы, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты, трансдермальные энхансеры и комбинации двух или более из них.

Фармацевтические композиции, пригодные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных патчей, подходящих для длительного контакта с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермального введения, также могут быть доставлены путем ионтофореза (см., например. Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)) и обычно имеют форму необязательно забуференного водного раствора активного соединения. В одном варианте осуществления микроигольные пластыри или устройства предусмотрены для доставки лекарственных средств через или в биологическую ткань, в частности, кожу. Микроигольные пластыри или устройства дают возможность доставки лекарств с клинически значимыми скоростями через или внутрь кожи или других тканевых барьеров с минимальным или без повреждений, болью или раздражением ткани.

Фармацевтические композиции, подходящие для введения в легкие, могут быть доставлены с помощью широкого спектра пассивных дыхательных и активных одноразовых/многоразовых сухих порошковых ингаляторов (DPI). Устройства, наиболее часто используемые для респираторной доставки, включают небулайзеры, ингаляторы отмеренных доз и ингаляторы с сухим порошком. Доступны несколько типов небулайзеров, в том числе струйные небулайзеры, ультразвуковые небулайзеры и меш-небулайзеры. Выбор подходящего устройства доставки в легкие зависит от параметров, таких как тип лекарственного средства и его состав, место приложения действия и патофизиология легких.

Дополнительные неограничивающие примеры устройств для доставки ингаляционных лекарственных препаратов и способов включают, например, US 7,383,837 с названием "Inhalation device" (SmithKline Beecham Corporation); WO/2006/033584 с названием "Powder inhaler" (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); WO/2005/044186 с названием "Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same" (Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation); US 9,095,670 с названием "Inhalation device and method of dispensing medicament", US 8,205,611 с названием "Dry powder inhaler" (Astrazeneca AB); WO/2013/038170 с названием "Inhaler" (Astrazeneca AB and Astrazeneca UK Ltd.); US /2014/0352690 с названием "Inhalation Device with Feedback System", US 8,910,625 и US /2015/0165137 с названием "Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy" (Vectura GmbH); US 6,948,496 с названием "Inhalers", US /2005/0152849 с названием "Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers", US 6,582,678, US 8,137,657, US /2003/0202944 и US /2010/0330188 с названием "Carrier particles for use in dry powder inhalers", US 6,221,338 с названием "Method of producing particles for use in dry powder inhalers", US 6,989,155 с названием "Powders", US /2007/0043030 с названием "Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation", US 7,845,349 с названием "Inhaler", US /2012/0114709 и US 8,101,160 с названием "Formulations for Use in Inhaler Devices", US /2013/0287854 с названием "Compositions and Uses", US /2014/003 7737 и US 8,580,306 с названием "Particles for Use in a Pharmaceutical Composition", US /2015/0174343 с названием "Mixing Channel for an Inhalation Device", US 7,744,855 и US /2010/0285142 с названием "Method of making particles for use in a pharmaceutical composition", US 7,541,022, US /2009/0269412 и US /2015/0050350 с названием "Pharmaceutical formulations for Dry powder inhalers" (Vectura Limited).

В данной области известно множество способов и устройств для доставки лекарственного средства в глаз. Неограничивающие примеры описаны в следующих патентах и патентных заявках (полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки). Примерами являются US 8,192,408 с названием "Ocular trocar assembly" (Psivida Us, Inc.); US 7,585,517 с названием "Transcleral delivery" (Macusight, Inc.); US 5,710,182 и US 5,795,913 с названием "Ophthalmic composition" (Santen OY); US 8,663,639 с названием "Formulations for treating ocular diseases and conditions", US 8,486,960 с названием "Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions", US 8,367,097 и US 8,927,005 с названием "Liquid formulations for treatment of diseases or conditions", US 7,455,855 с названием "Delivering substance and drug delivery system using the same" (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); WO/2011/050365 с названием "Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain" и WO/2009/145842 с названием "Therapeutic Device for Pain Management and Vision" (Forsight Labs, LLC); US 9,066,779 и US 8,623,395 с названием "Implantable therapeutic device", WO/2014/160884 с названием "Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances", US 8,399,006, US 8,277,830, US 8,795,712, US 8,808,727, US 8,298,578 и WO/2010/088548 с названием "Posterior segment drug delivery", WO/2014/152959 и US 20140276482 с названием "Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant", US 8,905,963 и US 9,033,911 с названием "Injector apparatus and method for drug delivery", WO/2015/057554 с названием "Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus", US 8,715,712 и US 8,939,948 с названием "Ocular insert apparatus and methods", WO/2013/116061 с названием "Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices", WO/2014/066775 с названием "Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye", WO/2015/085234 и WO/2012/019176 с названием "Implantable Therapeutic Device", WO/2012/065006 с названием "Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery", WO/2010/141729 с названием "Anterior Segment Drug Delivery", WO/2011/050327 с названием "Comeal Denervation for Treatment of Ocular Pain", WO/2013/022801 с названием "Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device", WO/2012/019047 с названием "Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery", WO/2012/068549 с названием "Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices", WO/2012/019139 с названием "Combined Delivery Methods and Apparatus", WO/2013/040426 с названием "Ocular Insert Apparatus and Methods", WO/2012/019136 с названием "Injector Apparatus and Method for Drug Delivery", WO/2013/040247 с названием "Fluid Exchange Apparatus and Methods" (ForSight Vision4, Inc.).

Дополнительные неограничивающие примеры доставки активных соединений приведены в WO/2015/085251 с названием "Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition" (Envisia Therapeutics, Inc.); WO/2011/00873 7 с названием "Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods", WO/2013/082 111 с названием "Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses", WO/2009/132265 с названием "Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates", WO/2010/099321 с названием "Interventional drug delivery system and associated methods", W 0/2008/100304 с названием "Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles", WO/2007/024323 с названием "Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials" (Liquidia Technologies, Inc. and the University of North Carolina at Chapel Hill); WO/2010/009087 с названием "Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye", (Liquidia Technologies, Inc. and Eyegate Pharmaceuticals, Inc.) и WO/2009/132206 с названием "Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo", WO/2007/133808 с названием "Nano-particles for cosmetic applications", WO/2007/056561 с названием "Medical device, materials, and methods", WO/2010/065748 с названием "Method for producing patterned materials", WO/2007/081876 с названием "Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof (Liquidia Technologies, Inc.).

Дополнительные неограничивающие примеры способов и устройств для доставки лекарственного средства в глаза включают, например, WO 2011/106702 и US 8,889,193 с названием "Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment", WO 2013/138343 и US 8,962,577 с названием "Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors", WO/2013/138346 и US 2013/0272994 с названием "Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents", WO 2005/072710 и US 8,957,034 с названием "Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers", WO 2008/030557, US 2010/0215580, US 2013/0164343 с названием "Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous", WO 2012/061703, US 2012/0121718 и US 2013/0236556 с названием "Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion", WO 2012/039979 и US 2013/0183244 с названием "Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain", WO 2012/109363 и US 2013/0323313 с названием "Mucus Penetrating Gene Carriers", WO 2013/090804 и US 2014/0329913 с названием "Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation", WO 2013/110028 с названием "Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration", WO 2013/166498 и US 2015/0086484 с названием "Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings" (The Johns Hopkins University); WO 2013/166385 с названием "Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport", LJS2013/0323179 с названием "Nanocrystals, Compositions, and Methods that Aid Particle Transport in Mucus" (The Johns Hopkins University and Kala Pharmaceuticals, Inc.); WO/2015/066444 с названием "Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications", WO/2014/020210 и WO/2013/166408 с названием "Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport" (Kala Pharmaceuticals, Inc.); US 9,022,970 с названием "Ophthalmic injection device including dosage control device", WO/2011/153349 с названием "Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers", WO/2011/140203 с названием "Stabilized ophthalmic galactomannan formulations", WO/2011/068955 с названием "Ophthalmic emulsion", WO/2011/037908 с названием "Injectable водный ophthalmic composition and method of use therefor", US 2007/0149593 с названием "Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye", US 8,632,809 с названием "Water insoluble polymer matrix for drug delivery" (Alcon, Inc.).

Дополнительные неограничивающие примеры устройств и способов доставки лекарственных средств включают, например, US 20090203709 с названием "Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor" (Abbott Laboratories); US 20050009910 с названием "Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug", US 20130071349 с названием "Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure", US 8,481,069 с названием "Tyrosine kinase microspheres", US 8,465,778 с названием "Method of making tyrosine kinase microspheres", US 8,409,607 с названием "Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods", US 8,512,738 и US 2014/0031408 с названием "Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants", US 2014/0294986 с названием "Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release", US 8,911,768 с названием "Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect" (Allergan, Inc.); US 6,495,164 с названием "Preparation injectable suspensions having improved injectability" (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); WO 2014/047439 с названием "Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material" (Akina, Inc.); WO 2010/132664 с названием "Compositions and Methods For Drug Delivery" (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); US 20120052041 с названием "Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof (The Brigham and Women's Hospital, Inc.); US 20140178475, US 20140248358 и US 20140249158 с названием "Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same" (BIND Therapeutics, Inc.); US 5,869,103 с названием "Polymer microparticles for drug delivery" (Danbiosyst UK Ltd.); US 8628801 с названием "Pegylated Nanoparticles" (Universidad de Navarra); US 2014/0107025 с названием "Ocular drug delivery system" (Jade Therapeutics, LLC); US 6,287,588 с названием "Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof, US 6,589,549 с названием "Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles" (Macromed, Inc.); US 6,007,845 и US 5,578,325 с названием "Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers" (Massachusetts Institute of Technology); US 20040234611, US 20080305172, US 20120269894 и US 20130122064 с названием "Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration (Novartis Ag); US 6,413,539 с названием "Block polymer" (Poly-Med, Inc.); US 20070071756 с названием "Delivery of an agent to ameliorate inflammation" (Peyman); US 20080166411 с названием "Injectable Depot Formulations and Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles" (Pfizer, Inc.); US 6,706,289 с названием "Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules" (PR Pharmaceuticals, Inc.); и US 8,663,674 с названием "Microparticle containing matrices for drug delivery" (Surmodics).

IV. Применения активных соединений для лечения некоторых заболеваний

В одном аспекте активное соединение или его соль или композиция, согласно данному описанию, применяется для лечения медицинского расстройства, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройства, опосредованного каскадом реакций комплемента (включая дисфункциональный каскад), включая расстройство, опосредованное D-фактором комплемента, расстройства или патологии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательного ответа, опосредованного комплементом, на медицинское лечение, такое как хирургия или другая медицинская процедура или введение фармацевтического или биофармацевтического препарата, переливание крови или другое аллогенное введение ткани или жидкости.

Раздел А. Расстройства

В одном варианте осуществления изобретения описано применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, а также соединений Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3 или варианта осуществления активного соединения, как описано на Фиг., для лечения расстройства, как описано в этом разделе А в настоящем документе.

В одном варианте осуществления расстройство выбрано из жировой дегенерации печени и состояний, вызванных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз и печеночная недостаточность. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения жировой дегенерации печени у пациента путем введения эффективного количества соединения Формулы I, Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3 или варианта осуществления активного соединения, как описано на Фиг., или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения неалкогольного стеатогепатита (NASH) у пациента путем введения эффективного количества соединения Формулы I, Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3 или варианта осуществления активного соединения, как описано на Фиг., или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В другом варианте осуществления активное соединение используется для модуляции иммунного ответа до или во время хирургической операции или другой медицинской процедуры. Одним из неограничивающих примеров является использование в связи с острым или хроническим заболеванием трансплантат против хозяина, которое представляет собой распространенное осложнение в результате аллогенной трансплантации ткани, а также может возникать в результате переливания крови.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики дерматомиозита путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики амиотрофического латерального склероза путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения или профилактики цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических средств (например, терапия CAR-T-клетками или терапия моноклональными антителами) у пациента путем введения эффективного количества соединения Формулы I, Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3 или варианта осуществления активного соединения, как описано на Фиг., или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В ответ на биотерапевтические средства могут возникать различные типы цитокинов или воспалительных реакций. В одном варианте осуществления цитокиновой или воспалительной реакцией является синдром высвобождения цитокинов. В одном варианте осуществления цитокиновой или воспалительной реакцией является синдром лизиса опухоли (что также приводит к высвобождению цитокинов). Симптомы синдрома высвобождения цитокинов варьируются от лихорадки, головной боли и кожных высыпаний до бронхоспазма, гипотонии и даже остановки сердца. Тяжелый синдром высвобождения цитокинов описывается как цитокиновая буря, и может быть фатальным. Смертельные цитокиновые штормы наблюдались в ответ на инфузию некоторых терапевтических препаратов на основе моноклональных антител. См. Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47 (4):606-8; Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49 (4):697-702; и Lim LC, Koh LP, and Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17 (6):1962-3.

Также в настоящем документе рассматривается применение соединения Формулы I, Таблицы 1, Таблицы 2, Таблицы 3 или варианта осуществления активного соединения, как описано на Фиг., или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе для опосредования неблагоприятного иммунного ответа у пациентов, получающих биспецифические активаторы Т-клеток (BiTE). Би-специфический активатор Т-клеток направляет Т-клетки к цели и для связывания со специфическим антигеном на поверхности раковой клетки. Например, Блинатумомаб (Amgen), BiTE недавно был одобрен как терапия второй линии при Ph-негативном рецидивирующем или трудноподдающемся лечению остром лимфобластном лейкозе. Блинатумомаб вводится путем непрерывной внутривенной инфузии в 4-недельных циклах. Использование агентов BiTE было связано с неблагоприятными иммунными ответами, включая синдром высвобождения цитокинов. Наиболее значительно повышенные цитокины в CRS, ассоциированные с ACT, включают IL-10, IL-6 и IFN-γ (Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of Т cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody Blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).

В другом варианте осуществления расстройство представляет собой эписклерит, идиопатический эписклерит, передний эписклерит или задний эписклерит. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой идиопатический передний увеит, связанный с HLA-B27 увеит, герпетический кератоувеит, синдром Познера-Шлоссмана, гетерохромный иридоциклит Фукса или цитомегаловирусный передний увеит.

В еще одном варианте осуществления расстройство выбрано из:

(i) витриита, саркоидоза, сифилиса, туберкулеза или болезни Лайма;

(ii) ангиита сетчатки, болезни Илза, туберкулеза, сифилиса или токсоплазмоза;

(iii) нейроретинита, вирусного ретинита или острого некроза сетчатки;

(iv) вируса ветряной оспы, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра, красного плоского лишая или заболевания, связанного с лихорадкой денге (например, геморрагической лихорадкой денге);

(v) маскарадного синдрома, контактного дерматита, воспаления, вызванного травмой, индуцированного UVB воспаления, экземы, анулярной гранулемы или акне.

В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из:

(i) острого инфаркта миокарда, аневризмы, сердечно-легочного шунтирования, дилятационной кардиомиопатии, активации комплемента во время операций сердечно-легочного шунтирования, заболевания коронарной артерии, рестеноза после размещения стента или чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА);

(ii) антителоопосредованного отторжения трансплантата, анафилактического шока, анафилаксии, аллогенного трансплантата, отторжения гуморального и сосудистого трансплантатов, дисфункции имплантата, болезни трансплантат против хозяина, болезни Грейвса, побочных реакций на прием лекарственных препаратов или хронической трансплантационной васкулопатии;

(iii) аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического неврита, лекарственной аллергии, радиационно-индуцированного повреждения легких, эозинофильной пневмонии, аллергии на рентгеноконтрастную среду, облитерирующего бронхиолита или интерстициальной пневмонии;

(iv) амиотрофического латерального склероза, комплекса паркинсонизм-деменция, спорадической лобно-височной деменции, лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанной с хромосомой 17, лобно-височной лобарной дегенерации, сосудистой деменции, церебральной амилоидной ангиопатии, цереброваскулярного расстройства, некоторых форм лобно-височной деменции, хронической травматической энцепалопатии (СТЕ), PD с деменцией (PDD), деменции с аргирофильными зернами, деменции боксеров, деменции с тельцами Леви (DLB) или мультиинфарктной деменции;

(v) заболевания Крейтцфельдта-Якоба, болезни Хантингтона, мультифокальной моторной нейропатии (MMN), прион-белковой церебральной амилоидной ангиопатии, полимиозита, постэнцефалитического паркинсонизма, подострого склерозирующего панэнцефалита, негуаманского бокового амиотрофического склероза с нейрофибриллярными клубками, нейронной регенерации или диффузных нейрофибриллярных клубков с кальцификацией.

В одном варианте осуществления расстройство выбрано из:

(i) атопического дерматита, дерматита, дерм атом иозита, буллезного пемфигоида, склеродермии, склеродерматомиозити, псориатического артрита, вульгарного пемфигуса, кожной волчанки, дискоидной красной волчанки, ознобленной волчанки или перекрестного синдрома красная волчанка-красный плоский лишай;

(ii) криоглобулинемического васкулита, брыжеечного/кишечного васкулярного расстройства, периферического сосудистого расстройства, с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA)-ассоциированного васкулита (AAV), индуцированного IL-2 синдрома транссудации или геморрагического васкулита;

(iii) ангиоэдемы, тромбоцитопении (HELLP-синдром), серповидно-клеточной анемии, рефрактерности тромбоцитов, эритроцитарных цилиндров или типичного или инфекционного гемолитического уремического синдрома (tHUS );

(iv) гематурии, гемодиализа, гемолиза, геморрагического шока, иммунотромбоцитопенической пурпуры (ITP), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), индуцированной лекарством тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA), азотемии, воспаления кровеносных сосудов и/или лимфатических сосудов, ротационной атерэктомии или замедленной трансфузионной гемолитической реакции;

(v) амилоидной ангиопатии британского типа, болезни Бюргера, буллезного пемфигоида, C1q нефропатии, рака или катастрофического антифосфолипидного синдрома. В другом варианте осуществления расстройство выбрано из:

(i) влажной AMD, сухой AMD, хориодегенерации сетчатки, хориоидальной неоваскуляризации (CNV), хориоидита, потери функции RPE, потери зрения (включая потерю зрительной остроты или поля зрения), потери зрения от AMD, повреждения сетчатки в ответ на светоотражение, дегенерации сетчатки, отслойки сетчатки, дисфункции сетчатки, неоваскуляризации сетчатки (RNV), ретинопатии недоношенных или дегенерации RPE;

(ii) псевдофакичной буллезной кератопатии, расстройства, связанного с симптоматической дегенерацией желтого пятна, дегенерации зрительного нерва, дегенерации фоторецепторов, колбочковой дегенерации, потери фоторецепторных клеток, парспланита, склерита, пролиферативной витреоретинопатии или образования глазных друз;

(iii) хронической крапивницы, синдрома Чарга-Стросса, болезни холодовой агглютинации (CAD), кортикобазальной дегенерации (CBD), криоглобулинемии, циклита, повреждения мембраны Бруха, болезни Дегоса, диабетической ангиопатии, повышенных ферментов печени, эндотоксемии, буллезного эпидермолиза или приобретенного буллезного эпидермолиза;

(iv) первичной криоглобулинемии смешанного типа, избыточного остаточного азота мочевины-BUN, фокально-сегментарного гломерулосклероза, синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, гигантоклеточного артериита, подагры, болезни Галлервордена-Шпатца, тиреоидита Хашимото, нефрита с пурпурой Геноха-Шенлейна или атипичных мочевых осадков;

(v) гепатита, гепатита А, гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (HIV),

(vi) вирусной инфекции в более общем плане, например, выбранной из Flaviviridae, Retroviruses, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picomaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae или Hepadnaviridae;

(vii) менингококка, гемолитического уремического синдрома, связанного с шига-токсин-продуцирующими штаммами Е. coli (STEC-HUS ), стрептококкового или постстрептококкового гломерулонефрита.

В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из:

(viii) гиперлипидемии, гипертонии, гипоальбуминемии, гипоболемического шока, уртикарного васкулита с синдромом гипокомплементемии, гипофосфастазии, гиповолемического шока, синдрома идиопатической пневмонии или идиопатического пневмосклероза;

(ix) миозита с тельцами-включениями, кишечной ишемии, иридоциклита, ирита, ювенильного хронического артрита, болезни Кавасаки (артериит) или липидурии;

(х) мембранопролиферативного гломерулонефрита (MPGN) I, микроскопического полиангиита, смешанной криоглобулинемии, недостаточности кофактора молибдена (MoCD) типа А, панкреатита, панникулита, болезни Пика, нодозного полиартериита (PAN), прогрессивного субкортикального глиоза, протеинурии, снижения скорости клубочковой фильтрации (GFR) или реноваскулярного расстройства;

(xi) полиорганной недостаточности, мультисистемной атрофии (MSA), миотонической дистрофии, болезни Ниманна-Пика типа С, хронических демиелинизирующих заболеваний или прогрессирующего надъядерного паралича;

(xii) травмы спинного мозга, спинальной мышечной атрофии, спондилоартропатии, синдрома Рейтера, спонтанной потери плода, рецидивирующей потери плода, преэклампсии, синуклеинопатии, артериита Такаясу, послеродового тиреоидита, тиреоидита, криоглобулинемии типа I, смешанной криоглобулинемии типа II, смешанной криоглобулинемии типа III, язвенного колита, уремии, крапивницы, венозной газовой эмболии (VGE) или гранулематоза Вегенера;

В одном варианте осуществления соединение, описанное здесь, применяется для лечения или предотвращения расстройства, выбранного из аутоиммунного оофорита, эндометриоза, аутоиммунного орхита, тиреоидита Орда, аутоиммунной энтеропатии, целиакии, энцефалопатии Хашимото, антифосфолипидного синдрома (APLS) (синдром Хьюза), апластической анемии, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (синдром Канале-Смита), аутоиммунной нейтропении, синдрома Эванса, пернициозной анемии, истинной эритроцитарной аплазии, тромбоцитопении, болезненного липоматоза (болезнь Деркума), приобретенной болезни Стилла, анкилозирующего спондилоартрита, синдрома CREST, лекарственной волчанки, эозинофильного фасциита (синдром Шульмана), синдрома Фелти, заболевания, связанного с IgG4, смешанного заболевания соединительной ткани (MCTD), палиндромного ревматизма (синдром Хенча-Розенберга), синдрома Парри-Ромберга, синдрома Персонейджа-Тернера, рецидивирующего полихондрита (синдром Мейенбурга-Альтхерра-Юлингера), ретроперитонеального фиброза, ревматической лихорадки, синдрома Шнитцлера, фибромиалгии, нейромиотонии (болезнь Исаака), паранеопластической дегенерации, аутоиммунного заболевания внутреннего уха, болезни Меньера, интерстициального цистита, аутоиммунного панкреатита, заболеваний, связанных с вирусом Зика, заболеваний, связанных с вирусом чикунгунья, подострого бактериального эндокардита (SBE), IgA-нефропатии, IgA-васкулита, ревматической полимиалгии, ревматоидного васкулита, очаговой алопеции, аутоиммунного прогестеронового дерматита, герпетиформного дерматита, узловатой эритемы, гестационного пемфигоида, гнойного гидраденита, склеротического лишайника, IgA зависимого линейного дерматоза (LAD), кольцевидной склеродермии, миозита, острого лихеноидного и вариолиформного парапсориаза, постинфарктного аутоимунного синдрома (синдром Дресслера), постперикардиотомного синдрома, аутоиммунной ретинопатии, синдрома Когана, офтальмопатии Грейвса, деревянистого конъюнктивита, язвы Мурена, опсо-миоклонального синдрома, неврита зрительного нерва, ретино-кохлео-церебральной васкулопатии (синдром Сусака), симпатической офтальмии, синдрома Толоса-Ханта, интерстициального заболевания легких, антисинтетазного синдрома, болезни Аддисона, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа I, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа II, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа III, рассеянного склероза (рассеянный склероз, паттерн II), быстро прогрессирующего гломерулонефрита (RPGN), ювенильного ревматоидного артрита, энтезит-ассоциированного артрита, реактивного артрита (синдром Рейтера), аутоиммунного гепатита или люпоидного гепатита, первичного билиарного цирроза (PBS), первичного склерозирующего холангита, микроскопического колита, латентной волчанки (недифференцированная болезнь соединительной ткани (UCTD)), острого диссеминированного энцефаломиелита (ADEM), острой моторной аксональной невропатии, анти-n-метил-О-аспартат-рецепторного энцефалита, концентрического склероза Бало (болезнь Шильдера), энцефалита Бикерстаффа, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, идиопатического воспалительного демиелинизирующего заболевания, миастенического синдрома Ламберта-Итона, синдрома Ошторана, педиатрического аутоиммунного невропсихиатрического расстройства, ассоциированного со стрептококком (PANDAS), прогрессирующей воспалительной невропатии, синдрома беспокойных ног, синдрома скованного человека, синдрома Сиденхема, поперечного миелита, волчаночного васкулита, лейкоцитокластического васкулита, микроскопического полиангиита, полимиозита, ишемического реперфузионного повреждения глаза.

В одном варианте осуществления предлагается способ лечения серповидной клетки у пациента, который включает введение эффективного количества описанного здесь соединения или его соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения иммунотромбоцитопенической пурпуры (ITP), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР) или идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP) у пациента, который включает введение эффективного количества описанного здесь соединения или его соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения ANCA-васкулита у пациента, который включает введение эффективного количества описанного здесь соединения или его соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения IgA-нефропатии у пациента, который включает введение эффективного количества описанного здесь соединения или его соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения быстро прогрессирующего гломерулонефрита (RPGN) у пациента, который включает введение эффективного количества описанного здесь соединения или его соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения волчаночного нефрита у пациента, который включает введение эффективного количества описанного здесь соединения или его соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления предлагается способ лечения геморрагической лихорадки денге у пациента, который включает введение эффективного количества описанного здесь соединения или его соли необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

Раздел В. Расстройства

Соединения из Таблицы 2 или Таблицы 3 или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтические композиции являются полезными для лечения любого из описанных здесь расстройств. В одном варианте осуществления соединение применяется для лечения или предотвращения расстройства, которое опосредовано путем активации комплемента, и, в частности, путем, который модулируется фактором D комплемента. В другом варианте осуществления соединение эффективно для лечения указанного расстройства, хотя и с помощью другого механизма.

В некоторых вариантах осуществления расстройство является воспалительным расстройством, иммунным расстройством, аутоиммунным расстройством или расстройством, связанным с фактором D комплемента пациента. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой офтальмологическое расстройство или болезнь глаз.

Примеры глазных болезней, которые могут лечиться в соответствии с описанными здесь композициями и способами, включают амебный кератит, грибковый кератит, бактериальный кератит, вирусный кератит, онхоцеркозный кератит, бактериальный кератоконъюнктивит, вирусный кератоконъюнктивит, дистрофические заболевания роговицы, дистрофия роговицы Фукса, синдром Шегрена, синдром Стивенса-Джонсона, аутоиммунные заболевания сухой кератоконъюнктивит, заболевания сухой кератоконъюнктивит, вызванные внешними условиями, неоваскуляризация роговицы, профилактику и лечение отторжения трансплантата роговицы, аутоиммунный увеит, инфекционный увеит, передний увеит, задний увеит (включая токсоплазмоз), панувеит, воспалительное заболевание стекловидного тела или сетчатки, профилактику и лечение эндофтальмита, отек макулы, дегенерацию желтого пятна, возрастную макулярную дегенерацию, пролиферативную и непролиферативную диабетическую ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, аутоиммунное заболевание сетчатки, первичную и метастатическую интраокулярную меланому, другие интраокулярные метастатические опухоли, открытоугольную глаукому, закрытоугольную глаукому, пигментную глаукому и их комбинации.

В еще одном варианте осуществления расстройство выбрано из возрастной макулодистрофии, глаукомы, диабетической ретинопатии, нейромиелита зрительного нерва (NMO), васкулита, гемодиализа, пузырчатки (включая буллезный пемфигоид, пемфигус и буллезный эпидермолиз), глазного рубцового пемфигоида, увеита, возрастной макулодистрофии, диабетического пигментного ретинита, отека макулы, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, интермедиарного увеита, дробьевидного ретино-хориоидита, симпатической офтальмии, глазного рубцующегося пемфигоида, глазного пемфигоида, не связанной с артериитом ишемической оптической нейропатии, послеоперационного воспаления и окклюзии вены сетчатки или увеита (включая болезнь Бехчета и другие подтипы увеита).

В некоторых вариантах осуществления опосредованные комплементом заболевания включают офтальмологические заболевания (включая раннюю или неоваскулярную возрастную макулодистрофию и географическую атрофию сетчатки), аутоиммунные заболевания (включая артрит, ревматоидный артрит), респираторные заболевания, сердечнососудистые заболевания. В других вариантах осуществления соединения по изобретению пригодны для использования при лечении заболеваний и расстройств, связанных с метаболизмом жирных кислот, включая ожирение и другие нарушения обмена веществ. Опосредованные комплементом заболевания, которые могут лечиться или быть предотвращены с помощью соединений из Таблицы 2 или Таблицы 3, включают, но не ограничиваются ими:

(i) наследственный ангио невротический отек, синдром повышенной проницаемости капилляров, атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), гемолитико-уремический синдром (HUS), аневризму брюшной аорты, осложнения гемодиализа, гемолитическую анемию или гемодиализ;

(ii) тяжелую миастению, рассеянный склероз, С3 гломерулонефрит (C3GNs), MPGN II (болезнь плотного осадка), неврологические расстройства, синдром Гийена-Барре, заболевания центральной нервной системы и другие нейродегенеративные состояния, гломерулонефрит (включая мембранный пролиферативный гломерулонефрит), нефрит SLE, пролиферативный нефрит, фиброз печени, регенерацию тканей и регенерацию нервных тканей, или синдром Барракера-Симонса;

(iii) воспалительные эффекты сепсиса, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), расстройства, связанные с неадекватной или нежелательной активацией комплемента, индуцируемую интерлейкином-2 токсичность во время IL-2 терапии, воспалительные заболевания, воспаление при аутоиммунных заболеваниях, системную эритематозную волчанку (SLE), болезнь Крона, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, волчаночные нефриты, артрит, болезни иммунных комплексов и аутоиммунные заболевания, системную красную волчанку или эритематозную волчанку;

(iv) ишемически-реперфузионное повреждение (I/R травма), инфаркт миокарда, миокардит, постишемический реперфузионный синдром, баллонную ангиопластику, атеросклероз, постгемодиализный синдром при сердечно-легочном шунтировании или шунтировании почечной артерии, почечную ишемию, реперфузию брыжеечной артерии после пластики аорты, антифосфолипидный синдром, аутоиммунную болезнь сердца, ишемически-реперфузионную травму, ожирение или диабет;

(v) болезнь Альцгеймера, инсульт, шизофрению, травматическую черепно-мозговую травму, травму, болезнь Паркинсона, эпилепсию, отторжение трансплантата, предотвращение потери плода, взаимодействия биоматериалов (например, при гемодиализе, имплантаты), сверхострое отторжение аллотрансплантата, отторжение ксенотрансплантата, трансплантацию, псориаз, ожоги, тепловое повреждение, включая ожоги или обморожение;

(vi) астму, аллергию, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), кистозный фиброз, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, одышку, гемоптизис, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), эмфизему, эмболии легочной артерии и инфаркты, пневмонию, фиброгенный пневмокониоз, инертную пыль и минералы (например, кремний, угольная пыль, бериллий и асбест), легочный фиброз, органический пневмокониоз, химическое повреждение (из-за раздражающих газов и химических веществ, например, хлора, фосгена, диоксида серы, сернистого водорода, диоксида озона, аммиака и соляной кислоты), повреждение дымом, термическое повреждение (например, ожог, обморожение), бронхоспазм, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера (геморрагическая интерстициальная пневмония с нефритом), легочный васкулит, пауци-иммунный васкулит или воспаление, связанное с иммунными комплексами.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения возрастной макулодистрофии (AMD), который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения ревматоидного артрита, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения рассеянного склероза, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения тяжелой миастении, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения С3 гломерулонефрита, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения аневризмы брюшной аорты, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения нейромиелита зрительного нерва (NMO), который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики воспалительного заболевания или заболевания, связанного с комплементом, путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3 изобретения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики воспалительного заболевания, в более широком смысле, иммунного расстройства, аутоиммунного расстройства или расстройства, связанного с фактором D комплемента, путем введения эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, пациенту с опосредованным фактором D воспалительным заболеванием. Соединение, выбранное из Таблицы 2 или Таблицы 3, может быть предоставлено в качестве единственного активного агента или совместно с одним или более дополнительными активными агентами.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения расстройства, связанного с дисфункцией в каскаде реакций комплемента, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления представлен способ ингибирования альтернативного пути активации комплемента у пациента, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В одном варианте осуществления представлен способ модуляции активности фактора D у пациента, который включает введение эффективного количества соединения, выбранного из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

В дополнительном альтернативном варианте осуществления соединение, выбранное из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемая соль, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, используется для лечения аутоиммунного расстройства.

Путь активации комплемента увеличивает способность антител и фагоцитарных клеток удалять микробы и поврежденные клетки из организма. Это является частью врожденной иммунной системы, а у здоровых людей - неотъемлемым процессом. Ингибирование пути активации комплемента будет уменьшать реакцию иммунной системы организма. Таким образом, целью настоящего изобретения является лечение аутоиммунных нарушений путем введения эффективного количества соединения из Таблицы 2 или Таблицы 3 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, нуждающемуся в этом пациенту.

В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью системы комплемента. В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью альтернативного пути активации комплемента. В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью классического пути активации комплемента. В другом варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано механизмом действия, который непосредственно не связан с системой комплемента, таким как чрезмерная пролиферация Т-лимфоцитов или избыток цитокинов.

Неограничивающие примеры аутоиммунных расстройств включают: отторжение аллотрансплантата, аутоиммунные заболевания щитовидной железы (такие как болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото), аутоиммунный увеоретинит, гигантоклеточный артериит, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, региональный энтерит, гранулематозный энтерит, дистальный илеит, региональный илеит и терминальный илеит), диабет, рассеянный склероз, пернициозную анемию, псориаз, ревматоидный артрит, саркоидоз и склеродермию.

В одном варианте осуществления соединение, выбранное из Таблицы 2 или Таблицы 3, или его фармацевтически приемлемая соль, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, используется для лечения волчанки. Неограничивающие примеры волчанки включают красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную красную волчанку, ознобленную волчанку, перекрестный синдром красной волчанки и красного плоского лишая.

Красная волчанка - это общая категория болезней, которая включает как системные, так и кожные расстройства. Системная форма болезни может иметь кожные, а также системные проявления. Однако существуют также формы заболевания, которые являются только кожными без системного поражения. Например, SLE является воспалительным расстройством неизвестной этиологии, которое встречается преимущественно у женщин, и характеризуется суставными симптомами, эритемой в виде бабочки, рецидивирующим плевритом, перикардитом, генерализованной аденопатией, спленомегалией, а также вовлечением ЦНС и прогрессирующей почечной недостаточностью. Сыворотки большинства пациентов (более 98%) содержат антиядерные антитела, в том числе антитела против ДНК. Высокие титры антител против ДНК являются по существу специфическими для SLE. Традиционным методом лечения этого заболевания было введение кортикостероидов или иммунодепрессантов.

Существует три формы кожной волчанки: хроническая кожная волчанка (также известная как дискоидная красная волчанка или DLE), подострая кожная волчанка и острая кожная волчанка. DLE - это обезображивающее хроническое расстройство, которое в первую очередь воздействует на кожу с резко очерченными пятнами и бляшками, которые отображают эритему, фолликулярную закупорку, шелушение, телеангиэктазию и атрофию. Состояние часто провоцируется воздействием солнца, и начальные поражения представляют собой эритематозные, округлые папулы с диаметром от 5 до 10 мм и проявляются фолликулярной закупоркой. Повреждения при DLE чаще всего встречаются на щеках, носу, волосистой части головы и ушах, но они также могут быть генерализованы на верхней части туловища, сгибательных поверхностях конечностей и на слизистых оболочках рта. Если его не лечить, поражается центральная нервная система и остается шрам. В отличие от SLE, антитела против двухцепочечной ДНК (например, ДНК-связывающий тест) почти всегда отсутствуют при DLE.

Рассеянный склероз (MS) является аутоиммунным демиелинизирующим расстройством, которое, как полагают, является зависимым от Т-лимфоцитов. MS обычно демонстрирует курс рецидивирующего ремиттирования или хронический прогрессивный курс. Этиология MS неизвестна, однако вирусные инфекции, генетическая предрасположенность, окружающая среда и аутоиммунитет, по-видимому, вносят свой вклад в расстройство. Поражения у пациентов с MS включают инфильтраты преимущественно микроглиальных клеток, опосредованных Т-лимфоцитами, и инфильтрирующих макрофагов. CD4+ Т-лимфоциты являются преобладающим типом клеток, присутствующих при этих поражениях. Отличительной чертой поражения при MS является бляшка, область демиелинизации, резко отделенная от обычного белого вещества, наблюдаемого при МРТ-сканировании. Гистологический вид MS-бляшек варьируется в зависимости от различных стадий заболевания. При активных поражениях гематоэнцефалический барьер повреждается, что позволяет проходить сывороточным белкам во внеклеточные пространства. Воспалительные клетки могут быть видны в периваскулярных пространствах и во всем белом веществе. CD4+ Т-клетки, особенно Th1, накапливаются вокруг посткапиллярных венул на краю бляшки и также рассеиваются в белом веществе. При активных поражениях также наблюдалось повышение регуляции молекул адгезии и маркеров активации лимфоцитов и моноцитов, таких как IL2-R и CD26. Демиелинизация при активных поражениях не сопровождается разрушением олигодендроцитов. Напротив, во время хронических фаз заболевания поражения характеризуются потерей олигодендроцитов и, следовательно, наличием в крови антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG).

Диабет может относиться к диабету типа 1 или типа 2. В одном варианте осуществления соединение из Таблицы 2 или Таблицы 3 или его фармацевтически приемлемая соль, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, предоставляется в эффективной дозе для лечения пациента с диабетом типа 1. В одном варианте осуществления соединение из Таблицы 2 или Таблицы 3 или его фармацевтически приемлемая соль, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, предоставляется в эффективной дозе для лечения пациента с диабетом типа 2.

Диабет типа 1 является аутоиммунным заболеванием. Аутоиммунное заболевание возникает, когда система организма для борьбы с инфекцией (иммунная система) разворачивается против части организма. Поджелудочная железа тогда производит мало инсулина или совсем не производит.

V. Комбинированная терапия

В дополнительных вариантах осуществления эффективное количество активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию может быть представлено в комбинации или в чередовании с или предваряться, сочетаться с или сопровождаться эффективным количеством, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента, например, для лечения расстройств, перечисленных здесь. Неограничивающие примеры дополнительных терапевтических агентов для такой комбинированной терапии приведены ниже.

В одном варианте осуществления эффективное количество активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию может быть представлено в комбинации или чередовании с эффективным количеством, по меньшей мере, одного дополнительного ингибитора системы комплемента или второго активного соединения с другим биологическим механизмом действия. В описании, приведенном ниже и здесь, как правило, когда используется любой из терминов, относящихся к активному соединению, или его соли, или композиции согласно данному описанию, следует понимать, что фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или композиции считаются включенными, если не указано иное или не противоречит тексту.

В неограничивающих вариантах осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию могут быть представлены вместе с ингибитором протеазы, растворимым регулятором комплемента, терапевтическим антителом (моноклональным или поликлональным), ингибитором компонента комплемента, агонистом рецептора или siRNA.

В других вариантах осуществления активное соединение, описанное здесь, вводят в комбинации или чередовании с антителом против фактора некроза опухоли (TNF), включая, но не ограничиваясь ими, инфликсимаб (Remicade), адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб или рецепторный слитый белок, такой как как этанерцепт (Embrel).

В другом варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с анти-CD20 антителом, включая, но не ограничиваясь ими, ритуксимаб (Rituxan), адалимумаб (Humira), офатумумаб (Arzerra), тозитумомаб (Bexxar), обинутузумаб (Gazyva) или ибритумомаб (Zevalin).

В альтернативном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с анти-IL6 антителом, включая, но не ограничиваясь ими, тоцилизумаб (Actemra) и силтуксимаб (Sylvant).

В альтернативном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с ингибитором IL17, включая, но не ограничиваясь им, секукинумаб (Cosentyx).

В альтернативном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с ингибитором р40 (IL12/IL23), включая, но не ограничиваясь им, устекинумаб (Stelara).

В альтернативном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с ингибитором IL23, включая, но не ограничиваясь им, рисанкизумаб.

В альтернативном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с анти-интерферон α антителом, например, но не ограничиваясь им, сифалимумабом.

В альтернативном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с ингибитором киназы, например, но не ограничиваясь им, ингибитором JAK1/JAK3, например, но не ограничиваясь им, тофацитинибом (Xelianz). В альтернативном варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с ингибитором JAK1/JAK2, например, но не ограничиваясь им, барацитинибом.

В другом варианте осуществления активное соединение согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с ингибитором иммунных контрольных точек. Неограничивающие примеры ингибиторов иммунных контрольных точек представляют собой анти-PD-1 или анти-PDL1 антитела (например, Ниволумаб, Пембролизумаб, Пидилизумаб и Атезолизумаб) и анти-CTLA4 антитела (Ипилимумаб и Тремелимумаб).

Неограничивающими примерами активных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с активными соединениями, описанными здесь, являются:

Ингибиторы протеазы: полученные из плазмы концентраты C1-INH, например Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behrin г, Lev Pharma) и Cinryze®; рекомбинантные человеческие С1-ингибиторы, например Rhucin®; ритонавир (Norvir®, Abbvie, Inc.);

Растворимые регуляторы комплемента: растворимый рецептор 1 комплемента (ТР10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLe^x/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); мирокоцепт (Inflazyme Pharmaceuticals);

Терапевтические антитела: экулизумаб/солирис (Alexion Pharmaceuticals); пекселизумаб (Alexion Pharmaceuticals); офатумумаб (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); ТА106 (Taligen Therapeutics); нейтразумаб (G2 Therapies); анти-пропердин (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);

Ингибиторы компонентов комплемента: компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905(Archemix);

Агонисты рецептора: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);

Другие: рекомбинантный MBL человека (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals).

Имиды и производные глутаримида, такие как талидомид, леналидомид, помалидомид.

Дополнительные неограничивающие примеры, которые могут быть использованы в комбинации или чередовании с активным соединением или его солью или композицией согласно данному описанию, включают следующие.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено вместе с соединением, ингибирующим фермент, который метаболизирует введенный ингибитор протеазы. В одном варианте осуществления соединение или соль могут быть представлены совместно с ритонавиром.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с ингибитором фактора С5 комплемента или ингибитором С5-конвертазы. В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с экулизумабом, моноклональным антителом, направленным на фактор С5 комплемента и производимым и продаваемым Alexion Pharmaceuticals под торговой маркой Солирис. Экулизумаб одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. FDA) для лечения PNH и aHUS.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено совместно с соединением, которое ингибирует фактор D комплемента. В одном варианте осуществления изобретения активное соединение, или его соль, или композиция согласно данному описанию может быть использовано в комбинации или чередовании с соединением, описанным в патенте США No. 6,653,340 на имя Biocryst Pharmaceuticals с названием "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation", описывающем конденсированные бициклические кольцевые соединения, которые являются потенциальными ингибиторами Фактора D; патентной публикации РСТ WO 2012/093101 на имя Novartis с названием "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration", описывающей некоторые ингибиторы Фактора D; патентных публикациях РСТ WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002057, WO 2014/002058, WO 2014/002059, WO 2014/005150, WO 2014/009833, WO 2013/164802, WO 2015/009616, WO 2015/066241 на имя Novartis, патентной публикации РСТ WO 2004/045518 на имя Bristol-Myers Squibb с названием "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function"; патентной публикации РСТ WO 1999/048492 на имя Japan Tobacco Inc. с названием "Amide derivatives and nociceptin antagonists"; патентной публикации РСТ WO 1993/020099 на имя Ferring B.V. and Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. с названием "CCK and/or gastrin receptor ligands"; патентной публикации РСТ WO 1995/029697 на имя Alexion Pharmaceuticals с названием "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases"; или поданной заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017523 и заявке на патент США No. 14/631,090 на имя Achillion Pharmaceuticals с названием "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017538 и заявке на патент США No. 14/631,233 с названием "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017554 и заявке на патент США No. 14/631,312 с названием "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017583 и заявке на патент США No. 14/631,440 с названием "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017593 и заявке на патент США No. 14/631,625 с названием "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017597 и заявке на патент США No. 14/631,683 с названием "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017600 и заявке на патент США No. 14/631,785 с названием "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; и заявке на патент РСТ No. PCT/US2015/017609 и заявке на патент США No. 14/631,828 с названием "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders."

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию вводится в комбинации с противовоспалительным лекарственным средством, антимикробным агентом, антиангиогенным агентом, иммунодепрессантом, антителом, стероидом, офтальмологическим антигипертензивным препаратом или их комбинациями. Примеры таких агентов включают амикацин, анкортана ацетат, антрацендион, антрациклин, азол, амфотерицин В, бевацизумаб, камптотецин, цефуроксим, хлорамфеникол, хлоргексидин, хлоргексидиндиглюконат, клотримазол, клотримазол цефалоспорин, кортикостероиды, дексаметазон, дезаметазон, эконазол, эфтазидим, эпиподофиллотоксин, флуконазол, флуцитозин, фторпиримидины, фторхинолины, гатифлоксацин, гликопептиды, имидазолы, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, левофлоксацин, макролиды, миконазол, миконазола нитрат, моксифлоксацин, натамицин, неомицин, нистатин, офлоксацин, полигексаметилен бигуанид, преднизолон, преднизолон ацетат, пегаптаниб, аналоги платины, полимицин В, пропамидин изетионат, пиримидинонуклеозид, ранибизумаб, лактат скваламина, сульфонамиды, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триазолы, ванкомицин, анти-сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), антитела VEGF, фрагменты антител VEGF, алкалоид барвинка розового, тимолол, бетаксолол, травопрост, латанопрост, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, ацетазоламид, пилокарпин, ципрофлоксацин, азитромицин, гентамицин, тобрамицин, цефазолин, вориконазол, ганцикловир, цидофовир, фоскарнет, диклофенак, непафенак, кеторолак, ибупрофен, индометацин, фторметолон, римексолон, анекортав, циклоспорин, метотрексат, такролимус и их комбинации.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение, или его соль, или композиция согласно данному описанию может быть введено в комбинации или чередовании с, по меньшей мере, одним иммуносупрессивным агентом. Иммуносупрессивный агент как неограничивающие примеры, может представлять собой ингибитор кальциневрина, например, циклоспорин или аскомицин, например, циклоспорин А (NEORAL®), FK506 (такролимус), пимекролимус, ингибитор mTOR, например, рапамицин или его производное, например, Сиролимус (RAPAMUNE®), Эверолимус (Certican®), темсиролимус, зотаролимус, биолимус-7, биолимус-9, рапалог, например, ридафоролимус, азатиоприн, кампат 1Н, S1P-рецепторный модулятор, например, финголимод или его аналог, антитело против IL-8, микофенольную кислоту или ее соль, например, натриевую соль или его пролекарство, например, микофенолата мофетил (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), преднизон, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, бреквинар натрия, OKT4, Т10В9.А-3А, 33В3.1, 15-деоксиспергуалин, тресперимус, лефлуномид ARAVA®, CTLAI-I г, анти-CD25, анти-IL2R, базиликсимаб (SIMULECT®), даклизумаб (ZENAPAX®), мизорбин, метотрексат, дексаметазон, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (пимекролимус, Elidel®), CTLA4lg (абатацепт), белатацепт, LFA3l г, этанерцепт (продается как Enbrel® от Immunex), адалимумаб (Humira®), инфликсимаб (Remicade®), анти-LFA-1 антитело, натализумаб (Antegren®), энлимомаб, гавилимомаб, антитимоцитарный иммуноглобулин, циплизумаб, алефацепт эфализумаб, пентаса, мезалазин, асакол, кодеин фосфат, бенорилат, фенбуфен, напросин, диклофенак, этодолак и индометацин, тоцилизумаб (Actemra), силтуксимаб (Sylvant), секукинумаб (Cosentyx), устекинумаб (Stelara), рисанкизумаб, сифалимумаб, аспирин и ибупрофен.

Примеры противовоспалительных агентов включают метотрексат, дексаметазон, дексаметазоновый спирт, дексаметазона натрия фосфат, ацетат фторметанола, фторметаноловый спирт, лотопрендол этабонат, медризон, преднизолон ацетат, преднизолон натрия фосфат, дифлупреднат, римексолон, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, лодоксамид трометамин, аспирин, ибупрофен, супрофен, пироксикам, мелоксикам, флурбипрофен, напроксан, кетопрофен, теноксикам, диклофенак натрий, кетотифен фумарат, диклофенак натрий, непафенак, бромфенак, флурбипрофен натрий, супрофен, целекоксиб, напроксен, рофекоксиб, глюкокортикоиды, диклофенак и любую их комбинацию. В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию объединяется с одним или более нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами (NSAIDs), выбранными из напроксена натрия (Anaprox), целекоксиба (Celebrex), сулиндака (Clinoril), оксапрозина (Daypro), салсалата (Disalcid), дифлунизала (Dolobid), пироксикама (Feldene), индометацина (Indocin), этодолака (Lodine), мелоксикама (Mobic), напроксена (Naprosyn), набуметона (Relafen), кеторолака трометамина (Toradol), напроксена/эзомепразола (Vimovo) и диклофенака (Voltaren) и их комбинаций.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композицию согласно данному описанию вводят в комбинации или чередовании с омега-3 жирными кислотами или агонистом рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARs). Известно, что жирные кислоты Омега-3 уменьшают содержание триглицеридов в сыворотке, ингибируя DGAT и стимулируя пероксисомальное и митохондриальное бета-окисление. Было обнаружено, что две омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (DHA), обладают высокой аффинностью и к PPAR-альфа, и PPAR-гамма. Масла из продуктов моря, например, рыбий жир, являются хорошим источником ЕРА и DHA, которые, как было установлено, регулируют липидный обмен. Было обнаружено, что омега-3 жирные кислоты оказывают благотворное влияние на факторы риска при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при умеренной гипертензии, гипертриглицеридемии и на активность фосфолипидного комплекса фактора VII коагуляции. Омега-3 жирные кислоты понижают содержание триглицеридов в сыворотке крови, повышают уровень холестерола-ЛПВП в сыворотке крови, понижают систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса, и снижают активность фактора свертывания крови VII-фосфолипидного комплекса. Кроме того, омега-3жирные кислоты, по-видимому, хорошо переносятся, не вызывая каких-либо серьезных побочных эффектов. Одной из таких форм омега-3 жирной кислоты является концентрат омега-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащих DHA и ЕРА, который продается под торговой маркой Omacor®. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США №№5,502,077, 5,656,667 и 5,698,594, раскрытие которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs), являются членами суперсемейства ядерных гормональных рецепторов лиганд-активирующих транскрипционных факторов, которые связаны с рецепторами ретиноидных, стероидных и тиреоидных гормонов. Существуют три разных подтипа PPAR, которые являются продуктами разных генов и обычно обозначаются PPAR-альфа, PPAR-бета/дельта (или просто, дельта) и PPAR-гамма. Общие классы фармакологических агентов, которые стимулируют пероксисомальную активность, известны как агонисты PPAR, например, агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма и агонисты PPAR-дельта. Некоторые фармакологические агенты представляют собой комбинации агонистов PPAR, таких как агонисты альфа/гамма и т.д., и некоторые другие фармакологические агенты обладают двойной агонистической/антагонистической активностью. Фибраты, такие как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил, являются агонистами PPAR-альфа и применяются у пациентов для снижения уровня липопротеинов, богатых триглицеридами, для увеличения HDL и снижения атерогенно-плотного LDL. Фибраты таким пациентам обычно вводят перорально. Фенофибрат или 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановая кислота, 1-метилэтиловый эфир, уже много лет известен как лекарственно активный агент благодаря его эффективности для снижения уровней триглицеридов и холестерина в крови.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулодистрофии (AMD) путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию в комбинации с анти-VEGF-агентом. Неограничивающие примеры анти-VEGF-агентов включают, но не ограничиваются ими, афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis®: Genentech and Novartis); и пегаптаниб (Macugen®, OSI Pharmaceuticals and Pfizer); бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); анкортана ацетат, скваламина лактат и кортикостероиды, включая, но не ограничиваясь ими, триамцинолон ацетонид.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию с дополнительным ингибитором системы комплемента или другим активным соединением с другим биологическим механизмом действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию в комбинации или чередовании с экулизумабом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию в комбинации или чередовании с СР40. В одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой пегилированный СР40. СР40 является пептидным ингибитором, который проявляет сильную аффинность связывания с C3b и ингибирует гемолиз эритроцитов при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики ревматоидного артрита путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции, содержащей активное соединение или его соль или композицию согласно данному описанию, в комбинации или чередовании с дополнительным ингибитором системы комплемента или активным агентом, который функционирует через другой механизм действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики ревматоидного артрита путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию в комбинации или чередовании с метотрексатом. В некоторых вариантах осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию вводится в комбинации или чередовании с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из: салицилатов, включая аспирин (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) и салсалат (Mono-Gesic, Salgesic); нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs); неселективных ингибиторов ферментов циклооксигеназ (СОХ-1 и СОХ-2), включая диклофенак (Cataflam, Voltaren), ибупрофен (Advil, Motrin), кетопрофен (Orudis), напроксен (Aleve, Naprosyn), пироксикам (Feldene) этодолак (Lodine), индометацин, оксапрозин (Daypro), набуметон (Relafen) и мелоксикам (Mobic); селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), включая целекоксиб (Celebrex); болезнь-модифицирующие препараты для лечения ревматоидного артрита (DMARDs), включая азатиоприн (Imuran), циклоспорин (Sandimmune, Neoral), соли золота (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), гидроксихлорохин (Plaquenil), лефлуномид (Arava), метотрексат (Rheumatrex), пеницилламин (Cuprimine) и сульфасалазин (Azulfidine); биологических лекарственных препаратов, включая абатацепт (Orencia), этанерцепт (Enbrel), инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira) и анакинра (Kineret); кортикостероидов, включая бетаметазон (Celestone Soluspan), кортизон (Cortone), дексаметазон (Decadron), метилпреднизолон (SoluMedrol, DepoMedrol), преднизолон (Delta-Cortef), преднизон (Deltasone, Orasone) и триамцинолон (Aristocort); солей золота, включая ауранофин (Ridaura); ауротиокоглюкозу (Solganal); ауролат; миохризин; или любой их комбинации.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию в комбинации или чередовании с дополнительным ингибитором системы комплемента или активным агентом, который функционирует через другой механизм действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию в комбинации или чередовании с кортикостероидом. Примеры кортикостероидов включают, но не ограничиваются ими, преднизон, дексаметазон, солумедрол и метилпреднизолон. В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию объединено, по меньшей мере, с одним лекарственным средством против рассеянного склероза, например, выбранным из: Aubagio (терифлуномид), Avonex (интерферон бета-1a), Betaseron (интерферон бета-1b), копаксона (глатирамера ацетат), Extavia (интерферон бета-1b), Gilenya (финголимод), Lemtrada (алемтузумаб), Novantrone (митоксантрон), Plegridy (пэгинтерферон бета-1a), Rebif (интерферон бета-1a), Tecfidera (диметилфумарат), Tysabri (натализумаб), Solu-Medrol (метилпреднизолон), высокодозированного орального Deltasone (преднизон), Н.Р. Acthar Gel (АСТН) или их комбинации.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию применяется в комбинации с другим фармацевтическим агентом для улучшения или уменьшения побочного действия агента. Например, в одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может применяться в сочетании с терапией адоптивного переноса клеток для уменьшения сопутствующей воспалительной реакции, связанной с такими методами лечения, например, цитокин-опосредованного ответа, такого как синдром высвобождения цитокинов. В одном варианте осуществления терапия адоптивного переноса клеток включает использование химерного антигенного рецептора T-Cell (CAR Т).

В одном варианте осуществления терапия адоптивного переноса клеток включает использование химерного антигенного рецептора T-Cell (CAR Т) или дендритной клетки для лечения гематологической или солидной опухоли, например, гематологического рака, связанного с В-клетками. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (А МЛ), неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак поджелудочной железы, глиобластому или рак, экспрессирующий CD19.

В дополнительном альтернативном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с экулизумабом для лечения PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-васкулита, AMD, CAD, хронического гемолиза, нейромиелита зрительного нерва или отторжения при трансплантации. В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в сочетании с компстатином или производным компстатина для лечения PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-васкулита, AMD, CAD, хронического гемолиза, нейромиелита зрительного нерва или отторжения при трансплантации.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с ритуксаном для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления опосредованное комплементом расстройство представляет собой, например, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МРА). В одном варианте осуществления расстройство представляет собой волчанку.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с циклофосфамидом для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание. В одном варианте осуществления опосредованное комплементом расстройство представляет собой, например, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МРА). В одном варианте осуществления расстройство представляет собой волчанку.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию вводится в комбинации с общепринятым методом лечения DLE для лечения волчанки у пациента, нуждающегося в этом.

Примеры общепринятых методов лечения DLE включают кортикостероидные мази или кремы для наружного применения, такие как триамцинолон ацетонид, флуоцинолон, флурандренолид, бетаметазон валерат или бетаметазон дипропионат. В резистентные бляшки можно вводить интрадермальный кортикостероид. Другие потенциальные методы лечения DLE включают ингибиторы кальциневрина, такие как пимекролимус в виде крема или такролимус в виде мази. Особенно устойчивые случаи можно лечить системными противомалярийными препаратами, такими как гидроксихлорохин (PLAQUENIL).

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с метотрексатом для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с азатиоприном для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с кортикостероидом для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с белимумабом (Benlysta) для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с гидроксихлорохином (Plaquenil) для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с сифалимумабом для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с OMS721 (Omeros) для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с OMS906 (Omeros) для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления опосредованное комплементом расстройство представляет собой, например, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТР) или aHUS.

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с противовоспалительным агентом, иммунодепрессантом или антицитокиновым агентом для лечения или профилактики цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических средств (например, адоптивная Т-cell терапия (ACT), такая как CAR Т-cell терапия, или терапия моноклональными антителами).

В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с кортикостероидом, например, преднизоном, дексаметазоном, солимедролом и метилпреднизолоном и/или антицитокиновыми соединениями, нацеленными, например, на IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ. В одном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с антицитокиновым ингибитором, включая но не ограничиваясь ими: адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, протопик, эфализумаб, алефацепт, анакинра, силтуксимаб, секукинумаб, устекинумаб, голимумаб и тоцилизумаб, или их комбинацию.

Дополнительные противовоспалительные средства, которые могут быть использованы в комбинации с активным соединением или его солью или композицией согласно данному описанию включают, но не ограничиваются ими, нестероидный противовоспалительный препарат(ы) (NSAIDs); цитокин-подавляющий противовоспалительный препарат(ы) (CSAIDs); CDP-571/BAY-10-3356 (гуманизированное анти-TNFα антитело; Celltech/Bayer); сА2/инфликсимаб (химерное анти-TNFα антитело; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/этанерцепт (слитый белок 75 kD TNF-рецептор-IgG; Immunex); 55 kdTNF-IgG (слитый белок 55 kD TNF-рецептор-IgG; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (неистощающее приматизированное анти-CD4 антитело; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 и/или DAB 389-IL-2 (слитые белки IL-2; Seragen); анти-Тас (гуманизированное анти-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (противовоспалительный цитокин; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; рекомбинантный IL-10, противовоспалительный цитокин; DNAX/Schering); агонисты IL-4; IL-10 и/или IL-4 (например, антитела-агонисты); IL-1RA (антагонист рецептора IL-1; Synergen/Amgen); анакинра (Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (растворимый TNF-связывающий белок); R973401 (ингибитор фосфодиэстеразы IV типа); MK-966 (ингибитор СОХ-2); илопрост, лефлуномид (противовоспалительный и цитокиновый ингибитор); транексамовую кислоту (ингибитор активации плазминогена); Т-614 (ингибитор цитокинов); простагландин Е1; тенидап (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат); напроксен (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат); мелоксикам (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат); ибупрофен (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат); пироксикам (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат); диклофенак (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат); индометацин (нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат); сульфасалазин; азатиоприн; ингибитор ICE (ингибитор фермента, преобразующего интерлейкин-1β); ингибитор zap-70 и/или lck (ингибитор тирозинкиназы zap-70 или lck); ингибиторы TNF-конвертазы; анти-IL-12 антитела; анти-IL-18 антитела; ингибиторы интерлейкина-11; интерлейкина-13; интерлейкина-17; золото; пеницилламин; хлорохин; хлорамбуцил; гидроксихлорохин; циклоспорин; циклофосфамид; анти-тимоцит-глобулин; анти-CD4 антитела; CD5-токсины; перорально вводимые пептиды и коллаген; лобензарит-динатрий; регулирующие цитокины агенты (CRAB) HP228 и НР466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); антисмысловые фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); растворимый рецептор 1 комплемента (ТР10; Т Cell Sciences, Inc.); преднизон; орготеин; гликозаминогликана полисульфат; миноциклин; анти-IL2R-антитела; морские и ботанические липиды (жирные кислоты рыб и семян растений); ауранофин; фенилбутазон; меклофенамовую кислоту; флуфенамовую кислоту; внутривенный иммуноглобулин; цилейтон; азарибин; микофеноловую кислоту (RS-61443); такролимус (FK-506); сиролимус (рапамицин); амиприлозу (терафектин); кладрибин (2-хлордезоксиаденозин). В конкретном варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с кортикостероидом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических препаратов. В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с этанерцептом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических препаратов. В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с тоцилизумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических препаратов. В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с этанерцептом и тоцилизумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических препаратов. В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с инфликсимабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических препаратов. В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция согласно данному описанию может быть представлено в комбинации с голимумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение биотерапевтических препаратов.

VI. КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ И СОПУТСТВУЮЩЕЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

В одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества профилактической антибактериальной вакцины перед введением активного соединения или его соли или композиции для любого из описанных здесь расстройств. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества профилактического антибактериального лекарственного средства, такого как фармацевтическое лекарственное средство, до введения активного соединения или его соли или композиции для любого из описанных здесь расстройств. В одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества антибактериальной вакцины после введения активного соединения или его соли или композиции для любого из описанных здесь расстройств. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества антибактериального лекарственного средства, такого как фармацевтическое лекарственное средство, после введения активного соединения или его соли или композиции для любого описанных здесь расстройств. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой PNH или aHUS. В одном варианте осуществления пациент перенес трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном варианте осуществления пациенту также вводили экулизумаб.

В одном аспекте настоящего изобретения активное соединение или его соль или композицию согласно данному описанию вводят пациенту одновременно с профилактическим введением вакцины против бактериальной инфекции. В одном варианте осуществления опосредованное комплементом нарушение представляет собой PNH или aHUS. В одном варианте осуществления пациент перенес трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном варианте осуществления пациенту также вводили экулизумаб.

В одном аспекте настоящего изобретения активное соединение или его соль или композицию согласно данному описанию вводят пациенту и, в течение периода введения соединения или соли, вводят пациенту вакцину против бактериальной инфекции. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой PNH или aHUS. В одном варианте осуществления пациент перенес трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном варианте осуществления пациенту также вводили экулизумаб.

В одном аспекте настоящего изобретения пациенту вводят активное соединение или его соль или композицию согласно данному описанию в комбинации с антибиотическим соединением во время введения ингибитора фактора D. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой PNH или aHUS. В одном варианте осуществления пациент перенес трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном варианте осуществления пациенту также вводили экулизумаб.

В одном аспекте настоящего изобретения активное соединение или его соль или композицию согласно данному описанию вводят пациенту после профилактического введения вакцины против бактериальной инфекции и в комбинации с антибиотическим соединением во время введения ингибитора фактора D. В одном варианте осуществления опосредованное комплементом нарушение представляет собой PNH или aHUS. В одном варианте осуществления пациент перенес трансплантацию органа, или другой ткани, или биологической жидкости. В одном варианте осуществления пациенту также вводили экулизумаб.

В одном варианте осуществления пациент, до получения активного соединения или его соли или композиции согласно данному описанию, вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной бактерией Neisseria meningitidis. В одном варианте осуществления пациент вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной бактерией Haemophilus influenzae. В одном варианте осуществления Haemophilus influenzae представляет собой Haemophilus influenzae серотип В (Hib). В одном варианте осуществления пациент вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae. В одном варианте осуществления пациент вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной бактериями Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae, или комбинацией одной или более Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae. В одном варианте осуществления пациент вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной бактериями Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.

В других вариантах осуществления пациент вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной бактерией, выбранной из грамотрицательных бактерий. В одном варианте осуществления пациент вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной бактерией, выбранной из грамположительных бактерий. В одном варианте осуществления пациент вакцинируется против бактериальной инфекции, вызванной бактериями Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneunemoniae, или комбинацией из одной или более Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae, и из одной или более, но не ограничиваясь ими, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella bumetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis.

В одном варианте осуществления пациент вакцинируется одной или более вакцинами, выбранными из, но не ограничиваясь ими, вакцины тифозной, живой (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), вакцины брюшнотифозной Ви-полисахаридной (Typhim Vi, Sanofi), вакцины пневмококковой 23-поливалентной, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), вакцины пневмококковой 7-валентной, PCV7 (Prevnar, Pfizer), вакцины пневмококковой 13-валентной, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), вакцины гемофильной тип b конъюгированной (prp-t) (ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), вакцины гемофильной тип b конъюгированной (hboc) (HibTITER, Neuron Biotech), вакцины гемофильной тип b конъюгированной (prp-omp) (PedvaxHIB, Merck), вакцины гемофильной тип b конъюгированной (prp-1)/менингококковой конъюгированной (MenHibrix, GSK), вакцины гемофильной тип b конъюгированной (prp-1)/менингококковой конъюгированной/против гепатита В (Comvax, Merck), вакцины менингококковой полисахаридной (Menomune A/C/Y/W-135, Sanofi), вакцины менингококковой конъюгированной/дифтерийной CRM197 конъюгированной (Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), вакцины менингококковой против группы В (Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), адсорбированной вакцины сибиреязвенной (Biothrax, Emergent Biosolutions), столбнячного токсина (Те Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health), вакцины на основе бациллы Кальметта-Герена, живой, интравезикальной (TheraCys, Sanofi; Tice ВС Г, Organon), холерной вакцины, живой, оральной (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), дифтерийностолбнячной абсорбированной (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), коклюшно-дифтерийностолбнячной (DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), коклюшно-дифтерийностолбнячной/полиомиелитной (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), коклюшно-дифтерийностолбнячной/против гепатита В/ полиомиелитной (Pediarix, GSK), коклюшно-дифтерийностолбнячной/полиомиелитной, против ХИБ-инфекции (Pentacel, Sanofi), и/или дифтерийной и коклюшной (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), или их комбинации.

Как описано выше, пациенту, получающему соединение по настоящему изобретению для лечения расстройства, профилактически вводят антибиотическое соединение в дополнение к описанному здесь ингибитору фактора D. В одном варианте осуществления пациенту вводят антибиотическое соединение в течение всего времени введения активного соединения для снижения развития бактериальной инфекции. Антибиотические соединения для совместного введения с ингибитором фактора D, описанным здесь, могут быть любыми антибиотиками, применимыми для предотвращения или уменьшения воздействия бактериальной инфекции. Антибиотики хорошо известны в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, амикацин (Amikin), гентамицин (Garamycin), канамицин (Kantrex), неомицин (Neo-Fradin), нетилмицин (Netromycin), тобрамицин (Nebcin), паромомицин (Humatin), стрептомицин, спектиномицин (Trobicin), гелданамицин, гербимицин, рифаксимин (Xifaxa), лоракарбеф (Lorabid), эртапенем (Invanz), дорипенем (Doribax), имипенем/циластатин (Primaxin), меропенем (Merrem), цефадроксил (Duricef), цефазолин (Ancef), цефалотин (Keflin), цефалексин (Keflex), цефаклор (distaclor)), цефамандол (Mandol), цефокситин (Mefoxin), цефпрозил (Cefzil), цефуроксим (Ceftin, Zinnat), цефиксим (Cefspan), цефдинир (Omnicef, Cefdiel), цефдиторен (Spectracef, Meiact), цефоперазон (Cefobid), цефотаксим (Claforan), цефподоксим (Vantin), цефтазидим (Fortaz), цефтибутен (Cedax), цефтизоксим (Cefizox), цефтриаксон (Rocephin), цефепим (Maxipime), цефтаролин фосамил (Teflaro), цефтобипрол (Zeftera), тейкопланин (Targocid), ванкомицин (Vancocin), телаванцин (Vibativ), далбаванцин (Dalvance), оритаванцин (Orbactiv), клиндамицин (Cleocin), линкомицин (Lincocin), даптомицин (Cubicin), азитромицин (Zithromax, Sumamed, Xithrone), кларитромицин (Biaxin), диритромицин (Dynabac), эритромицин (Erythocin, Erythroped), рокситромицин, тролеандомицин (Тао), телитромицин (Ketek), спирамицин (Rovamycine), азтреонам (Azactam), фуразолидон (Furoxone), нитрофурантоин (Macrodantin, Macrobid), линезолид (Zyvox), позизолид, радезолид, торезолид, амоксициллин (Novamox, Amoxil), ампициллин (Principen), азлоциллин, карбенициллин (Geocillin), клоксациллин (Tegopen), диклоксациллин (Dynapen), флуклоксациллин (Floxapen), мезлоциллин (Mezlin), метициллин (Staphcillin), нафциллин (Unipen), оксациллин (Prostaphlin), пенициллин г (Pentids), пенициллин V (Veetids (Pen-Vee-K), пиперациллин (Pipracil), пенициллин г (Pfizerpen), темоциллин (Negaban), тикарциллин (Ticar), амоксициллин/клавуланат (Augmentin), ампициллин/сульбактам (Unasyn), пиперациллин/тазобактам (Zosyn), тикарциллин/клавуланат (Timentin), бацитрацин, колистин (Coly-Mycin-S), полимиксин В, ципрофлоксацин (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), эноксацин (Penetrex), гатифлоксацин (Tequin), гемифлоксацин (Factive), левофлоксацин (Levaquin), ломефлоксацин (Maxaquin), моксифлоксацин (Avelox), налидиксовая кислота (NegGram), норфлоксацин (Noroxin), офлоксацин (Floxin, Ohuflox), тровафлоксацин (Trovan), грепафлоксацин (Raxar), спарфлоксацин (Zagam), темафлоксацин (Omniflox), мафенид (Sulfamylon), сульфацетамид (Sulamyd, Bleph-10), сульфадиазин (Micro-Sulfone), сульфадиазин серебра (Silvadene), сульфадиметоксин (di-Methox, Albon), сульфаметизол (Tiosulfil Forte), сульфаметоксазол (Gantanol), сульфаниламид, сульфасалазин (Azulfidine), сульфизоксазол (Gantrisin), триметоприм-сульфаметоксазол (Co-trimoxazol) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), сульфонамидохризоидин (Prontosil), демеклоциклин (Declomycin), доксициклин (Vibramycin), миноциклин (Minocin), окситетрациклин (Terramycin), тетрациклин (Sumycin, Achromycin V, Steclin), клофазимин (Lamprene), дапсон (Avlosulfone), капреомицин (Capastat), циклосерин (Seromycin), этамбутол (Myambutol), этионамид (Trecator), изониазид (I.N.H.), пиразинамид (Aldinamide), рифампицин (Rifadin, Rimactane), рифабутин (Mycobutin), рифапентин (Priftin), стрептомицин, арсфенамин (Salvarsan), хлорамфеникол (Chloroemycetin), фосфомицин (Monurol, Monuril), фусидовая кислота (Fucidin), метронидазол (Flagyl), мупироцин (Bactroban), платенсимицин, хинупристин/дальфопристин (Synercid), тиамфеникол, тигециклин (Tigacyl), тинидазол (Tindamax Fasigyn), триметоприм (Proloprim, Trimpex) и/или теиксобактин, или их комбинация.

В одном варианте осуществления пациенту вводится профилактический антибиотик, выбранный из цефалоспорина, например, цефтриаксона или цефотаксима, ампициллин-сульбактама, пенициллина г, ампициллина, хлорамфеникола, фторхинолона, азтреонама, левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина, ванкомицина, клиндамицина, цефазолина, азитромицина, меропенема, цефтаролина, тигециклина, кларитромицина, моксифлоксацина, триметоприма/сульфаметоксазола, цефуроксима, аксетила, ципрофлоксацина, рифампина, миноциклина, спирамицина и цефиксима, или комбинации двух или более из них.

VII. Способ получения активных соединений

Аббревиатура

DMF N,N-диметилформамид

Общие методики

Все неводные реакции проводили в атмосфере сухого аргона или газообразного азота с использованием безводных растворителей. Ход реакций и чистоту целевых соединений определяли с использованием одного из двух методов жидкостной хроматографии (ЖХ), перечисленных ниже. Структура исходных материалов, промежуточных и конечных продуктов была подтверждена стандартными аналитическими методами, включая ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрию.

ЖХ, Метод А

Прибор: Waters Acquity Ultra Performance LC

Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН С18 2.1×50 мм, 1.7 мкм

Температура колонки: 40°С

Подвижная фаза: растворитель А: H₂O+0.05% FA; растворитель В: CH₃CN+0.05% FA

Скорость потока: 0.8 мл/мин

Градиент: 0.24 мин @ 15% В, 3.26 мин градиент (15-85% В), затем 0.5 мин @ 85% В.

Детектирование: УФ (PDA), ELS и MS (SQ в режиме EI)

ЖХ, Метод В

Прибор: Shimadzu LC-2010A НТ

Колонка: Athena, C18-WP, 50×4.6 мм, 5 мкм

Температура колонки: 40°С

Подвижная фаза: растворитель А: H₂O/СН₃ОН/FA = 90/10/0.1; растворитель В: H₂O/СН₃ОН/FA = 10/90/0.1

Скорость потока: 3 мл/мин

Градиент: 0.4 мин @ 30% В, 3.4 мин градиент (30-100% В), затем 0.8 мин @ 100% В

Детектирование: УФ (220/254 нм)

ЖХ, Метод С

Прибор: Agilent 1100/1200 серии ЖХ система с детектором DAD

Колонка: Atlantis dC18 (250×4.6) мм, 5 мкм

Температура колонки: температура окружающей среды

Подвижная фаза А: 0.1% TFA в воде, подвижная фаза В: ацетонитрил

Скорость потока: 1.0 мл/мин

Градиент:

Детектирование: (210-400 нм)

ЖХ, Метод D

Прибор: Shimadzu ЖХ 20AD система с детектором PDA

Колонка: Фенотепех Gemini NX С18 (150×4.6) мм, 5 мкм

Температура колонки: температура окружающей среды

Подвижная фаза А: 10 мМ NH₄OAC в воде, подвижная фаза В: ацетонитрил

Скорость потока: 1.0 мл/мин

Градиент:

Детектирование: (210-400 нм)

Пример 1. Общий путь синтеза

Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, из центрального ядра. В одном варианте осуществления, например, Структура 1 центрального ядра представляет собой N-защищенную аминокислоту, где X¹ представляет собой азот, и PG = защитной группе. В одном варианте осуществления центральное ядро связано с амином с образованием амида Структуры 2 (где L-B включает группу C(O)N). Co Структуры 2 затем может быть снята защита с образованием Структуры 3. Структура 3 связана с Структурой 4 (А-СООН) с образованием второй амидной связи, образуя соединение в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 1.

Путь 1

В альтернативном варианте осуществления Структура 5 центрального ядра подвергается взаимодействию с гетероциклическим или гетероарильным соединением с образованием соединения Структуры 6. В одном варианте осуществления со Структуры 6 снимается защита с образованием карбо новой кислоты. Структура 7. В одном варианте осуществления Структура 7 связывается с амином с образованием соединения Формулы I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 2.

Путь 2

В альтернативном варианте осуществления со Структуры 8 снимается защита с образованием амина, который представляет собой Структуру 9. Структура 9 затем связывается с образованием амида, который представляет собой Структуру 6. Со Структуры 6 затем снимается защита с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой Структуру 7. Структура 7 затем связывается с образованием амида, который находится в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 3.

Путь 3

В альтернативном варианте осуществления гетероарильный или арильный фрагмент, 4-1, связывается с центральным ядром с образованием 4-2. Защищенную кислоту 4-2 деблокируют с образованием карбоновой кислоты 4-3. Карбоновую кислоту затем связывают с образованием амида (L-B), который представляет собой 4-4. Затем гетероарильный или арильный фрагмент А' может быть далее дериватизирован для добавления заместителей в положениях Х¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ с образованием соединений Формулы I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 4.

Путь 4

В альтернативном варианте осуществления Структура 5-1 связывается с кислотой, Структурой 5-2, для получения Структуры 5-3. Карбоновую кислоту, Структуру 5-3, деблокируют с образованием карбоновой кислоты, которая представляет собой Структуру 5-4. Карбоновая кислота, Структура 5-4, связывается с амином с образованием продукта амида (L-B), который представляет собой соединение в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 5.

Путь 5

В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Структуры 10 ацилируют с образованием соединения Структуры 11, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например, бромидом. Структура 11 связывается со Структурой 12 с образованием Структуры 13. В некоторых вариантах осуществления LG₁ представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах осуществления LG₁ представляет собой галогенид. Структура 13 связывается с арильным, гетероарильным или гетероциклическим соединением с образованием Структуры 14. В некоторых вариантах осуществления Структура 13 обрабатывается арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганический катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель представляет собой DMF. Структуру 14 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь ей, трифторуксусная кислота, для получения Структуры 15. Структура 15 связывается со Структурой 3 из Пути 1 с образованием соединения в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 6.

Путь 6

В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Структуры 17 ацилируют с образованием соединения Структуры 18, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например, бромидом. Структуру 18 связывают с активированным сложным эфиром. Структурой 12 из Пути 6, где LG₁ может быть галогеном, для получения Структуры 19.

Структура 19 связывается с арильным, гетероарильным или гетероциклическим соединением с образованием Структуры 20. В некоторых вариантах осуществления Структура 19 обрабатывается арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганическим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель представляет собой DMF. Структуру 20 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь ей, трифторуксусная кислота, для получения Структуры 21. Структура 21 связывается со Структурой 3 из Пути 1 с образованием соединения в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 7.

Путь 7

В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Структуры 8-1 ацилируют с образованием соединения Структуры 8-2, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например, бромидом. Структура 8-2 связывается с Структурой 8-3 с образованием Структуры 8-4. В некоторых вариантах осуществления LG₁ представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах осуществления LG₁ является галогенидом.

Структура 8-4 связывается с арильным, гетероарильным или гетероциклическим соединением с образованием Структуры 8-5. В некоторых вариантах осуществления Структура 8-4 обрабатывается арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганическим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органическим растворителем является DMF. Структуру 8-5 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь ей, трифторуксусная кислота, с образованием Структуры 8-6. Структуру 8-6 связывают со Структурой 3 из Пути 1 с образованием соединения в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 8.

Путь 8

В альтернативном варианте осуществления гетероарильное соединение Сруктуры 9-1 ацилируют с образованием соединения Структуры 9-2, где LG является уходящей группой. В качестве примера, уходящая группа может быть галогенидом, например, бромидом. Структура 9-2 связывается с активированным сложным эфиром. Структурой 9-3, где LG₁ может быть галогенидом, с образованием Структуры 9-4. Структура 9-4 связывается с арильным, гетероарильным или гетероциклическим соединением с получением Структуры 9-5. В некоторых вариантах осуществления Структура 9-4 обрабатывается арильной, гетероарильной или гетероциклической бороновой кислотой, металлоорганическим катализатором, основанием и органическим растворителем. В некоторых вариантах осуществления металлоорганическим катализатором является тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В некоторых вариантах осуществления органическим растворителем является DMF. Структуру 9-5 обрабатывают органической кислотой, такой как, но не ограничиваясь ей, трифторуксусная кислота, с образованием Структуры 9-6. Структура 9-6 связывается со Структурой 3 из Пути 1 с образованием соединения в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 9.

Путь 9

В альтернативном варианте осуществления Структура 10-1 связывается с амином с образованием амида (L-B) и Структуры 10-2. Структура 10-2 связывается с амином с образованием соединений в Формуле I. Эти химические превращения проиллюстрированы в Пути 10.

Путь 10

Пример 2. Примеры центральных синтонов

Z^A представляет собой галоген.

В одном варианте осуществления описаны дейтерированные L-пролин синтоны. Дейтерированные синтоны включают, но не ограничиваются ими, например, следующие соединения:

Структура А может быть обработана оксидом дейтерия для получения Структуры В. См. Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 и WO 2014/037480 (р. 103). Структура В может быть восстановлена с образованием Структуры С. См. Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. Структура С может быть обработана в условиях реакции Мицунобу с образованием Структуры D. Структура В может быть обработана DAST с образованием Структуры Е. См. WO 2014/037480. Структура А может быть обработана бородейтеридом натрия с образованием Структуры F. См. Dormoy, J.-R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Соединение F может применяться с образованием Структуры K. См. Dormoy, J.-R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структура В может быть обработана дейтерирующим восстановителем, например, бородейтеридом натрия, с образованием Структуры G. Структура G может быть обработана DAST с образованием Структуры Н. Структура F может применяться с образованием Структуры K. См. Dormoy, J.-R.; Castro, В. Synthesis 1986, 81-82. Структура G может применяться с образованием Структуры I. Структура J может быть получена согласно Hruby, V.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 202-212. Структуры A-J могут применяться для получения соединений Формулы I.

Пример 3. Получение синтонов центральное ядро-L-B

Пути 1a, 1b и 1с.

В Пути 1а, 5-азаспиро[2.4]гептан-4,5-дикарбоновой кислоты, 5-(1,1-диметилэтил)эфир, (4S)-, CAS 209269-08-9, может быть получен как описано в Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. На стадии 2 защищенный азаспиро[2.4]гептан связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органическим растворителем является DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления реагент связывания представляет собой HATU. На стадии 3 защитную группу удаляют. В одном варианте осуществления исходный материал подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4N соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.

В Пути 1b, (4S) 4-оксазолидинкарбоновую кислоту, гидрохлорид, обрабатывают аминным защитным реагентом. В одном варианте осуществления аминный защитный реагент представляет собой дитрет-бутилдикарбонат. В другом варианте осуществления 3,4-оксазолидиндикарбо новая кислота, 3-(1,1-диметилэтил) эфир, (4S)-, является коммерчески доступной от JPM2 Pharmaceuticals. В одном варианте осуществления реакция проводится в органическом растворителе в присутствии основания. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой ацетонитрил. В одном варианте осуществления основанием является 4-диметиламинопиридин (DMAP). На стадии 2 защищенная 4-оксазолидинкарбоновая кислота связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента связывания с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органическим растворителем является DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления реагент связывания представляет собой HATU. На стадии 3 защитную группу удаляют. В одном варианте осуществления исходный материал подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4N соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.

В Пути 1с (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновая кислота, CAS 1129634-44-1, коммерчески доступна от Ark Pharm. На стадии 2 карбоновая кислота связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента сочетания с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органическим растворителем является DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления реагент сочетания представляет собой HATU. На стадии 3 защитную группу удаляют. В одном варианте осуществления исходный материал подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислот представляет собой 4N соляную кислоту. В одном варианте хода органический растворитель представляет собой диоксан.

Пути 2а, 2b, 2с и 2d.

В Пути 2а коммерчески доступный Boc-L-пролин связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента связывания с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органическим растворителем является DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления реагент связывания представляет собой HATU. На стадии 2 защитную группу Boc удаляют. В одном варианте осуществления исходный материал подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4N соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.

В Пути 2b коммерчески доступная (1R,3S,5R)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота, от Enamin, связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента связывания с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органическим растворителем является DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления реагент связывания представляет собой HATU. На стадии 2 защитную группу Вое удаляют. В одном варианте осуществления исходный материал подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4N соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.

В Пути 2 с коммерчески доступная (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновая кислота, от Manchester Organics, связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента связывания с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органическим растворителем является DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления реагент связывания представляет собой HATU. На стадии 2 защитную группу Boc удаляют. В одном варианте осуществления исходный материал подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4N соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан.

В Пути 2d коммерчески доступная (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)индолин-2-карбоновая кислота, от Chem-Impex, связывается с амином в присутствии органического растворителя, основания и реагента связывания с образованием амидной связи; фрагмент L-B. В одном варианте осуществления амин представляет собой (3-хлор-2-фторфенил)метанамин. В одном варианте осуществления органическим растворителем является DMF. В одном варианте осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В одном варианте осуществления реагент связывания представляет собой HATU. На стадии 2 защитную группу Boc удаляют. В одном варианте осуществления исходный материал подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии органического растворителя. В одном варианте осуществления кислота представляет собой 4N соляную кислоту. В одном варианте осуществления органический растворитель представляет собой диоксан. Эти химические превращения проиллюстрированы на Схеме 2.

Дополнительные исходные материалы, которые могут быть легко преобразованы в центральные-L-B-синтоны включают, но не ограничиваются ими: (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-карбо новую кислоту, CAS 90104-21-5, доступную от Ark Pharm; циклопент-1-ен-1,2-дикарбоновую кислоту, CAS 3128-15-2, приобретенную у Ark Pharm; имидазол, 1Н-имидазол-1,2-дикарбоновую кислоту, 1-(1,1-диметилэтил)2-этиловый эфир, CAS 553650-00-3, коммерчески доступный от FCH Group; Вос-L-октагидроиндол-2-карбоновая кислота может быть приобретена у Chem Impex.

Соединение может быть получено в соответствии с методиками, описанными в WO 2004/111041; (S)-Вос-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Aldrich Chemical Co.; (1S,2S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.3.0]гексан-2-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; (S)-3-Вос-тиазолидин-2-карбоновая кислота доступна от Alfa Aesar; (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлорпирролидин-2-карбоновая кислота доступна от Arch Bioscience; (1S,3aR,6aS)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновая кислота доступна от Ark Pharm; 1,2-пирролидиндикарбоновая кислота, 3-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-,1-(1,1-диметилэтил)эфир, (2S,3R) может быть получен как описано в WO 2004/007501. Группа Cbz может быть удалена, и амино группа может быть алкилирована с получением соединений с центральным ядром.

Соединение может быть получено как описано в Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7. Соединения (2S,3S,4S)-4-фтор-3-метокси-пирролидин-1,2-дикарбо новой кислоты 1-трет-бутиловый эфир и (2R,3R,4R)-3-фтор-4-метокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир могут быть получены в виде смеси согласно WO 2012/093101 на имя Novartis, и региоизомеры могут быть в перспективе разделены после связывания с образованием синтонов центральное ядро-L-B. Соединение (S)-Вос-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота доступно от Aldrich Chemical Co.

Пример 4. Примеры вариантов осуществления активных соединений

На Фиг. представлены дополнительные примеры фрагментов активных соединений, описанных здесь, а именно. А, В, L и центрального ядра. Все комбинации А, В, L и центрального ядра рассматриваются отдельно и индивидуально раскрыты и представлены в виде группировок только для эффективности.

Пример 5. Синтез избранных арильных, гетероарильных и гетероциклических соединений Формулы I

Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (197)

Схема 1

1-(5-Бром-1H-индол-3-ил)этанон (S2) получали из 5-броминдола в соответствии со способом MacKay et al. (MacKay, J.A.; Bishop, R.; Rawal, V.Н. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индол-1-ил)ацетат (S3)

Смесь 3.9 г (16.4 ммоль) 1-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этанона, 2.63 мл (18.02 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.50 г (18.02 ммоль) карбоната калия в безводном ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в смесь 1:1 CH₂Cl₂ и воды (100 мл: 100 мл). Оба слоя разделяли, и органический слой промывали водой (2×100 мл). Окончательно, органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный в результате остаток перемешивали с 50 мл гептана в течение 30 мин, охлаждали на ледяной бане и фильтровали, промывая твердое вещество холодным гептаном (10 мл). Это твердое вещество кремового цвета высушивали под высоким вакуумом с получением 5.6 г трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1H-индол-1-ил)ацетата.

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S4).

Смесь 351 мг (1 экв.) S3, (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты (230 мг, 1.5 экв.), карбоната цезия (650 мг, 2 экв.) в DMF (15 мл) и воде (1.5 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (57 мг, 0.05 экв.) в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт (7:3 смесь кислоты и сложного эфира) использовали сразу на следующей стадии синтеза.

2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (S5).

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl диоксан (20 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S6)

Соединение S5 (100 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли iPr₂NEt (0.269 мл, 5 экв.). После этого добавляли (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (111 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (263 мг, 2.1 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, которую контролировали с помощью ВЭЖХ, реакционную смесь добавляли в воду (50 мл +10 г NaCl) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ISCO, элюируя DCM/СН₃ОН) с получением S6. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.13-2.3 (m, 1Н), 2.45 (s, 3Н), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 1 H), 4.78 (t, J=8 Гц, 1Н), 5.28 (d, J=20 Гц, 1H), 5.45 (d, J=20 Гц, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 7H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (s 1H), 8.97 (s 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126.64, -175.79. ЖХ (метод A): tR = 2.16 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+Н]+ рассчитано для C₃₄H₂₈ClF₂N₅O₄, 643; найдено 644.

(2S,4N)-N-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

Схема 2

2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амин гидрохлорид (S2).

Смесь S1 (30 г), S1a (60 г), K₂CO₃ (91 г) и Pd(dppf)₂Cl₂ (19.25 г) в растворителе (диоксан 400 мл, H₂O 100 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин и перемешивали в течение 15 ч при 100°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии. Очищенное вещество затем растворяли в МеОН и обрабатывали HCl/MeOH. Растворитель удаляли, и оставшееся твердое вещество промывали IPA-гептаном (1/1) с получением S2.

(2S,4R)-трет-Бутил 2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S5).

К ледяному раствору S3 (530 мг) в 20 мл CH₂Cl₂ добавляли по каплям 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (0.333 мл, 1.1 экв.) с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, и добавляли твердое S4 (640 мг, 1.1 экв.) с последующим добавлением 1.12 мл iPr₂NEt (3 экв.). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. После завершения реакции, которую контролировали с помощью ВЭЖХ, реакционную смесь добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ISCO, элюируя гексанами/EtOAc) с получением S5.

(2S,4R)-N-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S6)

(2S,4R)-трет-Бутил 2-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1 -карбоксилат S5 (700 мг) переносили в 4 н. HCl диоксан (25 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции, которую контролировали с помощью ВЭЖХ, растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток 197 использовали сразу на следующей стадии синтеза (получение S6 в Схеме 1).

Пример 6. Дополнительные примерные синтезы арильных, гетероарильных и гетероциклических соединений согласно данному описанию

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (20)

Схема 3

Стадия 1: 1-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получали из 5-броминдола в соответствии со способом MacKay et al. (MacKay, J.A.; Bishop, R.; Rawal, V.Н. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)

Стадия 2: Трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь 1-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этанона (3.9 г, 16.4 ммоль), трет-бутилбромацетата (2.63 мл, 18.02 ммоль) и карбоната калия (2.50 г, 18.02 ммоль) в безводном ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в 1:1 смесь DCM и воды (100 мл: 100 мл). Оба слоя разделяли, и органический слой промывали водой (2×100 мл). Затем органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный в результате остаток перемешивали с 50 мл гептана в течение 30 мин, охлаждали на ледяной бане и фильтровали, где твердое вещество промывали холодным гептаном (10 мл). Это твердое вещество кремового цвета высушивали под высоким вакуумом с получением 5.6 г трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1H-индол-1-ил)ацетата.

Стадия 3: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S3)

Смесь трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индол-1-ил)ацетата (351 мг, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридазина (250 мг, 1.5 экв.), карбоната цезия (700 мг, 2 экв.), DMF (15 мл) и воды (1.5 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (57 мг, 0.05 экв.) в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 4: 2-(3-Ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1H-индол-1-ил)уксусная кислота (S4)

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (20 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 5: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (20)

2-(3-Ацетил-5-(пиридазин-4-ил)-1H-индол-1-ил)уксусную кислоту (100 мг, 1 экв.) растворяли в DMF (10 мл), и добавляли DIEA (0.269 мл, 5 экв.). После этого добавляли (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (111 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (263 мг, 2.1 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 20. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.13-2.30 (m, 1Н), 2.45 (s, 3Н), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1Н), 4.75 (t, J=8 Гц, 1Н), 5.28 (d, J = 20 Гц, 1H), 5.45 (d, J=20 Гц, 1Н), 5.50-5.63 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1Н), 7.31-7.49 (m, 4Н), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 1Н), 7.92-8.03 (m, 2Н), 8.35 (s, 1Н), 8.61 (s 1Н), 9.23 (d, 1Н), 9.61 (s, 1Н), 9.97 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126.74, -175.78. ЖХ (метод A): t_R=2.58 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 614.

трет-Бутил 2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетат

Схема 4

Стадия 1: 5-Бром-1H-индол-3-карбоксамид (S2)

Смесь 5-бром-1Н-индол-3-карбонитрила (10 г) в TFA (160 мл) и серной кислоты (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем выливали на лед, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 5-бром-1Н-индол-3-карбоксамида.

Стадия 2: трет-Бутил 2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетат (S3)

Смесь 5-бром-1Н-индол-3-карбоксамида (9.8 г, 41.66 ммоль), трет-бутилбромацетата (6.67 мл, 1.1 экв.) и карбоната калия (6.32 г, 1.1 экв.) в безводном ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в смесь DCM и воды. Оба слоя разделяли, и органический слой промывали водой, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением трет-бутил 2-(5-бром-3-карбамоил-1Н-индазол-1-ил)ацетата.

1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (1)

Схема 5

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (211 мг, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (140 мг), карбоната цезия (391 мг, 2 экв.), DMF (10 мл) и воды (1.0 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (35 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (1)

2-(3-Карбамоил-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (100 мг, 1 экв.) растворяли в DMF, добавляли (10 мл) и DIEA (0.269 мл, 5 экв.). После этого добавляли (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (111 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (263 мг, 2.1 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 1. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.01-2.21 (m, 1Н), 2.49-2.55 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1Н), 4.08-4.21 (m, 1Н), 4.61 (t, 1Н), 5.47-5.62 (m, 3Н), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.31-7.40 (m, 4Н), 7.49-7.62 (m, 5Н), 7.77 (m, 1Н), 8.21 (s, 1Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126.75, -175.87. ЖХ (метод A): t_R=1.79 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 604.

1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (2)

Схема 6

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), пиримидин-5-илбороновой кислоты (82 мг), карбоната цезия (391 мг, 2 экв.), DMF (9 мл) и воды (1.0 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (40 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl диоксан (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (2)

2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (45 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0.12 мл, 5 экв.) с последующим добавлением (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (50 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (118 мг, 2.1 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (25 мл + 5 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×15 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 2. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.11-2.29 (m, 1Н), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 1Н), 4.18-4.30 (m, 1Н), 4.76 (t, 1H), 5.48-5.76 (m, 3Н), 7.06 (t, 1Н), 7.23 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.37-7.48 (m, 4Н), 7.57 (m, 1Н), 7.72-7.88 (m, 2Н), 7.86 (t, 1Н), 8.47 (s, br, 1Н), 9.15 (s, 2Н), 9.21 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной) δ -126.69, -175.86. ЖХ (метод A): t_R=1.82 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]+ 616.

1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (10)

Схема 7

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (316 мг), 2-(пирролидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (271 мг), карбоната цезия (350 мг, 2 экв.), DMF (10 мл) и воды (1.5 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (57 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2:. 2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (10)

2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (110 мг, 1 экв.) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0.3 мл) с последующим добавлением (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-Н-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (110 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (118 мг) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 10. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 1.96 (m, 4Н), 2.07-2.25 (m, 1Н), 2.49-2.62 (m, 1Н), 3.53 (m, 4Н), 3.78-3.92 (m, 1Н), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.66 (t, 1Н), 5.45-5.51 (m, 1H), 5.58-5.69 (m, 2Н), 7.04 (t, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.32-7.48 (m, 4Н), 7.53-7.69 (m, 4Н), 7.95 (m, 1Н), 8.24 (s, 1H), 9.97 (s, 1Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126.70, -175.88. ЖХ (метод A): t_R=2.33 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 685.

1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (12).

Схема 8

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), 6-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (135 мг), карбоната цезия (350 мг, 2 экв.), DMF (9 мл) и воды (1.0 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (50 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (12)

2-(3-Карбамоил-5-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (110 мг, 1 экв.) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0.3 мл) с последующим добавлением (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (110 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (118 мг) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 12. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.10-2.32 (m, 1Н), 2.49-2.65 (m, 1H), 3.88-4.06 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.73 (t, 1Н), 5.95-5.74 (m, 3Н), 7.05 (t, 1Н), 7.21 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.31-7.48 (m, 5Н), 7.46 (m, 1Н), 8.27 (m, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 9.98 (s, 1Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -125.25, -175.87. ЖХ (метод A): t_R=2.43 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 633.

(1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид.

Схема 9

Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло [3.1.0] гексан-2-карбоксилат (S2)

К ледяному раствору (1R,3S,5R)-трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (1.5 г) в DCM (20 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (998 мг, 1.1 экв.) по каплям с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, и затем добавляли твердый 6-бромпиридин-2-амин (1.3 г, 1.1 экв.) с последующим добавлением DIEA (3.34 мл, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя гексанами/EtOAc) с получением (1R,3S,5R)-трет-бутил 3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата.

Стадия 2: (1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (S3)

(1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (500 мг) переносили в 4 н. HCl в диоксане (25 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся остаток использовали сразу на следующей стадии синтеза.

1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил-2-оксоэтил)5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (4)

Схема 10

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), пиримидин-5-ил бороновой кислоты (135 мг), карбоната цезия (350 мг, 2 экв.), DMF (9 мл) и воды (1.0 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (50 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3) трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((1R,5S,5R)-3-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил-2-оксоэтил)5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (4)

2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (110 мг) с предыдущей стадии растворяли в DMF (20 мл) и добавляли DIEA (0.3 мл) с последующим добавлением (1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (126 мг) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (350 мг) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 4. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆300): (основной ротамер) δ 0.75 (m, 1Н), 1.02 (m, 1Н), 1.85 (m, 1Н), 2.16-2.35 (m, 2Н), 3.80 (m, 1H), 4.42 (m, 1Н), 5.54 (d, 1Н), 5.86 (d, 1H), 7.32 (t, 1Н), 7.48 (br s, 1Н), 7.68-7.88 (m, 4Н), 8.03 (d, 1H), 8.46 (s, 1Н), 9.23 (s, 2Н), 10.76 (s, 1Н); ЖХ (метод A): t_R=1.42 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 561.

1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил-2-оксоэтил)5-((2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (11)

Схема 11

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (316 мг), 2-(пирролидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (271 мг), карбоната цезия (350 мг), DMF (10 мл) и воды (1.5 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (57 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил-2-оксоэтил)5-((2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (11)

2-(3-Карбамоил-5-(2-пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (131 мг) с предыдущей стадии растворяли в DMF (20 мл) и добавляли DIEA (0.25 мл) с последующим добавлением (1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (110 мг) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (240 мг) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 11. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 0.74 (m, 1Н), 1.01 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 5Н), 2.13-2.38 (m, 2Н), 3.56 (m, 4Н), 3.80 (m, 1Н), 4.42 (m, 1Н), 5.51 (d, 1Н), 5.82 (d, 1Н), 7.19 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.40 (br s, 1Н), 7.64-7.72 (m, 4Н), 8.01 (d, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.66 (s, 2Н), 10.75 (s, 1Н); ЖХ (метод A): t_R=1.82 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 630.

(2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

Схема 12

Стадия 1: (2S,4R)-1-трет-Бутил 2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S3)

К ледяному раствору (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1.59 г) в DCM (20 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (998 мг, 1.1 экв.) по каплям с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, и затем добавляли твердый 6-бромпиридин-2-амин (1.3 г, 1.1 экв.) с последующим добавлением DIEA (3.34 мл, 3 экв.). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя гексанами/EtOAc) с получением (2S,4R)-1-трет-бутил 2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид(S4)

(2S,4R)-1-трет-Бутил 2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (1.5 г) переносили в 4 н. HCl в диоксане (25 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся остаток использовали сразу на следующей стадии синтеза.

1-(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-морфолинофенил)-1H-индазол-3-карбоксамид (3)

Схема 13

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (316 мг), (4-морфолинофенил)бороновой кислоты (224 мг), карбоната цезия (585 мг, 2 экв.), DMF (20 мл) и воды (2 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (45 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-1H-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-Бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-морфолинофенил)-1H-индазол-3-карбоксамид (3)

2-(3-Карбамоил-5-(4-морфолинофенил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (177 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0.25 мл). После этого добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (118 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (248 мг) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (50 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 3. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.07-2.22 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 4Н), 3.73-3.78 (m, 4Н), 3.86-4.09 (m, 1Н), 4.13-4.25 (m, 1Н), 4.66 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.42-5.48 (m, 1Н), 5.58-5.70 (m, 2Н), 7.04 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.35-7.52 (m, 1Н), 7.50-7.58 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.63-7.75 (m, 4Н), 8.02 (d, J=8 Гц, 1H), 8.32 (s, 1Н), 10.99 (s, 1Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной) δ -175.70. ЖХ (метод A): t_R=1.82 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 650.

(1R,3S,5R)-N-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид

Схема 14

Стадия 1: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)2-азабицикло[3.1.0] гексан-2-карбоксилат (S3)

К ледяному раствору (1R,3S,5R)-трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (1.13 г) в DCM (20 мл) добавляли по каплям 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (731 мг, 1.1 экв.) с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при этой температуре, и затем добавляли твердый 2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амин гидрохлорид (1.3 г, 1 экв.) с последующим добавлением DIEA (2.45 мл). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя гексанами/EtOAc) с получением (1R,3S,5R)-трет-бутил 3-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата.

Стадия 2: (1R,3S,5R)-N-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид гидрохлорид (S4)

(1R,3S,5R)-бутил-Бутил 3-((2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (700 мг) переносили в 4 н. HCl в диоксане (25 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся остаток использовали сразу на следующей стадии синтеза.

1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (6)

Схема 15

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-3-карбамоил-1H-индазол-1-ил)ацетата (211 мг), пиримидин-5-илбороновой кислоты (82 мг), карбоната цезия (391 мг, 2 экв.), DMF (9 мл) и воды (1.0 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (40 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1/7-индазол-1-ил)уксусная кислота.

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (сырой из предыдущей реакции) переносили в 4 н. HCl в диоксане (5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: 1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (6)

2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)уксусную кислоту (131 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли DIEA (0.33 мл, 5 экв.) с последующим добавлением (1R,3S,5R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида гидрохлорида (131 мг, 1 экв.) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (350 мг, 2.1 экв.) при этой же температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (25 мл + 5 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×15 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя DCM/MeOH) с получением 6. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 0.73 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.26 (m, 1Н), 1.90 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2Н), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1Н), 5.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1Н), 7.07 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 7.27 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.35-7.58 (m, 4Н), 7.55 (d, 1Н), 7.72-7.84 (m, 4Н), 8.47 (s, 1Н), 9.72 (s, 1Н); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной) δ -126.54. ЖХ (метод A): t_R=1.96 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+H]+ 610.

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-хлор-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат

Схема 16

Стадия 1: 5-Хлор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4]пиридин (S2)

К раствору 5-хлор-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (15 г, 1 экв.) в DMF (150 мл) добавляли иод (37.2 г, 1.5 экв.) и гидроксид калия (13.7 г, 2.5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем разбавляли 10% водным тиосульфатом натрия (250 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом и затем высушивали. Полученное твердое вещество (15 г) суспендировали с МТВЕ, фильтровали и высушивали.

Стадия 2: трет-Бутил 2-(5-хлор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4]пиридин-1-ил)ацетат (S3)

К смеси 5-хлор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4]пиридина (14 г, 1 экв.) и карбоната калия (8.3 г, 1.2 экв.) в DMF (140 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (8.9 мл, 1.2 экв.) по каплям при комнатной температуре, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc; объединенные органические экстракты концентрировали под пониженным давлением. Полученный материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

Стадия 3: трет-Бутил 2-(5-хлор-3-циано-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (S4)

Смесь трет-бутил 2-(5-хлор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4]пиридин-1-ил)ацетата (12.5 г, 1 экв.), Zn(CN)₂ (4.5 г, 1.2 экв.), Pd (dppf)Cl₂ (2.6 г, 0.1 экв.), Pd₂(dba)₃ (2.9 г, 0.1 экв.), воды (25 мл) и DMF (125 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и затем промывали последовательно водой, насыщенным водным NaHCO₃ и рассолом. Объединенный органический слой концентрировали под пониженным давлением. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 4: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-хлор-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетат (S5)

Смесь трет-бутил 2-(5-хлор-3-циано-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата (5.7 г, 1 экв.), ацетальдоксима (2.3 г, 2 экв.), Pd(OAc)₂ (0.22 г, 0.05 экв.) и PPh₃ (0.54 г, 0.1 экв.) в водном этаноле (143 мл, H₂O/EtOH (29 мл/114 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3.5 г).

1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (19)

Схема 17

Стадия 1: 2-(3-Карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусная кислота (S2)

Смесь трет-бутил 2-(3-карбамоил-5-хлор-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата (311 мг, 1 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислоты (248 мг, 2 ммоль), K₃PO₄ (634 мг, 3 ммоль), диоксана (9 мл) и воды (1 мл) дегазировали и заполняли аргоном три раза. К этой смеси добавляли Pd(PPh₃)₄ (58 мг, 0.05 ммоль) в атмосфере аргона, и реакционную смесь нагревали на 85°С масляной бане на протяжении ночи. Дополнительный Pd(PPh₃)₄ (58 мг, 0.05 ммоль) добавляли К раствору и реакционную смесь выдерживали при 85°С в течение дополнительных 24 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток подкисляли 10% водной лимонной кислотой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой удаляли, и водную фазу выпаривали досуха. Оставшееся твердое вещество загружали на слой силикагеля и промывали метанолом. Раствор метанола концентрировали и выпаривали вместе с толуолом. Полученное твердое вещество высушивали под высоким вакуумом и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 1-(2-((2S,4R)-2-((2'-Хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (19)

К смеси 2-(3-карбамоил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты (77 мг, 0.26 ммоль), HATU (120 мг, 0.32 ммоль, 1.2 экв.), (2S,4R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (96 мг, 0.26 ммоль) и DMF (2.5 мл) добавляли DIEA (0.15 мл, 0.86 ммоль) при комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, и затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Оставшийся остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с получением 40.9 мг указанного в заголовке продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.17-2.25 (m, 1Н), 2.49-2.57 (m, 1Н), 3.86-3.99 (m, 1Н), 4.13-4.22 (m, 1Н), 4.73 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.57-5.61 (m, 1Н), 5.65-5.84 (m, 2Н), 6.99 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.28-7.42 (m, 4Н), 7.50-7.58 (m, 1Н), 7.83-7.92 (m, 2Н), 8.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 9.38 (s, 2Н), 9.95 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126.77, -175.85. ЖХ (метод A): t_R=2.47 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 617.

Схема 18: Синтез (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (16)

Стадия 1: 1-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этанон (S2)

1-(5-Бром-1H-индол-3-ил)этанон получали из 5-броминдола в соответствии со способом MacKay et al. (MacKay, J.A.; Bishop, R.; Rawal, V.H. Org. Lett. 2005, 7, 3421-3424.)

Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индол-1-ил)ацетат (S3)

Смесь 1-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этанона (3.9 г, 16.4 ммоль), трет-бутилбромацетата (2.63 мл (18.02 ммоль) и карбоната калия (2.50 г, 18.02 ммоль) в безводном ацетонитриле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в 1:1 смесь DCM и воды (100 мл: 100 мл). Оба слоя разделяли, и органический слой промывали водой (2×100 мл). Окончательно органический слой высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный в результате остаток перемешивали с 50 мл гептана в течение 30 мин, охлаждали на ледяной бане, и твердое вещество фильтровали, промывали холодным гептаном (10 мл). Твердое вещество высушивали под высоким вакуумом с получением трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1H-индол-1-ил)ацетата (5.6 г).

Стадия 3: трет-Бутил 4-(3-ацетил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (S4)

Смесь трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1H-индол-1-ил)ацетата (379 мг), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (223 мг, 1.2 экв.), карбоната цезия (489 мг, 1.4 экв.), (S)-(-)-2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтила (40 мг) и толуола (8 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (40 мг) затем добавляли в атмосфере аргона, и реакционную смесь нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил 4-(3-ацетил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (89 мг).

Стадия 4: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат, TFA соль (S5)

трет-Бутил 4-(3-ацетил-1-(2-(трет-бутокси)-оксоэтил-1H-индол-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат (65 мг) переносили в 5% TFA (0.5 мл) в DCM (10 мл) при 0-5°С, и полученную в результате смесь перемешивали при 0-5°С в течение 24 ч. Растворитель затем удаляли под пониженным давлением, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 5: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1H-индол-1-ил)ацетат (S6)

TFA соль трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетата со стадии 4 растворяли в DCM (4 мл) и добавляли DIEA (0.14 мл, избыток), затем с последующим добавлением AcCl (0.02 мл, 1 экв.) при 0-5°С. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (4 мл). Слой EtOAc отделяли, промывали рассолом (15 мл), высушивали (Na₂SO₄), и выпаривали досуха под пониженным давлением. Оставшийся материал сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 6: 2-(3-Ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (S7)

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат с предыдущей стадии растворяли в DCM (5 мл) и добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли под пониженным давлением, и оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 7: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S8)

К раствору 2-(3-ацетил-5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты со стадии 6 в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.13 мл, 3 экв.) с последующим добавлением (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (108 мг, 1.1 экв.). Затем медленно добавляли HATU (120 мг, 1.2 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Отделенный органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя DCM/СН₃ОН) с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.18 (s, 3Н), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.50 (s, 3Н), 2.64-2.78 (m, 1Н), 3.08-3.19 (m, 4Н), 3.69-3.80 (m, 4Н), 3.91-4.09 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1Н), 4.78 (t, J=8 Гц, 1Н), 5.16 (d, J=17 Гц, 1H), 5.26 (d, J=17 Гц, 1Н), 5.45-5.61 (m, 1Н), 7.04-7.08 (m, 1Н), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4Н), 7.51-7.56 (m, 1Н), 7.86-7.90 (s, 1Н), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1Н),; ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -128.56, -178.51. ЖХ (метод A): t_R=2.30 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 664.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (33)

Схема 19.

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S2)

TFA соль трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетата (90 мг) растворяли в DCM (4 мл). К этому раствору добавляли DIEA (0.14 мл) с последующим добавлением метилсульфонилхлорида (0.06 мл) при 0-5°С. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (4 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (15 мл), высушивали (Na₂SO₄), и выпаривали досуха под пониженным давлением. Оставшийся материал сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат растворяли в DCM (5 мл) и добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (33)

DIEA (0.17 мл, 4 экв.) с последующим добавлением (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (102 мг, 1.1 экв.) добавляли к раствору 2-(3-ацетил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты в DMF (5 мл). Затем медленно добавляли HATU (120 мг, 1.2 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.18 (s, 3Н), 2.27-2.42 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 2.67-2.80 (m, 1Н), 2.98 (s, 3Н), 3.52 (m, 8Н), 3.95-4.29 (m, 2Н), 4.78 (t, J=8 Гц, 1H), 5.21 (d, J=18 Гц, 1Н), 5.35 (d, J=18 Гц, 1H), 5.42-5.63 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1Н), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1Н), 7.30-7.42 (m, 3Н), 7.43-7.51 (m, 3Н), 7.93-7.96 (m, 1Н), 8.15 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -128.49, -178.41. ЖХ (метод A): t_R=2.09 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 698.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпиррол идин-2-карбоксамид (28)

Схема 20.

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1H-индол-1-ил)ацетата (113 мг, 0.32 ммоль), 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (80 мг, 0.32 ммоль), карбоната цезия (209 мг, 0.64 ммоль) и DMF (10 мл) продували аргоном в сосуде высокого давления в течение 5 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (18 мг, 0.016 ммоль) затем добавляли в атмосфере аргона, и сосуд высокого давления герметично закрывали и нагревали при 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся сырой продукт использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (S3)

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат переносили в 4 н. HCl в диоксане (10 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель затем удаляли под пониженным давлением, и указанное в заголовке соединение использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (28)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-ацетил-5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0.29 ммоль) и (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (110 мг, 0.29 ммоль) способом, аналогичным описанному выше для (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(4-ацетил пиперазин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.05-2.07 (s, 3Н), δ 2.31-2.38 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 2.50-2.70 (m, 3Н), 3.73-3.79 (m, 2Н), 4.01-4.31 (m, 4Н), 4.85 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 5.28-5.50 (m, 2Н), 5.64 (d, J=52.8 Гц, 1Н), 6.18 (s, 1Н), 7.16 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 7.31 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.41-7.68 (m, 6Н), 8.04 (t, J=7.6 Гц, 1H), 8.30 (d, J=8 Гц, 1H), 8.35 (s, 1Н), 10.05 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126.64, -175.81. ЖХ (метод A): t_R=2.07 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 659.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(5'-карбамоил-2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид

Схема 21

Стадия 1: (2S,4R)-N-(5'-Карбамоил-2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S2)

К раствору соединения S1 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 2: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(5'-карбамоил-2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусную кислоту (S3, 1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (30 об.), экстрагировали DCM, промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения S4. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.01 (s, 1H), 9.03 (s, 2Н), 8.43 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.01 (t, J=18.8 Гц, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.68 (d, J=12.8 Гц, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.12 (t, J=6.8 Гц, 1H), 5.85 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.66-5.51 (m, 2H), 4.78 (t, J=8.40 Гц, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.67. ЖХ (метод A): t_R=1.68 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 672.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид

Схема 22

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-1-ил)ацетат (S2)

Смесь трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1H-индол-1-ил)ацетата (S1, 1.35 г, 1 экв.), 4,4,4'4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (1.2 г, 1.1 экв.) и ацетата калия (1.13 г, 3 экв.) в DMF (50 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) (188 мг, 0.06 экв.) в атмосфере аргона, и реакционную смесь нагревали при 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (70 мл) и водой (30 мл). Органический слой затем отделяли, промывали рассолом (3×35 мл), высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в гексанах, градиент) с получением 975 мг (выход 64%) трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-1-ил)ацетата (S2).

Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)ацетат (S4)

Смесь трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-1-ил)ацетата (S2, 100 мг, 1 экв.), 5-бром-3-хлор-2-метилпиридина (S3, 62 мг, 1.2 экв.) и карбоната цезия (230 мг, 2.8 экв.) в DMF (8 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) (14 мг, 0.06 экв.) в атмосфере аргона, и реакционную смесь нагревали до 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой затем отделяли, промывали рассолом (3×15 мл), высушивали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в DCM) с получением 100 мг трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)ацетата (S4) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: 2-(3-Ацетил-5-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)уксусная кислота (S5)

трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)ацетат (S4) с предыдущей стадии переносили в 4 н. HCl диоксан (10 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и указанное в заголовке соединение использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 4: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S7)

2-(3-Ацетил-5-(5-хлор-6-метил-3-ил)-1H-индол-1-ил)уксусную кислоту (S5, 100 мг, 1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в DMF (10 мл) и добавляли iPr₂NEt (0.17 мл, 3 экв.) с последующим добавлением (2S,4R)-N-(3-хлор-(2S,4R)-N-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (S6, 110 мг, 0.95 экв.). Затем добавляли HATU (122 мг, 1 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, которую контролировали с помощью ВЭЖХ, реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (10 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (3×15 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения S7 (81 мг, выход 40%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.13-2.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.91-4.08 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1 H), 4.73 (t, J=8 Гц, 1H), 5.29 (d, J=20 Гц, 1H), 5.46 (d, J=20 Гц, 1H), 5.43-5.55 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1Н),7.27-7.72 (m, 6H), 7.91-8.00 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126.65, -175.78. ЖХ (метод A): t_R=2.61 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 661.

rac-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)пиразолидин-3-карбоксамид

Схема 23

Стадия 1: N-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)акриламид (S2)

К раствору 2'хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-амина (328 мг) и TEA (0.53 мл, 1.2 экв.) в THF (5 мл) добавляли акрилоилхлорид (0.12 мл, 1.2 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали HCl (1 н., 1 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл), и объединенные органические слои высушивали, фильтровали и выпаривали досуха. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc в гексанах, градиент) с получением N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)акриламида в виде белого твердого вещества (299 мг, 86%).

Стадия 2: N-(2'-Хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамид (S3)

К раствору N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)акриламида (299 мг) в смеси толуола (15 мл) и гексанов (10 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (1.1 мл, 2M в гексанах, 2 экв.).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением и затем добавляли DCM (15 мл) с последующим добавлением TFA (0.1 мл, 1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, быстро охлаждали 5% водн. NaHCO₃ и экстрагировали DCM (15 мл). Органический слой высушивали и выпаривали досуха. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в гексанах, градиент) с получением N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамида (100 мг, 31%) в виде прозрачного масла.

Стадия 3: rac-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамид (S5)

2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)уксусную кислоту (93 мг) растворяли в DMF (10 мл) и iPr₂NEt (0.15 мл, 3 экв.). После этого добавляли N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамид (250, 100 мг, 1.03 экв.). Затем медленно добавляли HATU (130 мг, 1.2 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли в воду (20 мл), экстрагировали DCM (2×25 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и рассолом (2×20 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (MeOH/DCM) с получением 1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпирим идин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2фтор--[1,1'бифенил]-3-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамида (35 мг, 19%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.49 (s, 3Н), 2.71 (s, 2Н), 3.15-3.21 (m, 1Н), 3.65-3.79 (m, 2Н), 5.11-5.16 (m, 1Н), 5.61 (br, 2Н), 7.08-7.12 (m, 1Н), 7.41-7.52 (m, 4Н), 7.62 (br, 3Н), 7.99-8.03 (m, 1Н), 8.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 9.00 (s, 2Н) 10.2 (s, 1Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -128.78. ЖХ (метод A): t_R=2.09 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [М+Н]⁺ 609.

Стадия 4: rac-2-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)пиразолидин-3-карбоксамид (S6)

К раствору rac-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоксамида (30 мг) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли NaCNBH₃ (6 мг, 2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и летучие вещества удаляли под вакуумом. Оставшийся материал обрабатывали EtOAc (8 мл) и насыщенным водным K₂CO₃ (5 мл).

Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (MeCN в воде, градиент) с получением TFA соли гас-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'бифенил]-3-ил)пиразолидин-3-карбоксамида (5.3 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.22 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 2Н), 4.56 (s, 2Н), 5.02-5.11 (m, 1H), 5.55 (br, 2Н), 6.89 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1Н), 7.21-7.27 (m, 1Н), 7.38-7.49 (m, 6Н), 7.61 (br, 1Н), 7.94-8.01 (m, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.39 (s, 1Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ -126

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид

Схема 24

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S2)

К раствору 6-бром-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (S1, 1 экв.) в DMF/Н₂О (9:1, 10 об.) добавляли соединение S1 (1 экв.), K₂CO₃ (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S2.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (5 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S5)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения S5. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.84 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.65 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.62-5.50 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.25 (dd, J=22.40, 12.40 Гц, 1H), 4.0 (dd, J=43.1, 23.8 Гц, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.67. ЖХ (метод A): t_R=1.95 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 619.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (259)

Схема 25

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S2)

К раствору 3-бромимидазо[1,2-а]пиримидина (2, 1 экв.) в DMF/Н₂О (9:1, 10 об.) добавляли соединение S1 (1 экв.), K₂CO₃ (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S2.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота(S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S5)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения S5. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 11.00 (s, 1H), 8.96 (d, J=6.8 Гц, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 5.87 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.67 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 4.69 (t, J=8.40 Гц, 1H), 4.3 (dd, J=22.6, 12.4 Гц, 1H), 4.0 (dd, J=37.5, 12.4 Гц, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.66. ЖХ (метод A): t_R=2.47 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 605.

(S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид

Схема 26

Стадия 1: (S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (S2)

К раствору соединения S1 (0.16 г, 0.5 ммоль) в безводном EtOH (10 мл) добавляли 10% Pd/C (0.05 г). Полученную в результате смесь дегазировали дважды и перемешивали в атмосфере Н₂ (балонный) в течение 2 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением соединения S2 (0.10 г, выход 87%). ЖХ/МС: m/z 230 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (S)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-оксопирролидин-1-карбоксилат (S3)

К смеси соединения S2 (0.10 г, 0.43 ммоль), 6-бромпиридин-2-амина (0.076 г, 0.43 ммоль) и DIPEA (0.15 мл, 0.87 ммоль) в CHCl₃ (5 мл) добавляли EEDQ (0.22 г, 0.87 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом=10:1) с получением соединения S3 (0.08 г, выход 48%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС: m/z 384 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (S)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид (S4)

К раствору соединения S3 (0.08 г, 0.2 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор HCl/диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали с получением соединения S4 (0.06 г, выход 95%). ЖХ/МС: m/z 284 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид (S6)

К раствору соединения S5 (60 мг, 0.19 ммоль), соединения S4 (58 мг, 0.19 ммоль) и DIPEA (0.06 мл, 0.38 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (0.14 г, 0.38 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя CH₃CN/вода) с получением соединения S6 (20 мг, выход 19%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 2Н), 8.48 (s, 1Н), 7.90 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.23 (dd, J=24 Гц, 16 Гц, 2Н), 5.11 (d, J=8 Гц, 1Н), 4.14 (d, J=16 Гц, 1Н), 3.99 (d, J=16 Гц, 1H), 2.84 (d, J=16 Гц, 1Н), 2.74 (s, 3Н), 2.70-2.65 (m, 1Н), 2.62 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/z 576(М+Н)⁺.

(S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид

Схема 27

Стадия 1: (S)-2-бензил 1-трет-бутил 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат (S2)

К раствору соединения S1 (3.2 г, 10 ммоль) в безводном DCM (100 мл) при 0°С добавляли периодинан Десса-Мартина (6.6 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем быстро охлаждали насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM (150 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S2 (2.5 г, выход 78%). ЖХ/МС: m/z 320 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (S)-2-бензил 1-трет-бутил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (S3)

К раствору соединения S2 (0.25 г, 0.8 ммоль) в безводном DCM (10 мл) при -78°С добавляли DAST (0.64 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем быстро охлаждали насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM (50 мл × 2). Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S3 (0.19 г, выход 70%). ЖХ/МС: m/z 342 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновая кислота (S4)

К раствору соединения S3 (0.19 г, 0.56 ммоль) в безводном EtOH (10 мл) добавляли 10% Pd/C (0.05 г). Полученную в результате смесь дегазировали дважды и перемешивали в атмосфере Н₂ (балонный) в течение 2 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением соединения S4 (0.13 г, выход 95%). ЖХ/МС: m/z 252 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (S)-трет-Бутил 2-(2'-хлор-2-фторбифенил-3-илкарбамоил)-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилат (S5)

К раствору соединения S4 (0.13 г, 0.53 ммоль), соединения S5 (0.12 г, 0.53 ммоль) и DIPEA (0.1 мл, 0.60 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (0.2 г, 0.53 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S5 (0.15 г, выход 60%) в виде желтого масла. ЖХ/МС: m/z 406 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (S)-N-(2'-Хлор-2-фторбифенил-3-ил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид (S6)

К раствору соединения S5 (0.15 г, 0.33 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор HCl/диоксан (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали с получением соединения S6 (0.11 г, выход 95%). ЖХ/МС: m/z 306 (М+Н)⁺.

Стадия 6: (S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид (S8)

К раствору соединения S7 (110 мг, 0.3 ммоль), соединения S6 (120 мг, 0.3 ммоль) и DIPEA (0.2 мл, 1.2 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (0.2 г, 0.6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя CH₃CN/вода) с получением соединения S8 (20 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: 8.98 (s, 2Н), 8.43 (s, 1H), 7.92 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.72-7.64 (m, 2Н), 7.50 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.48 (dd, J=24 Гц, 16 Гц, 2Н), 5.41-5.25 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2Н), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.65 (s, 3Н), 2.59 (s, 3Н), 2.51-2.43 (s, 1Н). ЖХ/МС: m/z 598(М+Н)⁺.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(3-циано-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид

Схема 28

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(3-циано-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S3)

К раствору 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила (1 экв.) в DMF/H₂O (9:1, 10 об.) добавляли соединение S1 (1 экв.), K₂CO₃ (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S2.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(3-циано-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S4)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(3-циано-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S5)

К раствору соединения S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения S6. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.99 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.86 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 4.69 (t, J=8.40 Гц, 1H), 4.25 (dd, J=22.20, 12.80 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=33.80, 12.80 Гц, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.65. ЖХ (метод A): t_R=2.07 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 644.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид

Схема 29

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S2)

К смеси соединения S1 (26 г, 74.1 ммоль), AcOK (21.8 г, 222.1 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (22.6 г, 88.9 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (2.71 г, 3.7 ммоль) одной порцией. Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и промывали диоксаном (30 мл). Фильтрат концентрировали под высоким вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S4)

K₂CO₃ (0.138 г, 1 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0.029 г, 0.025 ммоль) добавляли к раствору соединения S3 (0.200 г, 0.5 ммоль) и соединения S2 (0.105 г, 0.5 ммоль) в DMF (20 мл)/воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь затем добавляли в воду (100 мл + 10 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×15 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 3: 2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (S5)

К раствору соединения S4 (200 мг) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрировали с получением сырого продукта S5, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S7)

Соединение S5 (105 мг) растворяли в DMF (5 мл) и добавляли DIPEA (0.260 мл). После этого добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (0.096 г) при 5°С. Затем медленно добавляли HATU (240 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем добавляли в воду (25 мл + 5 г твердого NaCl) и экстрагировали DCM (2×15 мл). Органический слой промывали последовательно водным раствором NaHCO₃ (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, и концентрировали под пониженным давлением. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, DCM/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): (основной ротамер) δ 2.08-2.25 (m, 1Н), 2.47 (S, 3Н), 2.48 (S, 3Н), 2.58-2.63 (m, 1Н), 3.94-4.06 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.70 (t, J=12 Гц, 1H), 5.3 (d, J=16, 1H), 5.45 (d, J=16 Гц, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.31 (d, J=8 Гц, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.71 (t, J=8 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 11.01 (s, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃): δ -175.61. ЖХ (метод A): t_R=1.82 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]+ 618.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-(ундек-10-ениламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-хлор-2-фтор-5-винилбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид

Схема 30

Стадия 1: 5-Бром-3-хлор-2-фторбензальдегид (S2)

К охлажденному сухим льдом/этанолом раствору соединения S1 (20.0 г, 0.95 моль) в THF (200 мл) добавляли 2 М LDA (52 мл, 1.05 моль) по каплям на протяжении 30 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин с последующим добавлением DMF (10.5 г, 1.43 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем быстро охлаждали водным NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этил ацетатом=1:0 до 50:1) с получением соединения S2 (10 г, выход 40%) в виде желтого масла.

Стадия 2: (5-Бром-3-хлор-2-фторфенил)метанол (S3)

К охлажденному ледяной водой раствору соединения S2 (18.0 г, 0.076 моль) в THF (150 мл) добавляли NaBH₄ (4.3 г, 0.114 моль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем реакционную смесь медленно гасили водным NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 100:1 до 20:1) с получением соединения S3 (10 г, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: 2-(5-Бром-3-хлор-2-фторбензил)изоиндолин-1,3-дион (S4)

К охлажденному ледяной водой раствору соединения S3 (17.0 г, 0.071 моль), изоиндолин-1,3-диону (15.7 г, 0.106 моль) и трифенилфосфину (22.4 г, 0.085 моль) в THF (100 мл) добавляли DIAD (28.7 г, 0.142 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом=100:1 до 10:1) с получением соединения S4 (10 г, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 4. (5-Бром-3-хлор-2-фторфенил)метанамин (S5)

Смесь соединения S4 (14 г, 37.98 ммоль) и NH₂NH₂⋅H₂O (2.28 г, 45.58 ммоль) в EtOH (70 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали. После концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения S5 (6 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5: (2S,4R)-трет-Бутил 2-(5-бром-3-хлор-2-фторбензилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S6)

К раствору соединения S5 (3.5 г, 15.0 ммоль), соединения S6 (3.94 г, 16.5 ммоль) и DIPEA (5.82 г, 45.02 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли HATU (12.55 г, 33 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя CH₃CN/водой) с получением соединения S7 (1.2 г, выход 18%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 6: (2S,4R)-трет-Бутил 2-(3-хлор-2-фтор-5-винилбензилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S8)

Pd(dppf)Cl₂ (0.18 г, 0.242 ммоль) добавляли к раствору соединения S7 (1.1 г, 2.42 ммоль), винилтрифторборной кислоты калиевой соли (0.65 г, 4.85 ммоль) и TEA (0.49 г, 4.85 ммоль) в EtOH (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 3 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 1:0 до 20:1) с получением соединения S8 (0.9 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 7: (2S,4R)-N-(3-Хлор-2-фтор-5-винилбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S9)

К раствору соединения S8 (0.8 г, 2 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали с получением сырого продукта S9 (0.8 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 8: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S11)

К раствору соединения S10 (11.0 г, 0.046 моль) и трет-бутил 2-бромацетата (10.8 г, 0.055 моль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре добавляли Cs₂CO₃ (12.7 г, 0.092 моль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем быстро охлаждали водой (500 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 1:0 до 20:1) с получением соединения S11 (11.6 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 9: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S12)

Pd(dppf)Cl₂ (1.1 г, 0.0014 моль) добавляли к раствору соединения S11 (5.0 г, 0.014 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4.3 г, 0.017 моль) и KOAc (4.2 г, 0.042 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в защитной атмосфере азота при 120°С в течение 2 ч и затем концентрировали. Добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом=100:1 до 7:1) с получением соединения S12 (5.0 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 10: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S13)

Pd(PPh₃)₄ (0.145 г, 0.125 ммоль) добавляли к раствору соединения S12 (0.5 г, 1.25 ммоль), 5-бром-2-хлорпиримидина (0.265 г, 1.38 ммоль) и K₂CO₃ (0.52 г, 3.75 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в защитной атмосфере азота при 120°С в течение 2 ч и затем концентрировали. Добавляли воду (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 100:1 до 2:1) с получением соединения S13 (0.2 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 11: 2-(Ундек-10-енил)изоиндолин-1,3-дион (S16)

Смесь соединения S14 (5 г, 21.44 ммоль) и калиевой соли (4.4 г, 22.0 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 80°С на протяжении ночи и затем быстро охлаждали водой (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 100:1 до 10:1) с получением соединения S16 (5 г, выход 78%) в виде желтого масла.

Стадия 12: Ундек-10-ен-1-амин (S17)

Смесь соединения S16 (5 г, 16.7 ммоль) и NH₂NH₂⋅H₂O (0.92 г, 18.4 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением сырого соединения S17 (2 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 13: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-(ундек-10-ениламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S18)

Смесь соединения S13 (75 мг, 0.194 ммоль) и соединения S17 (33 мг, 0.194 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 80°С на протяжении ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом = 5:1 до 1:1) с получением соединения S18 (70 мг, выход 70%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 14: 2-(3-Ацетил-5-(2-(ундек-10-ениламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S19)

К раствору соединения S18 (0.2 г, 0.384 ммоль) в THF (5 мл)/H₂O (1 мл) добавляли NaOH (0.015 г, 0.384 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем подкисляли водной лимонной кислотой до рН=5. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали с получением соединения S19 (0.15 г выход 88%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 15: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-(ундек-10-ениламино)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-хлор-2-фтор-5-винилбензил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S21)

HATU (776 мг, 2.043 ммоль) добавляли к раствору соединения S19 (430 мг, 0.929 ммоль), соединения S18 (446 мг, 1.11 ммоль) и DIPEA (599 мг, 4.644 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя CH₃CN/водой) с получением соединения S20 (500 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.

(R)-2-(6-бромпиридин-2-ил)-1-((2S,4R)-4-фторпирролидин-2-ил)этанол

Схема 31

Стадия 1: (2S,4R)-трет-Бутил 2-((R)-2-(6-бромпиридин-2-ил)-1-гидроксиэтил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2)

К охлажденному сухим льдом/этанолом раствору 2-бром-6-метилпиридина (80 мг, 0.46 ммоль) в THF (2 мл) добавляли LDA (0.5 мл, 0.5 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и охлаждали до -70°С. После этого добавляли соединение S1 (100 мг, 0.46 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин, реакционную смесь быстро охлаждали водным NaHCO₃ (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя петролейным эфиром/этилацетатом=100:1 до 4:1) с получением соединения S2 (60 мг, выход 35%) в виде желтого масла.

Стадия 2: (R)-2-(6-бромпиридин-2-ил)-1-((2S,4R)-4-фторпирролидин-2-ил)этанол (S3)

К раствору соединения S2 (60 мг, 0.15 ммоль) в сухом DCM (1 мл) добавляли TFA (1 мл) порциями. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали с получением сырого соединения (50 мг, выход 95%) в виде желтого масла. Этот материал использовали на следующей стадии синтеза без очистки.

6-(3-Ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид (288)

Схема 32

Стадия 1: Этил-6-(3-ацетил-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин~2-карбоксилат (S3)

К раствору этил 6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксилата (2, 1 экв.) в DMF/H₂O (9:1, 20 об.) добавляли соединение S1 (1 экв.), K₂CO₃ (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S2.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-(этоксикарбонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S4)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: Этил 6-(3-ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксилат (S6)

(2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.) добавляли к раствору соединения S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя (MeOH/DCM), с получением соединения S6.

Стадия 4: 6-(3-Ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновая кислота (S7)

К раствору соединения S6 (1 экв.) в THF/H₂O (8:2, 10 об.) добавляли LiOH (3.3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем быстро охлаждали 4 н. HCl. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения S7.

Стадия 5: 6-(3-Ацетил-1-(2-((2S,4R)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-индазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид (288)

К раствору соединения S7 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С добавляли NH₄Cl (3 экв.), DIPEA (5 экв.) и HATU (2.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разбавляли водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения 288. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.99 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.95 (d, J=10.0 Гц, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.86 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.75 (d, J=17.20 Гц, 1H), 5.64-5.50 (m, 1H), 4.69 (t, J=8.40 Гц, 1H), 4.2 (dd, J=22.0, 12.0 Гц, 1H), 4.1 (dd, J=28.1, 12.4 Гц, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.66. ЖХ (метод A): t_R=1.55 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 648.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(1H-тиено[3,2-c]пиразол-3-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (291)

Схема 33

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(1Н-тиено[3,2-с]пиразол-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S2)

К раствору 3-иод-1Н-тиено[3,2-с]пиразола (1 экв.) в DMF/Н₂О (9:1, 10 об.) добавляли соединение S2 (1 экв.), K₂CO₃ (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S3.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(1Н-тиено[3,2-с]пиразол-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(1Н-тиено[3,2-с]пиразол-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (291)

К раствору соединения S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения 291. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.92 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.74 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.69 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.14 (d, J=5.2 Гц, 1H), 5.75 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.55 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 4.61 (t, J=8.00 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=21.60, 12.40 Гц, 1H), 3.97 (dd, J=34.50, 11.00 Гц, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.68. ЖХ (метод A): t_R=1.95 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 610.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[d]тиазол-2-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (297)

Схема 34

Стадия 1: трет-Бутил2-(3-ацетил-5-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[d]тиазол-2-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетат (S3)

К раствору 2-бром-3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[d]тиазола (1 экв.) в DMF/H₂O (9:1, 10 об.) добавляли соединение S2 (1 экв.), K₂CO₃ (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S3.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[d]тиазол-2-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S4)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензо[d]тиазол-2-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (297)

К раствору соединения S4 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения 297. ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.99 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.83 (d, J=17.6 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.62-5.49 (m, 1H), 4.67 (t, J=8.40 Гц, 1H), 4.22 (dd, J=22.0, 12.40 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=37.60, 12.40 Гц, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.65. ЖХ (метод A): t_R=2.57 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 625.

(2R,4R)-1-(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-Пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиримидин-5-ил)-3-ацетил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бромфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (316)

Схема 35

Стадия 1: 2-(2,5,8,11,14-Пентаоксагексадекан-16-илокси)-5-бромпиримидин (S3)

К раствору 2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ола (1.2 экв.) в THF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли NaH (1.3 экв.) и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли соединение S1 (1.2 экв.), и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S3.

Стадия 2: трет-Бутил-2-(5-(2-((2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиримидин-5-ил)-3-ацетил-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S5)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF/H₂O (9:1, 10 об.) добавляли соединение S4 (1 экв.), K₂CO₃ (2 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч и затем концентрировали. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S5.

Стадия 3: 2-(5-(2-((2,5,8,11,14-Пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиримидин-5-ил)-3-ацетил-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S6)

К раствору соединения S5 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Оставшийся материал использовали сразу на следующей стадии синтеза.

Стадия 4: (2R,4R)-1-(2-(5-(2-((2,5,8,11,14-Пентаоксагексадекан-16-ил)окси)пиримидин-5-ил)-3-ацетил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бромфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (316)

К раствору соединения S6 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (1 экв.), HATU (2.1 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) с получением соединения S8. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 10.99 (s, 1Н), 8.94 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.71 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.83 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.40 Гц, 1H), 4.49 (t, J=4.40 Гц, 2H), 4.24 (dd, J=22.40, 12.40 Гц, 1H), 4.09 (dd, J=20.20, 18.00 Гц, 1H), 3.80 (t, J=4.40 Гц, 2H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 10H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, DMSO-d₆): δ -175.67. ЖХ (метод A): t_R=1.96 мин. ЖХ/МС (ЭИ) m/z: [M+H]⁺ 816.

(4R)-1-(2-(3-Ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (320)

Схема 36

Стадия 1: 1-(5-Бром-6-метокси-1Н-индол-3-ил)этан-1-он (S2)

5-Бром-6-метокси-1Н-индол (1.01 г, 4.47 ммоль) в DCM (20 мл) обрабатывали Et₂AlCl в гексане (1.0 М, 6.71 мл, 1.5 экв.) при 0°С в течение 1 ч. Добавляли AcCl (0.479 мл, 6.71 ммоль) в DCM (мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. К этой смеси добавляли 5% водную лимонную кислоту (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное в результате твердое вещество кирпичного цвета собирали фильтрованием и высушивали с получением 1-(5-бром-6-метокси-1Н-индол-3-ил)этан-1-она (0.62 г).

Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-бром-6-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетат (S3)

Смесь 1-(5-бром-6-метокси-1Н-индол-3-ил)этан-1-она (0.62 г, 2.31 ммоль), трет-бутил 2-бромацетата (0.375 мл, 2.54 ммоль) и K₂CO₃ (0.35 г, 2.54 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-6-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетата (0.88 г).

Стадия 3: трет-Бутил 2-(3-ацетил-6-метокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S4)

К смеси трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-6-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетата (0.88 г, 2.3 ммоль) и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (0.61 г, 2.76 ммоль) в DMF-воде (20 мл/2 мл) добавляли последовательно Cs₂CO₃ (1.5 г, 4.6 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0.132 г, 0.115 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил 2-(3-ацетил-6-метокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетата (0.85 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 4: 2-(3-Ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (S5)

Смесь 2-(3-ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (0.102 г, 0.258 ммоль) и безводного Na₂S (0.1 г, 1.29 ммоль) в NMP (2 мл) нагревали при 145°С в течение 5 ч. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2-(3-ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (0.064 г) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5: (4R)-1-(2-(3-Ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S7)

Смесь 2-(3-ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-л)уксусной кислоты (64 мг, 0.197 ммоль) и (2S,4R)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (77 мг, 0.207 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали TBTU (95 мг, 0.296 ммоль) с последующим добавлением DIEA (0.103 мл, 0.59 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли водный раствор NaHCO₃ (15 мл), и твердое вещество собирали фильтрованием. Это твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в DCM) с получением (4R)-1-(2-(3-ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(2'-хлор-2-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (81 мг).

(4R)-1-(2-(3-Ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (328)

Схема 37

Смесь 2-(3-ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты (101 мг, 0.311 ммоль) и (4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида (101 мг, 0.311 ммоль) в DMF (3 мл) обрабатывали TBTU (0.15 г, 0.466 ммоль) с последующим добавлением DIEA (0.324 мл, 1.87 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли водный раствор NaHCO₃ (15 мл), и твердое вещество собирали фильтрованием. Это твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением (4R)-1-(2-(3-ацетил-6-гидрокси-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (0.099 г).

(2S,4R)-N-бензил-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

Схема 38

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли бензиламин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением трет-бутил (2S,4R)-2-(бензилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата. К раствору трет-бутил (2S,4R)-2-(бензилкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (2S,4R)-N-бензил-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида.

(2S,4R)-4-Фтор-N-фенэтилпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

Схема 39

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-фенилэтан-1-амин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(фенэтилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(фенэтилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (2S,4R)-4-фтор-N-фенэтилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида.

(2S,4R)-4-Фтор-N-(3-фенилпропил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

Схема 40

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 3-фенилпропан-1-амин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой (30 об.). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-((3-фенилпропил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-((3-фенилпропил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (2S,4R)-4-фтор-N-(3-фенилпропил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида.

(2S,4R)-4-Фтор-N-(4-фенилбутил)пирролидин-2-карбоксамид

Схема 41.

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4-фенилбутан-1-амин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-((4-фенилбутил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-((4-фенилбутил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (2S,4R)-4-фтор-N-(4-фенилбутил)пирролидин-2-карбоксамида.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-бензил-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (685)

Схема 42.

К раствору S1 (1 экв.) в DMF (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли S2 (1.2 экв.). HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 685. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 2Н), 8.31 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.57-5.41 (m, 2H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.45 (t, J=8.8 Гц, 1H), 4.32-4.12 (m, 3H), 3.98-3.31 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-фенэтилпирролидин-2-карбоксамид (686)

Схема 43.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 686. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1Н), 8.82 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.53-5.37 (m, 2H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.35 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(3-фенилпропил)пирролидин-2-карбоксамид (687)

Схема 44.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 687. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.57-5.41 (m, 2H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.37 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 2H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(4-фенилбутил)пирролидин-2-карбоксамид (688)

Схема 45.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 688. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.24 (s, 1Н), 8.81 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.56-5.21 (m, 3H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47-2.46 (m, 2H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H).

N-(2-((2R,4R)-4-Фторпирролидин-2-ил)этил)бензолсульфонамид гидрохлорид

Схема 46.

трет-Бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (S2):

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в THF (10 об.) при 0°С добавляли комплекс боргидрид-тетрагидрофуран (2.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем охлаждали при 0°С. Полученную в результате смесь быстро охлаждали насыщенным раствором K₂CO₃ и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением указанного в заголовке соединения.

трет-бутил (2R,4R)-2-(цианометил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S4)

К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в DCM (20 об.) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (1.5 экв.) и триэтиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную в результате смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. HCl и насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Сырой трет-бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат растворяли в DMSO (10 об.) и добавляли цианид натрия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры и быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя гексан/EtOAc, с получением трет-бутил (2R,4R)-2-(цианометил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.

трет-бутил (2R,4R)-2-(2-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S5)

К раствору трет-бутил (2R,4R)-2-(цианометил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в метаноле (5 об.) добавляли Ni Ренея (1.2 экв.) и триэтиламин (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении 3.5 миллибар в атмосфере водорода в течение 16 ч. Полученную в результате смесь фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением трет-бутил (2R,4R)-2-(2-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.

трет-бутил (2R,4R)-4-фтор-2-(2-(фенилсульфонамидо)этил)пирролидин-1-карбоксилат (S6)

К раствору трет-бутил (2R,4R)-2-(2-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в THF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли бензолсульфонилхлорид (1.5 экв.) и триэтиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя гексан/EtOAc, с получением трет-бутил (2R,4R)-4-фтор-2-(2-(фенилсульфонамидо)этил)пирролидин-1-карбоксилата.

N-(2-((2R,4R)-4-фторпирролидин-2-ил)этил)бензолсульфонамид (S7)

К раствору трет-бутил (2R,4R)-4-фтор-2-(2-(фенилсульфонамидо)этил)пирролидин-1-карбоксилата (1 экв.) в 1,4-диоксане (2 об.) при 0°С добавляли 4 н. HCl в диоксане (10 об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрировали. Остаток переносили в МТВЕ и перемешивали в течение 30 мин. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и высушивали с получением N-(2-((2R,4R)-4-фторпирролидин-2-ил)этил)бензолсульфонамида гидрохлорида.

N-(2-((2R,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-ил)этил)бензолсульфонамид (697)

Схема 47.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 697. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.64-7.54 (m, 6H), 6.57 (s, 1H), 5.46- 5.32 (m, 2H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-N-бензил-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (442)

Схема 48.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 442. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.98-8.97 (m, 2Н), 8.53-8.25 (m, 2Н), 7.60-7.57 (m, 2Н), 7.37-7.18 (m, 5Н), 5.57-5.20 (m, 3Н), 4.88-4.70 (m, 1Н), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-фенэтилпирролидин-2-карбоксамид (443)

Схема 49.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 443. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 8.33 (m, 1Н), 8.14-8.11 (m, 1Н), 7.63 (m, 2Н), 7.26-7.15 (m, 5Н), 5.54-5.38 (m, 2Н), 5.25-5.13 (m, 1Н), 4.34 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1Н), 3.28-3.16 (m, 2Н), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3Н), 2.47 (s, 3Н), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1Н).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(3-фенилпропил)пирролидин-2-карбоксамид (444)

Схема 50.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 444. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 2Н), 8.45 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.21-7.05 (m, 5H), 5.57-5.40 (m, 2H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.36 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.29-3.28 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 2H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(4-фенилбутил)пирролидин-2-карбоксамид (461)

Схема 51.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 461. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 8.34 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 5H), 5.55-5.37 (m, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.33 (t, J=8 Гц, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 4H).

N-(2-((2R,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетил)-4-фторпирролидин-2-ил)этил)бензолсульфонамид (510)

Схема 52.

К раствору S2 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S1 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 510. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 8.34 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 6H), 5.45-5.31 (m, 2H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39-2.38 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бромфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (507)

Схема 53.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-2-((3-бромфенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 3-броманилин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(3-Бромфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бромфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (507)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 507. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1Н), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.41 (d, J=7.32 Гц, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.88-5.84 (m, 1H), 5.69-5.52 (m, 2H), 4.52 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бром-4-фторфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (509)

Схема 54.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-2-((3-бром-4-фторфенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат(S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 3-бром-4-фторанилин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(3-Бром-4-фторфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бром-4-фторфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (509)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 509. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.69-5.52 (m, 2H), 4.50 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64-2.63 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бром-2,4-дифторфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (524)

Схема 55.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-2-((3-бром-2,4-дифторфенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 3-бром-2,4-дифторанилин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(3-Бром-2,4-дифторфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-бром-2,4-дифторфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (524)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 524. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10.09 (s, 1Н), 9.05 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.89-7.73 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.88-5.79 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 2H), 4.69 (t, J=8.8 Гц, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-хлорфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (508)

Схема 56.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-2-((3-хлорфенил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 3-хлоранилин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(3-Хлорфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(3-хлорфенил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (508)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 508. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10.37 (s, 1Н), 9.05 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 5.69-5.52 (m, 2H), 4.52 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(((S)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид (568)

Схема 57.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-4-фтор-2-((((S)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метанамин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-(((S)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(((S)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид (568)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 568. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 2Н), 8.44-8.25 (m, 2Н), 7.90-7.82 (m, 2Н), 5.87-5.81 (m, 1H), 5.64-5.57 (m, 2Н), 4.37-4.35 (m, 1Н), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.82-2.81 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(((R)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид (569)

Схема 58.

Стадия 1: трет-бутил (2S,4R)-4-Фтор-2-((((R)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метанамин (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-(((R)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(((R)-1-метилпирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид (569)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 569. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2Н), 5.85-5.73 (m, 2Н), 5.62-5.46 (m, 1Н), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2Н), 3.38-3.26 (m, 2Н), 3.16-3.06 (m, 3Н), 2.82 (s, 3Н), 2.80 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н), 2.45-2.43 (m, 1Н), 2.10-2.00 (m, 2Н), 1.84-1.82 (m, 1Н), 1.75-1.45 (m, 1Н).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-((1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид (550)

Схема 59.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(((1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанамин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-((1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-((1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид (S4)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 550. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 5.82-5.60 (m, 1H), 5.56-5.44 (m, 2H), 4.35 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.00-3.85 (m,1H), 3.18-2.98 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((R)-1-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (570)

Схема 60.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-2-(((R)-1-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (R)-1-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этан-1-амин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-N-((R)-1-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((R)-1-((Е)-2,2-дихлорциклопропил)этил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (570)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 570. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 7.87 (d, J=8.8 Гц, 2H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 5.14-4.89 (m, 1H), 4.42-4.18 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.4 Гц, 3H).

(2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(2-фтор-3-метилбут-2-ен-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (474)

Схема 61.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-4-фтор-2-((2-фтор-3-метилбут-2-ен-1-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-фтор-3-метилбут-2-ен-1-амин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-(2-фтор-3-метилбут-2-ен-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(2-фтор-3-метилбут-2-ен-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (S5)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 474. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 8.34-8.33 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.60-5.43 (m, 2H), 4.39 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.24-3.76 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-((R)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (613)

Схема 62.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(((R)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (R)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-амин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-((R)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-((R)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (613)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 613. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.41 (t, J=8.2 Гц, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9 Гц, 3Н).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-((S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (614)

Схема 63.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-4-фтор-2-(((S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-амин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-((S)-3-фтор-4-метил пент-3-ен-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-((S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (614)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 614. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.88-7.85 (m, 2H), 5.83-5.43 (m, 3Н), 4.81-4.74 (m, 1Н), 4.39 (t, J=8.2 Гц, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9 Гц, 3H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((1R,2S)-2-(2-хлорфенил)циклопропил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (527) и (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((1S,2R)-2-(2-хлорфенил)циклопропил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (526)

Схема 64.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-2-((2-(2-хлорфенил)циклопропил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-(2-хлорфенил)циклопропан-1-амин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(2-(2-Хлорфенил)циклопропил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((1R,2S)-2-(2-хлорфенил)циклопропил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (527) и (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-((1S,2R)-2-(2-хлорфенил)циклопропил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (526)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S2 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением рацемического продукта. Этот рацемический продукт очищали с помощью SFC с получением соединения 527 в виде одного изомера и соединение 526 в виде другого изомера.

527: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2Н), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.41-7.37 (m,1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.71-5.44 (m, 2H), 4.31 (t, J=8.8 Гц, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.01-3.96 (m,1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 3H).

526: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.36-7.33 (m,1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.60-5.44 (m, 2H), 4.32 (t, J=8.8 Гц, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.00-3.96 (m,1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.23-1.22 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 1H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(((3S,5S,7S)-адамантан-1-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (612)

Схема 65.

Стадия 1: трет-Бутил (2S,4R)-2-((((3S,5S,7S)-адамантан-1-ил)метил)карбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли (S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-амин (1.2 экв.), TBTU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S2.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(((3S,5S,7S)-Адамантан-1-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в 1,4-диоксане (3 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (10 об.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(((3S,5S,7S)-адамантан-1-ил)метил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (612)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения 612. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.06-9.04 (m, 2Н), 8.44 (m, 1Н), 7.88-7.82 (m, 3Н), 5.83-5.78 (m, 1H), 5.61-5.43 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3Н), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.91-1.92 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.24 (m, 12H).

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-((1,1-диоксидотиетан-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (591)

Схема 66.

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат (S2)

К раствору трет-бутил 2-(3-ацетил-5-бром-1Н-индазол-1-ил)ацетата (1 экв.) в диоксане (20 об.) добавляли 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (1.2 экв.) и 1 М Na₂CO₃ (3 экв.). После дегазации азотом к реакционной смеси добавляли Pd(PPh₃)₄ (0.05 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя гексан/EtOAc, с получением соединения S2.

Стадия 2: 2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусная кислота (S3)

К раствору соединения S2 (1 экв.) в DCM (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TFA (10 об.). Реакционную смесь нагревали до 50°с в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали с получением соединения S3.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S5)

К раствору соединения S3 (1 экв.) в DMF (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли S4 (1.2 экв.), HATU (1.5 экв.) и DIPEA (5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь быстро охлаждали водой. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH, с получением соединения S5.

Стадия 4: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S6)

К раствору соединения S5 (1 экв.) в ACN (10 об.) при 0°С в атмосфере азота добавляли TMSCl (2.5 экв.) и NaI (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и быстро охлаждали водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, высушивали с получением соединения S6.

Стадия 5: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-((1,1-диоксидотиетан-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (591)

К раствору соединения S6 (1 экв.) в ACN (10 об.) добавляли карбонат цезия (3 экв.) и 3-бромтиетан-1,1-диоксид (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и быстро охлаждали водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали, высушивали, и затем очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения 591. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1Н), 9.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.33 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.23-6.98 (m, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 5.63 (d, J=15.2 Гц, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 3H), 4.08-4.05 (m,1H), 3.99-3.96 (m,1H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H).

трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат

Схема 67.

Стадия 1: трет-Бутил 5-бром-1Н-индол-1-карбоксилат (S2)

К раствору соединения S1 (30 г, 0.15 моль) в DCM (300 мл) при 0°С добавляли Et₃N (64 мл, 0.46 моль), DMAP (5.6 г, 0.046 моль). Затем добавляли Boc₂O (50 г, 0.23 моль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли DCM (200 мл) и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (44 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 240 (М-56+Н)⁺.

Стадия 2: трет-Бутил 5-бром-3-карбамоил-1Н-индол-1-карбоксилат (S3)

К раствору соединения S2 (10 г, 33.7 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли хлорсульфонил изоцианат (3.1 мл, 35.6 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли ацетон (200 мл) и Н₂О (25 мл) по каплям при 0°С, с последующим добавлением по каплям водного раствора KОН (5 мл, 10% масс). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали EtOAc (50 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7.4 г, выход 64.8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 339 (М+Н)⁺.

Стадия 3: 5-Бром-1H-индол-3-карбоксамид (S4)

К раствору соединения S3 (7.4 г, 21.8 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли по каплям TFA (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и выпаривали вместе с толуолом дважды с получением указанного в заголовке соединения (7.5 г, выход 100%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 239 (М+Н)⁺

Стадия 4: трет-Бутил 2-(5-бром-3-карбамоил-1Н-индол-1-ил)ацетат (S5)

К смеси соединения S4 (7.5 г, 21.8 ммоль) и K₂CO₃ (9.04 г, 65.45 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли трет-бутил-2-бромацетат (6.2 мл, 43.5 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который промывали петролейным эфиром и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (6.7 г, выход 87.0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 353 (М+Н)⁺

Стадия 5: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S6)

К раствору соединения S5 (4 г, 11.36 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4.4 г, 17.04 ммоль), KOAc (2.2 г, 22.72 ммоль) и PdCl₂ (dppf) (416 мг, 0.568 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ на протяжении ночи. После фильтрования добавляли воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM/MeOH=50:1 до 30:1) с получением S6 (4.2 г, выход 92.3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 401 (М+Н)⁺

2-(3-Карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота

Схема 68.

Стадия 1: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S2)

К смеси S1 (2 г, 4.99 ммоль) и 5-бром-2-метил пиримидина (1.04 г, 5.98 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли водный раствор K₂CO₃ (7.5 мл, 7.5 ммоль, 1 М). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ три раза. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (289 мг, 0.25 ммоль) в атмосфере N₂ и реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N₂ в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (10:1 до 1:1), с получением указанного в заголовке соединения (1.49 г, выход 81.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 367 (М+Н)⁺

Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S3)

К раствору S2 (1.49 г, 4.06 ммоль) в DCM добавляли TFA по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха и промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением S3 (1.1 г, 87.3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 311 (М+Н)⁺

(1R,3S,4S)-N-(6-Метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамид гидрохлорид

Схема 69.

Стадия 1: (R,Е)-Этил 2-((1-фенилэтил)имино)ацетат (S2)

К раствору соединения S1 (15 г, 0.12 моль) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли Na₂SO₄ (42.6 г, 0.3 моль) и этилглиоксалат (18.36 г, 0.12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 2 (23 г, 90.6% выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 2: (1S,3S,4R)-Этил-2-((R)-1-фенилэтил)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат (S3)

К раствору соединения S2 (23 г, 0.11 моль) в DMF (200 мл) добавляли 1,3-циклопентадиен (18.48 г, 0.24 ммоль) и трифторуксусную кислоту (16 г, 0.14 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч Смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этил ацетат=60:1) с получением указанного в заголовке соединения (17 г, выход 57%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 272 [М+Н]⁺ .

Стадия 3: (1R,3S,4S)-Этил 2-((R)-1-фенилэтил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилат (S4)

К раствору соединения S3 (6 г, 22.1 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли Pd/C (5% масс, 0.3 г). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ три раза и перемешивали в атмосфере баллонного Н₂ при комнатной температуре в течение 1 ч. После фильтрования через целит твердое вещество промывали EtOH. К фильтрату добавляли концентрированный раствор HCl (7 мл), и затем полученную в результате смесь концентрировали досуха под пониженным давлением. Эту процедуру повторяли несколько раз пока не образовался полукристаллический остаток. Остаток осаждали в Et₂O/i-PrOH (50 мл, 5:1) при 0°С в течение 1 ч и фильтровали. Осадок на фильтре высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (5 г, 82.8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 274 [М+Н]⁺ .

Стадия 4: (1R,3S,4S)-Этил 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилат (S5)

Раствор соединения S4 (5 г, 18.3 ммоль) в этаноле (10 мл) дегазировали в атмосфере N₂ три раза и добавляли Pd(OH)₂ (500 мг, 10% масс). Смесь снова дегазировали и перемешивали в атмосфере баллонного Н₂ при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (3.3 г, 98.5% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 170 [М+Н]⁺ .

Стадия 5: (1R,3S,4S)-2-трет-Бутил 3-этил 2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилат (S6)

Триэтиламин (7.5 мл, 54 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (7.85 г, 36 ммоль) добавляли к раствору соединения S5 (3.3 г,18 ммоль) в DCM (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разбавляли DCM. Полученную в результате смесь промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этил ацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.6 г, 71% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 214 [М+Н-56]⁺ .

Стадия 6: (1R,3S,4S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота (S7)

К раствору соединения S6 (3.6 г, 0.18 ммоль) в THF (20 мл) добавляли водный раствор NaOH (2 М, 27 мл, 0.54 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и промывали этилацетатом (20 мл×2). Водную фазу подкисляли до рН=3 водной HCl (1 М) и экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.2 г, 99.2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 186 [М+Н-56]⁺ .

Стадия 7: (1R,3S,4S)-трет-Бутил-3-((6-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (S8)

К раствору соединения S7 (2 г, 8.3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (4.1 г, 16.6 ммоль) и 2-амино-6-метилпиридин (0.9 г, 8.3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.1 г, 79% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 276 [М+Н-56]⁺ .

Стадия 8: (1R,3S,4S)-N-(6-Метилпиридин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамид (S9)

К раствору соединения S8 (2.1 г, 6.5 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли растворы HCl диоксан (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали досуха с получением соединения S9 (2.3 г, 99.7% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 232 [М+Н]⁺ .

2-(3-Карбамоил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота

Схема 70.

Стадия 1: 6-Бром-2-метилпиразоло [1,5-а] пиримидин (S2)

К раствору 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (1.0 г, 10.31 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли последовательно 2-броммалональдегид (1.56 г, 10.31 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (91 мг, 0.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С на протяжении ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (50:1 до 5:1), с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 25.0% выход); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 212 [М+Н]⁺ .

Стадия 2: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетат (S3)

К смеси S2 (490 мг, 1.22 ммоль) и 6-бром-2-метилпиразоло [1, 5-а] пиримидина (286 мг, 1.35 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли водный раствор K₂CO₃ (2 мл, 2 ммоль, 1 М). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ три раза. После добавления Pd(PPh₃)₄ (70 мг, 0.06 ммоль) в атмосфере N₂ реакционную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N₂ в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc. Полученную в результате смесь промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя DCM/MeOH (100:1 до 40:1), с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 58.6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 406 (М+Н)⁺

Стадия 3: 2-(3-Карбамоил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота (S4)

К раствору трет-бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-метилпиразоло [1, 5-а] пиримидин-6-ил)-1Н-индол-1-ил)ацетата (290 мг, 0.72 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали досуха с получением S5 (240 мг, 96% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС: ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 350 [М+Н]⁺ .

2-(3-Карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)уксусная кислота

Схема 71.

Стадия 1: Метил 5-нитро-1H-пиразол-3-карбоксилат (S2)

К смеси соединения S1 (50 г, 0.318 моль) в МеОН (500 мл) добавляли SOCl₂ (190 г, 1.59 моль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч и затем концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (54.0 г, 98.2% выход) в виде белого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 170 (М-Н)^-.

Стадия 2: Метил 1-(4-метоксибензил)-5-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксилат (S3)

К смеси соединения S2 (54.0 г, 0.316 моль) и K₂CO₃ (87.1 г, 0.63 моль) в DMF (400 мл) добавляли РМВСl (59.2 г, 0.38 моль), затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли водным LiCl (500 мл, 10%) и экстрагировали EtOAc (400 мл×2). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток перекристаллизовывали с PE/EtOAc (2/1) с получением указанного в заголовке соединения (40.4 г, 43.9% выход) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: Метил 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (S4)

К смеси соединения S3 (40.4 г, 138.8 ммоль) в MeOH/THF (400 мл, 1:1) добавляли 10% Pd/C (4 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи в атмосфере баллонного H₂. После фильтрования фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (33.7 г, выход 93.1%) в виде желтого масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 262 (М+Н)⁺.

Стадия 4: Метил 5-амино-1-(4-метоксибензил)-4-тиоцианато-1Н-пиразол-3-карбоксилат (S5)

К смеси соединения S4 (33.7 г, 128.6 ммоль) и KSCN (37.4 г, 385.9 ммоль) в EtOH (300 мл) добавляли раствор Br₂ (41.1 г, 257.2 ммоль) в EtOH (200 мл) по каплям, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Смесь подщелачивали водным раствором Na₂CO₃ до рН=9 при 0°С и экстрагировали EtOAc (400 мл×2). Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток перекристаллизовывали с THF/PE (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (23.0 г, 55.9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 319 (М+Н)⁺.

Стадия 5: Метил 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-3-карбоксилат (S6)

К смеси соединения S5 (23.0 г, 72.1 ммоль) в EtOH (160 мл) и H₂O (108 мл) добавляли концентрированную HCl (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывали с EtOAc/РЕ (1/2) с получением указанного в заголовке соединения (12.2 г, выход 53.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 319 (М+Н)⁺.

Стадия 6: Метил 5-бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-3-карбоксилат (S7)

К смеси соединения S5 (12.2 г, 38.3 ммоль) и СuВr₂ (17.2 г, 76.6 ммоль) в сухом MeCN/THF (175 мл, 1:4) добавляли t-BuONO (5.92 г, 57.45 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂ по каплям. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, полученную в результате смесь быстро охлаждали водным Na₂S₂O₃ (150 мл, 5%) и экстрагировали DCM (80 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=30:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (4.59 г, 31.4% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 382 (М+Н)⁺.

Стадия 7: 5-Бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-3-карбоновая кислота (S8)

К смеси соединения S6 (4.59 г, 12.0 ммоль) в THF/H₂O (50 мл, 4:1, об./об.) добавляли LiOH⋅Н₂О (1.01 г, 24.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем подкисляли водным раствором HCl (1 М) до рН=5. Смесь экстрагировали DCM/MeOH (30 мл×2, 20:1, об./об.). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4.04 г, 91.5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 368 (М+Н)⁺.

Стадия 8: 5-Хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-3-карбонилхлорид (S9)

Раствор соединения S7 (4.04 г, 10.98 ммоль) в SOCl₂ (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрировали досуха, и остаток выпаривали вместе с толуолом дважды с получением указанного в заголовке соединения (3.75 г, выход 100%) в виде желтого масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 9: 5-Хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-3-карбоксамид (S10)

К раствору соединения S8 (3.75 г, 10.97 ммоль) в сухом THF (25 мл) при 0°С добавляли раствор NH₃/МеОН (2 М, 15 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=15:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.25 г, выход 92.1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 323 (М+Н)⁺.

Стадия 10: 5-Хлор-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-3-карбоксамид (S11)

Раствор соединения S9 (3.25 г, 10.1 ммоль) в TFA (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали досуха, и остаток выпаривали вместе с толуолом дважды, высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (3.03 г, 94.9% выход) в виде коричневого твердого вещества. Указанное в заголовке соединение переносили далее без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 203 (М+Н)⁺.

Стадия 11: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-хлор-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)ацетат (S12)

К смеси соединения S10 (3.03 г, 9.59 ммоль) и K₂CO₃ (3.97 г, 28.77 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (2.62 г, 13.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфирзтилацетат=10:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.01 г, 66.2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 317 (М+Н)⁺.

Стадия 12: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)ацетат (S13)

К смеси соединения S11 (300 мг, 0.84 ммоль) и K₂CO₃ (292 мг, 2.1 ммоль) в диоксане/Н₂О (10 мл, 9:1) добавляли 2-метилпиримидин-5-илбороновую кислоту (138 мг, 1 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (100 мг, 0.08 ммоль). Реакцию дегазировали в атмосфере N₂ три раза и перемешивали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере N₂. После охлаждения смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH=50:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг, 38.4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 375 (М+Н)⁺.

Стадия 13: 2-(3-Карбамоил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)уксусная кислота (S14)

К смеси соединения S12 (121 мг, 0.32 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали под пониженным давлением с получением соединения S13 (130 мг, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 319 (М+Н)⁺.

2-(3-Карбамоил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)уксусная кислота

Схема 72.

Стадия 1: 6-Бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин (S2)

К смеси 5-метил-1Н-пиразол-3-амина (6.43 г, 0.066 моль) в EtOH (40 мл) в присутствии 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0.63 г, 3.0 ммоль) добавляли 2-броммалональдегид (10.0 г, 0.066 моль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С на протяжении ночи в атмосфере N₂ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc (100:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г, 21.4% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 212 (М+Н)⁺.

Стадия 2: 2-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (S3)

В круглодонную колбу загружали 6-бром-2-метилпиразоло [1, 5-а] пиримидин (2.97 г, 14.08 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4.29 г, 16.89 ммоль), АсОК (4.14 г, 42.23 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0.52 г, 0.70 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч в атмосфере N₂. После разбавления EtOAc полученную в результате смесь промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ/EtOAc=100:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.05 г, 83.7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 260 (М+Н)⁺.

Стадия 3: трет-Бутил 2-(3-карбамоил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)ацетат (S4)

Трет-бутил 2-(3-карбамоил-5-хлор-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)ацетат (253 мг, 0.8 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (93 мг, 0.08 ммоль) добавляли к смеси соединения S3 (230 мг, 0.88 ммоль) и K₂CO₃ (276 мг, 2 ммоль) в диоксане/H₂O (15 мл, 4:1). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ три раза и перемешивали при 95°С в течение 5 ч в атмосфере N₂. После разбавления насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл) смесь экстрагировали EtOAc (20 мл×2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя РЕ: EtOAc=20:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (211 мг, 63.7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 414 (М+Н)⁺.

Стадия 4: 2-(3-Карбамоил-5-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-1-ил)уксусная кислота (S5)

К смеси соединения S4 (140 мг, 0.34 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения S5 (142 мг, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 358 (М+Н)⁺.

(2S,4R)-4-Фтор-N-(3-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)циклопентил)пирролидин-2-карботиоамид

Схема 73.

Стадия 1: 4,4,5,5-тетраметил-2-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (S2)

К раствору S1 (5 г, 35.65 ммоль) в THF (70 мл) добавляли n-BuLi (1.6 М в гексанах, 23.4 мл, 37.4 ммоль) при -70°С по каплям в течение 30 мин с перемешиванием в атмосфере N₂. После добавления реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин и добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (7.29 г, 39.2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. После быстрого охлаждения насыщенным водным раствором NH₄Cl при 0°С, смесь дважды экстрагировали EtOAc.Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ с получением указанного в заголовке соединения (8.1 г, 85.4% выход) в виде светло-зеленого твердого вещества.

Стадия 2: 2-(3-Оксоциклопентил)изоиндолин-1,3-дион (S4)

К суспензии циклопентенона (5 г, 60.9 ммоль) и фтальимида (9 г, 61.1 моль) в МеОН (440 мл) добавляли водный раствор Na₂CO₃ (2 М, 4 мл, 8 ммоль) по каплям при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрования осадок на фильтре промывали охлажденным МеОН и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (6.8 г, 48.7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 230 [М+Н]⁺ .

Стадия 3: 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)циклопент-1-енил трифторметансульфонат (S5)

К смеси DIPEA (5.32 г, 41.17 ммоль) и S4 (5.9 г, 25.73 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли Tf₂O (8.7 г, 30.9 ммоль) по каплям при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. После разбавления DCM смесь последовательно промывали водным раствором NH₄Cl и водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир: эти л ацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (6.3 г, 67.7% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

Стадия 4: 2-(3-(Тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)циклопент-2-енил)изоиндолин-1,3-дион (S6)

К смеси S5 (6.3 г, 17.4 ммоль) и 2 (4.8 г, 17.4 ммоль) в DME/воде (100 мл/30 мл) добавляли CsF (3.96 г, 26.1 ммоль). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ три раза и затем Pd(PPh₃)₄ добавляли одной порцией в атмосфере N₂. Полученную в результате смесь снова дегазировали и перемешивали при 70°С в атмосфере N₂ в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и охлаждали, промывали этанолом и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (5.9 г, 96.4% выход) в виде светлого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 352 [М+Н]⁺ .

Стадия 5: 3-(Тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)циклопент-2-енамин (S7)

К суспензии S6 (5.9 г, 16.78 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли гидрат гидразина (4.94 г, 83.9 ммоль, 85%), и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и разбавляли EtOH (50 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали охлажденным EtOH, и фильтрат концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH=20:1) с получением S7 (3.3 г, 88.85% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС: ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 222 [М+Н]⁺ .

Стадия 6: 3-(Тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)циклопентанамин (S8)

К раствору S7 (3 г, 13.55 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли концентрированную HCl (3 мл). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ три раза и добавляли Pd/C (300 мг, 10%). Полученную в результате смесь дегазировали в атмосфере N₂ и перемешивали в атмосфере баллонного Н₂ при 45°С в течение 32 ч. После фильтрования осадок на фильтре дважды промывали EtOH. Объединенные фильтраты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2.3 г, 75.99% выход) в виде пенообразного твердого вещества. ЖХ/МС: ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 224 [М+Н]⁺ .

Стадия 7: (2S,4R)-трет-Бутил 4-фтор-2-(3-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)циклопентилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S9)

К смеси S8 (500 мг, 2.24 ммоль) и (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (522 мг, 2.24 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HATU (1.1 г, 2.91 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (434 мг, 3.36 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После разбавления EtOAc, смесь промывали 10% водным раствором LiCl. Органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH=40:1) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 59.04% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 383 [М+Н-56]⁺ .

Стадия 8: (2S,4R)-трет-Бутил 4-фтор-2-((3-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)циклопентил)карбамотиоил)пирролидин-1-карбоксилат (S10)

К раствору соединения S9 (440 мг, 1 ммоль) в толуоле (6 л) добавляли реагент Лавессона (202 мг, 0.5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 48.5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) найдено: 455 [М+1]⁺ .

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-(3-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил)циклопентил)пирролидин-2-карботиоамид гидрохлорид (S11)

Смесь соединения S10 (220 мг, 0.48 ммоль) и HCl/1.4-диоксан (15 мл, 1 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом. Остаток промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением S11 (170 мг, 90.6% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без очистки. ЖХ/МС (ИЭР) найдено: 355 [М+1]⁺ .

(3S)-трет-бутил 3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-5-(гидроксиметил)-2-азабицикло [3.1.0] гексан-2-карбоксилат

Схема 74.

Стадия 1: (S)-Метил 4-формил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилат (S2)

POCl₃ (2.7 г, 17.6 ммоль) добавляли по каплям к ледяному DMF (2.6 г, 35.2 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем разбавляли сухим DCM (50 мл). Раствор S1 (2 г, 8.8 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли к смеси по каплям при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и медленно выливали на охлажденный льдом 2 М водный раствор NaOH. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г, 84.6% выход) в виде светло-желтого масла.

Стадия 2: (S)-1-трет-Бутил 2-метил-4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилат (S3)

К раствору соединения S2 (1.9 г, 7.44 ммоль) в DCM (20 мл) и МеОН (10 мл) добавляли NaBH₄ (23 мг, 1.44 ммоль) порциями при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и быстро охлаждали насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл). Полученную в результате смесь дважды экстрагировали DCM, и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=10:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.7 г, 88.8% выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 3: (3S)-2-трет-Бутил 3-метил 5-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (S4)

К раствору соединения S3 (1.5 г, 5.83 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли раствор диэтилцинка в гексане (1 М, 17.5 мл, 17.5 ммоль) по каплям с последующим добавлением дииодметана (4.68 г, 17.5 ммоль) при -20°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч и быстро охлаждали водным раствором NH₄Cl. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=10:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.2 г, 75.8% выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 4: (3S)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (S5)

К раствору соединения S4 (150 мг, 0.55 ммоль) в THF (5 мл) добавляли водный раствор LiOH (3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток подкисляли 1 н. раствором HCl до рН=~3. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 78.2% выход) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5: (3S)-трет-Бутил 3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-5-(гидроксиметил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (S6)

К смеси соединения S5 (110 мг, 0.43 ммоль), 6-бромпиридин-2-амина (74 мг, 0.43 ммоль) и EEDQ (210 мг, 0.85 ммоль) в 1,2-DCE (5 мл) добавляли DIPEA (165 мг, 1.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=10:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения S6 (120 мг, 67.7% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 412 (М+Н)⁺.

(2S,4R)-2-бензил 1-трет-бутил 4-фтор-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат

Схема 75.

Стадия 1: (S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (S2)

К раствору (2R,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (20 г, 86.6 ммоль) в изопропилацетате (100 мл) добавляли TEMPO (675 мг, 4.3 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор водного NaClO (10 масс.%, 61.8 г, 104.0 ммоль) при 0-5°С. Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяли и водный слой обрабатывали 1 М водным раствором KHSO₄ и экстрагировали изопропилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали 5% Na₂S₂O₃ (100 мл), рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали с ацетонитрилом (20 мл), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5.0 г, 25.3% выход) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: (S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метиленпирролидин-2-карбоновая кислота (S3)

К смеси метилтрифенилфосфония бромида (11.7 г, 32.7 ммоль) в THF (150 мл) быстро добавляли трет-бутоксид калия (3.67 г, 32.7 ммоль), поддерживая температуру около 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли порциями (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксопирролидин-2-карбоновую кислоту (5 г, 21.8 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После быстрого охлаждения добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃, смесь промывали простым эфиром (2×50 мл). Водную фазу подкисляли 2 н. HCl до рН=~2 и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (5.1 г) в виде желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

Стадия 3: (S)-4-Метиленпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилэфир 1-трет-бутилэфир (S4)

К раствору (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метиленпирролидин-2-карбоновой кислоты (5 г, 22 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли бензилбромид (4.9 г, 28.6 ммоль) и карбонат цезия 9.3 г, 28.6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разделяли между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc=50:1 до 40:1) с получением S4 (5.1 г, 73.0% выход) в виде светло-желтого масла.

Стадия 4: (2S,4S)-4-Гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензиловый эфир 1-трет-бутилэфир (_S5) и (2S,4R)-4-Гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилоый эфир 1-трет-бутилэфир (S5a)

Раствор AD-микс-альфа (22.2 г, 18.7 ммоль) в t-BuOH (80 мл) и воде (80 мл) перемешивали пока обе фазы не стали прозрачными, и затем смесь охлаждали до 0°С. Добавляли (S)-4-метилен-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилоый эфир 1-трет-бутилэфир (4.96 г, 15.6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили добавлением сульфита натрия при 0°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После экстракции DCM (3×50 мл), органический фазы объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc=1:1) с получением смеси S5 и S5a (3.8 г, 69.2% выход) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5: (2S,4S)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензиловый эфир и 1-трет-бутиловый эфир (S6) и (2S,4R)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензиловый эфир и 1-трет-бутиловый эфир (S6a)

К раствору (2S,4S)-4-гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилового эфира и 1-трет-бутилового эфира и (2S,4R)-4-гидрокси-4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилового эфира и 1-трет-бутилового эфира (3.8 г, 10.8 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (3.2 г, 21.6 ммоль), триэтиламин (3.0 мл, 21.6 ммоль) и DMAP (134 мг, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc=25:1 до 20:1) с получением S6a (800 мг, 16.0% выход) и S6 (3.5 г, 70.0% выход) в виде желтого масла.

Стадия 6: (2S,4R)-4-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметил)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилоый эфир 1-трет-бутиловый эфир (S7)

К раствору (2S,4S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилового эфира 1-трет-бутилового эфира (2.0 г, 4.3 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DAST (1.0 г, 6.55 ммоль) по каплям при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc=25:1 до 20:1) с получением целевого продукта (1.4 г, 70% выход) в виде желтого масла.

Стадия 7: (2S,4R)-4-Фтор-4-гидроксиметил-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилоый эфир 1-трет-бутиловый эфир (S8)

К раствору (2S,4R)-4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензилового эфира 1-трет-бутилового эфира (1.4 г, 3.0 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 1 М TBAF в THF (6 мл, 6.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали EtOAc.Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc=4:1 до 2:1) с получением S8 (950 мг, 90.0% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 354 (М+Н)⁺.

1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид

Схема 76.

Стадия 1: (2S)-1-трет-Бутил 2-метил-4-метил-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилат (S2)

К раствору N-Boc-L-пироглутаминовой кислоты метилового эфира (86 г, 0.354 моль) в THF (500 мл) добавляли LiHMDS (354 мл, 1.0 М в THF) при -70°С по каплям в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 45 мин и добавляли по каплям иодметан (100.5 г, 0.708 моль). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию быстро охлаждали уксусной кислотой (50 мл) и водой (500 мл). Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и смесь дважды экстрагировали EtOAc.Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (53 г, 58.2% выход) в виде светло-желтого масла.

Стадия 2: (2S)-1-трет-Бутил 2-метил 5-гидрокси-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (S3)

К раствору соединения S2 (53 г, 0.206 моль) в МеОН (500 мл) при -10°С до -15°С добавляли NaBH₄ (10.9 г, 0.29 моль) маленькими порциями. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 6 ч и гасили, добавляя по каплям воду (300 мл). Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (43 г, 80.5% выход), которое сразу использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 3: (S)-1-трет-Бутил 2-метил-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1,2-дикарбоксилат (S4)

К раствору соединения S3 (43 г, 166 ммоль) в THF (500 мл) добавляли DIPEA (118 г, 913 ммоль), и смесь охлаждали до -65°С. К смеси добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (56 г, 216 ммоль) при -65°С на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -65°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию быстро охлаждали водой (400 мл). Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=15/1) с получением указанного в заголовке соединения (23 г, 57.4% выход) в виде желтого масла.

Стадия 4: (1R,3S,5R)-2-трет-Бутил 3-метил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (S5) & (1S,3S,5S)-2-трет-Бутил 3-метил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (S5a)

Диэтилцинк (1M в толуоле, 572 мл, 572 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 20 мин к охлажденному (-23°С) толуольному (115 мл) раствору соединения S4 (23 г, 95 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Хлориодметан (35 г, 286 ммоль) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при -21°С в течение 30 ч. После добавления насыщенного водного NaHCO₃ (100 мл) при -20°С, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную в результате смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали толуолом. Фильтрат экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=60:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения S5 (2.2 г, 9.1% выход) и S5a (5.9 г, 24.3% выход) в виде желтого масла. S5 (Rf=0.2, РЕ/EtOAc=3/1): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 4.0 (m, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 0.76-0.66 (m, 2H). S5a (Rf=0.35, PE/EtOAc=3/1): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 4.65-4.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.51-1.42 (two s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 1H).

Стадия 5: (1R,3S,5R)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота (S6)

К раствору (1R, 3S, 5R)-2-трет-бутил 3-этил-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (0.32 г, 1.19 ммоль) в THF (5 мл) добавляли водный раствор LiOH (3 мл, 1 М), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и смесь дважды промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли лимонной кислотой и дважды экстрагировали EtOAc.Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением соединения S6 (150 мг, 52.4% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС: ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 242 [М+Н]⁺.

Стадия 6: (1R,3S,5R)-трет-Бутил 3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло [3.1.0]гексан-2-карбоксилат (S7)

К раствору (1R,3S,5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (0.15 г, 0.62 ммоль) в 1,2-дихлорэтане добавляли этил 2-этоксихинолин-1(2Н)-карбоксилат (0.31 г, 1.24 ммоль), DIPEA (0.24 г, 1.87 ммоль) и 6-бромпиридин-2-амин (0.11 г, 0.62 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ на протяжении ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/ацетон (РЕ/EtOAc=20:1 до 3:1) с получением соединения 7 (0.16 г, 65.1% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС: ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 396 [М+Н]⁺

Стадия 7: (1R,3S,5R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид, TFA соль (S8)

К раствору (1R, 3S, 5R)-трет-бутил 3-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (160 мг, 0.4 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли TFA (3 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Смесь концентрировали, и остаток промывали Et₂O с получением S8 (170 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали в реакции. ЖХ/МС: ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 296 [М+Н]⁺.

(S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид (250)

Схема 77.

Стадия 1: (2S,4S)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (S1)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 1.73 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (346 мг, 2.6 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем к смеси добавляли 6-бромпиридин-2-амин (300 мг, 1.74 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (670 мг, 5.2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи, смесь последовательно промывали водным раствором NaHCO₃ и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя PE/EtOAc (30:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 31.2% выход) в виде белого твердого вещества; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 386 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (R)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-оксопирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору S3 (100 мг, 0.259 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (163 мг, 0.39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разбавляли DCM. Полученную в результате смесь последовательно промывали водным раствором NaHCO₃ и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (20:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 45.2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 384 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (S)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид (S3)

К раствору соединения S4 (45 мг, 11.7 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем выпаривали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 284(М+Н)⁺.

Стадия 4: (S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид (S4)

К смеси соединения S6 (30 мг, 0.095 ммоль), соединения S5 (29 мг, 0.95 ммоль) и DIPEA (0.06 мл, 0.38 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (70 мг, 0.19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли водой и рассолом, высушивали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя CH₃CN/водой) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 9.5% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 2Н), 8.48 (s, 1Н), 7.90 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.42 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.23 (dd, J=24 Гц, 16 Гц, 2Н), 5.11 (d, J=8 Гц, 1H), 4.14 (d, J=16 Гц, 1Н), 3.99 (d, J=16 Гц, 1Н), 2.84 (d, J=16 Гц, 1Н), 2.74 (s, 3Н), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3Н). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 576(М+Н)⁺.

(S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид (271)

Схема 78.

Стадия 1: (S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (S1)

К раствору (S)-трет-бутил 1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-5-оксопирролидин-2-карбоксилата (150 мг, 0.31 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток промывали Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 98.4% выход); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 422 [М+Н]⁺.

Стадия 2: (S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид (S2)

К раствору S2 (130 мг, 0.31 ммоль) в CHCl₃ добавляли этил 2-этоксихинолин-1(2Н)-карбоксилат (114 мг, 0.46 ммоль), DIPEA (120 мг, 0.93 ммоль) и 6-бромпиридин-2-амин (53 мг, 0.31 ммоль). Реакцию нагревали с обратным холодильником в атмосфере N₂ на протяжении ночи. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 5.6% выход); ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1Н), 9.03 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.73 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.01 (q, J=18.4 Гц, 2H), 4.91 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.11 (ddd, J=17.2, 8.0, 4.0 Гц, 1H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 576 [M+H]⁺.

(2S,3R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-амино-N-(6-бромпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (270)

Схема 79.

Стадия 1: (2S,3R)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота (S2)

К раствору (2S,3R)-2-бензил 1-трет-бутил 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (1.0 г, 2.22 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Pd/C (350 мг, 10% масс). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи в атмосфере баллонного Н₂ при комнатной температуре. После фильтрования через целит фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (757 мг, 94.6% выход), которое сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 361 [М+Н]⁺.

Стадия 2: (2S,3R)-трет-бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (S3)

К раствору (2S,3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 0.83 ммоль) в CHCl₃ добавляли этил 2-этоксихинолин-1(2Н)-карбоксилат (309 мг, 1.25 ммоль), DIPEA (322 мг, 2.50 ммоль) и 6-бромпиридин-2-амин (143 мг, 0.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N₂ на протяжении ночи. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (30:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 31.5%); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 515 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (2S,3R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (S4)

К раствору (2S,3R)-трет-бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (135 мг, 0.26 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и остаток промывали Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 96.6% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 415 [М+Н]⁺.

Стадия 4: (2S,3R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (S5)

К смеси (2S,3R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида (100 мг, 0.24 ммоль), 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (90 мг, 0.29 ммоль) и DIPEA (156 мг, 1.21 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (202 мг, 0.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и разбавляли H₂O. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 44% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 707 [М+Н]⁺.

Стадия 5: (2S,3R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-амино-N-(6-бромпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (S6)

К раствору (2S,3R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида (50 мг, 0.071 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли гидрат гидразина (20 мг, 0.4 ммоль). Реакцию нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 12.3% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.90 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 7.98 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.69 (s, 2Н), 7.52 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.52 (s, 2Н), 4.61 (dd, J=9.2 Гц, 4.4 Гц, 1Н), 4.04 (dd, J=10.8, 5.6 Гц, 1Н), 3.88 (s, 1Н), 3.79 (dd, J=11.2, 4.0 Гц, 1Н), 3.42-3.36, 3.05-3.02 (m, 1Н), 2.65 (s, 3Н), 2.59 (s, 3Н), 2.13-1.88. (m, 2Н); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 577 [М+Н]⁺.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (231)

Схема 80.

Стадия 1: (2S,4S)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 1.73 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (346 мг, 2.6 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем к смеси добавляли 6-бромпиридин-2-амин (300 мг, 1.74 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (670 мг, 5.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь последовательно промывали водным раствором NaHCO₃ и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (30:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 31.2% выход) в виде белого твердого вещества; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 386 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (S3)

В круглодонную колбу загружали (2S,4S)-трет-бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (80 мг, 0.21 ммоль) и HCl/диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 84.7% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 286 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (S4)

К смеси (2S,4R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида (50 мг, 0.18 ммоль) и 2-(3-ацетил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (66 мг, 0.21 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (91 мг, 0.70 ммоль) и HATU (147 мг, 0.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и разбавляли водой. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 14.8% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.88 (s, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 7.95 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.48 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=8.0, 0.4 Гц, 1H), 5.52-5.31 (m, 2H), 4.64 (t, J=8.0 Гц, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87 (dd, J=10.8, 4.4 Гц, 1H), 3.72 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 578 [M+H]⁺.

(2S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (249)

Схема 81.

Стадия 1: (2S,4S)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (S2)

К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 1.73 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (346 мг, 2.6 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем добавляли 6-бромпиридин-2-амин (300 мг, 1.74 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (670 мг, 5.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь последовательно промывали водным раствором NaHCO₃ и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (30:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 25.4% выход) в виде белого твердого вещества; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 386 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (2S,4S)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S3)

В круглодонную колбу загружали (2S,4S)-трет-бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (80 мг, 0.21 ммоль) и HCl/диоксан (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 100 выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 286 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (249)

К смеси (2S,4S)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида (80 мг, 0.28 ммоль) и 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (105 мг, 0.38 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (145 мг, 1.12 ммоль) и HATU (235 мг, 0.62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли водой, дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 12.3% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 4.72 (dd, J=24.8, 9.2 Гц, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.90-3.67 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (d, J=14.4 Гц, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 578 [M+H]⁺.

(S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (230)

Схема 82.

Стадия 1: (S)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S1)

К раствору (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2.32 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (464 мг, 3.49 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем добавляли 6-бромпиридин-2-амин (440 мг, 2.56 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (899 мг, 6.97 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь последовательно промывали водным раствором NaHCO₃ и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя PE/EtOAc (30:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (790 мг, 92.1% выход) в виде белого твердого вещества; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 370 [М+Н]⁺.

Стадия 2: (S)-N-(6-бромпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид (S2)

В круглодонную колбу загружали (S)-трет-бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (790 мг, 2.14 ммоль) и HCl/диоксан (4 М, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (535 мг, 92.9% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 270 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (S)-11-(2-(3-Ацетил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид (230)

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, например, со Схемы 81. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.92 (s, 1Н), 8.82 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.40-5.09 (m, 2H), 4.62 (dd, J=8.0, 2.4 Гц, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 2H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 562 [M+H]⁺.

(2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)пирролидин-2-карбоксамид (610)

Схема 83.

Стадия 1: (2S,4R)-трет-Бутил-4-фтор-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (S2)

К смеси (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (69 мг, 0.30 ммоль) и 1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (50 мг, 0.30 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (154 мг, 1.19 ммоль) и HATU (226 мг, 0.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (30:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 96.4% выход) в виде белого твердого вещества; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 384 [М+Н]⁺.

Стадия 2: (2S,4R)-4-Фтор-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)пирролидин-2-карбоксамид (S3)

К раствору (2S,4R)-трет-бутил 4-фтор-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (110 мг, 0.29 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 98.4% выход) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 284 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (2S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-фтор-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)пирролидин-2-карбоксамид (610)

К смеси (2S,4R)-4-фтор-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)пирролидин-2-карбоксамида (80 мг, 0.28 ммоль) и S4 (88 мг, 0.28 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (182 мг, 1.41 ммоль) и HATU (236 мг, 0.62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 37.0% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2Н), 8.44 (s, 1Н), 8.18 (dd, J=7.2, 2.8 Гц, 1H), 7.92-7.75 (m, 2H), 5.85-5.28 (m, 3H), 4.44-3.83 (m, 4H), 3.51 (dd, J=37.2, 10.8 Гц, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (dd, J=15.6, 7.6 Гц, 1H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.21-1.93 (m, 2H), 1.75-1.47 (m, 1H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 576 [M+H]⁺.

(1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (611)

Схема 84.

Стадия 1: Синтез (1R, 3S, 5R)-трет-Бутил 3-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (S2)

К раствору (1R, 3S, 5R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (68 мг, 0.30 ммоль) и 1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (50 мг, 0.30 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (154 мг, 1.19 ммоль) и HATU (226 мг, 0.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (30:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 58.0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 378 [М+Н]⁺.

Стадия 2: Синтез (1R, 3S, 5R)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (S3)

К раствору (1R, 3S, 5R)-трет-бутил 3-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (65 мг, 0.17 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 100%), которое сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 278 [М+Н]⁺

^{Стадия 3: Синтез (1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (611)}

К смеси (1R, 3S, 5R)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида (47 мг, 0.17 ммоль) и S4 (53 мг, 0.17 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (109 мг, 0.85 ммоль) и HATU (142 мг, 0.37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 25.9% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2Н), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.91-7.85 (m, 2Н), 5.93 (dd, J=17.2, 1.6 Гц, 1Н), 5.57 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 4.27-4.06 (m, 2Н), 3.75 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 3.32-3.16 (m, 2Н), 2.86-2.75 (m, 2Н), 2.69 (s, 1H), 2.66 (s, 1Н), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1Н), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 2Н), 1.91-1.80 (m, 1Н), 1.65-1.51(m, 1H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 1H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 570 [М+Н]⁺.

(R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-5-карбоксамид (514)

Схема 85.

Стадия 1: (2R, 5R)-2-(((Хлорметил)диметилсилил)метил)-5-изопропил-3,6-диметокси-2,5-дигидропиразин (S2)

К раствору (R)-2-изопропил-3,6-диметокси-2,5-дигидропиразина (500 мг, 2.72 ммоль) и бис(хлорметил)диметилсилана (636 мг, 4.08 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере N₂ на бане сухой лед/ацетон медленно добавляли n-BuLi (1.6 М в гексане, 2 мл, 3.2 ммоль) с помощью инъекционного шприца. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением воды по каплям. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (100:1 до 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (640 мг, 77.5% выход); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 305 [М+Н]⁺.

Стадия 2: (R)-Метил 2-амино-3-((хлорметил)диметилсилил)пропаноат гидрохлорид (S3) К раствору (2R, 5R)-2-(((хлорметил)диметилсилил)метил)-5-изопропил-3,6-диметокси-2,5-дигидропиразина (0.62 г, 2.04 ммоль) в МеОН (4.8 мл) добавляли 10% водную HCl (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 79.4% выход) в виде желтого сиропа, который сразу использовали на следующей стадии; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 174 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (R)-1-трет-Бутил 5-метил-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-1,5-дикарбоксилат (S4)

К раствору (R)-метил-2-амино-3-((хлорметил)диметилсилил)пропаноата гидрохлорида (430 мг, 1.75 ммоль) и NaI (308 мг, 2.06 ммоль) в DCM (6 мл) и Et₂O (10 мл) медленно добавляли DIPEA через инъекционный шприц при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (762 мг, 3.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После разбавления DCM полученную в результате смесь промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт промывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (100:1 до 60:1) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 60.6% выход) в виде белого твердого вещества, m /z (ES+): 274 [М+Н]⁺.

Стадия 4: (R)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-5-карбоновая кислота (S5)

К раствору (R)-1-трет-бутил 5-метил-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-1,5-дикарбоксилата (290 мг, 1.06 ммоль) в THF (2 мл) и МеОН (3 мл) добавляли водный раствор LiOH (2 мл, 1 М) (268 мг, 6.37 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли водой и промывали EtOAc.Водный слой подкисляли 1 М водной HCl до рН=~3 и дважды экстрагировали EtOAc.Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (201 мг, 72.7% выход) в виде белого твердого вещества, m /z (ES+): 260 [М+Н]⁺.

Стадия 5: (R)-трет-Бутил 5-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-1-карбоксилат (S6)

К раствору (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-5-карбоновой кислоты (0.12 г, 0.46 ммоль) в 1,2-дихлорэтане добавляли этил 2-этоксихинолин-1(2Н)-карбоксилат (0.23 г, 0.93 ммоль), DIPEA (0.18 г, 1.39 ммоль) и 6-бромпиридин-2-амин (80 мг, 0.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N₂ на протяжении ночи. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ/EtOAc (50:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (0.15 г, 78.5% выход) в виде желтого твердого вещества; ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 414 [М+Н]⁺.

Стадия 6: (R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-5-карбоксамид (S7)

К раствору (R)-трет-бутил 5-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-1-карбоксилата (100 мг, 0.24 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали досуха. Остаток промывали Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 99.0% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 314 [М+Н]⁺.

Стадия 7: (R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-5-карбоксамид (514)

К смеси (R)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3,3-диметил-1,3-азасилолидин-5-карбоксамида (40 мг, 0.13 ммоль), S8 (44 мг, 0.14 ммоль) и DIPEA (82 мг, 0.64 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (107 мг, 0.28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 39.0% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 9.03 (s, 2Н), 8.42 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.69 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.90-5.57 (m, 2H), 4.94 (dd, J=10.8,3.6 Гц, 1H), 3.18 (dd, J=17.6, 13.2 Гц, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (dd, J=15.2, 10.8 Гц, 1H), 1.05 (dd, J=15.2, 3.6 Гц, 1H), 0.37-0.23 (m, 6H); ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 606 [M+H]⁺.

(2S,3S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-3-амино-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (427) и (2R,3S,4R)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-амино-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид (428)

Схема 86.

Стадия 1: (1R,2S,5S)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновая кислота (82)

К смеси соединения S1 (1 г, 3.12 ммоль) в EtOAc (30 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 10%), и реакционную смесь дегазировали в атмосфере N₂ три раза и перемешивали в атмосфере баллонного H₂ при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (710 мг, 99% выход) в виде желтого масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 230 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (1R,2S,5S)-трет-бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (S3)

К раствору соединения S2 (360 мг, 1.56 ммоль) в сухом DCM (12 мл) добавляли реагент Ghosez (228 мг, 1.72 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и к вышеуказанной смеси добавляли 6-бромпиридин-2-амин (270 мг, 1.56 ммоль) и DIPEA (609 мг, 4.68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:этилацетатом=100:0 до 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 67% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 384 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (2S,3S,4S)-трет-бутил 3-азидо-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (S4a) и (2S,3R,4R)-трет-бутил 4-азидо-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (S4b).

К смеси соединения S3 (307 мг, 0.8 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли NH₄Cl (87 мг, 1.6 ммоль), Н₂О (432 мг, 24 ммоль) и NaN₃ (312 мг, 4.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли EtOAc. Полученную в результате смесь последовательно промывали водой, 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DСМ:этилацетатом=20:1 до 2:1) с получением указанной в заголовке смеси S4a и S4b (228 мг, 67% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 427 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (2S,3S,4S)-трет-бутил 3-азидо-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S5a) и (2R,3R,4R)-трет-бутил 4-азидо-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилат (S5b)

К смеси соединений S4a и S4b (228 мг, 0.534 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли DAST (260 мг, 1.6 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре сначала в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию быстро охлаждали водой (30 мл) и экстрагировали DCM (20 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:этилацетат=50:1 до 10:1) с получением смеси S5a и S5b (95 мг, 42% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 429 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (2S,3S,4S)-3-азидо-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S6a) и (2R,3R,4R)-4-азидо-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид (S6b)

К смеси соединений S5a и S5b (95 мг, 0.222 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь концентрировали досуха с получением смеси S6a и S6b (80 мг, 82% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 329 (М+Н)⁺.

Стадия 6: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-этилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-азидо-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S8a) и (2R,3R,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-4-азидо-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид (S8b)

К смеси соединений S6a и S6b (74 мг, 0.222 ммоль), соединения S7 (76 мг, 0.244 ммоль) и DIPEA (87 мг, 0.166 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (169 мг, 0.444 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После разбавления EtOAc, полученную в результате смесь промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH=100:0 до 50:1) с получением смеси S8a и S8b (101 мг, 72% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 621 (М+Н)⁺.

Стадия 7: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-3-амино-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (427) и (2R,3S,4R)-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-4-амино-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид (428)

К смеси соединений S8a и S8b (100 мг, 0.16 ммоль) в THF/H₂O (8.8 мл, 10:1) добавляли PPh₃ (84 мг, 0.32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 60 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 427 (16 мг, 17.1% выход) и 428 (5 мг, 5.2% выход) в виде белого твердого вещества.

428: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 10.85 (s, 1Н), 9.05 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.78-7.90 (m, 2Н), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.36 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 5.82 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.64 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.00-5.30 (m, 2Н), 4.70 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.27 (ddd, J=30.6, 12.0, 4.2 Гц, 1Н), 4.07 (dd, J=19.9, 12.5 Гц, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.34 (s, 1Н), 2.69 (s, 3Н), 2.63 (s, 3Н). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 595 (М+Н)⁺.

429: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 10.76 (s, 1Н), 9.06 (s, 2Н), 8.46 (s, 1Н), 8.03 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.83-7.95 (m, 2Н), 7.78 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 5.91 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.47-5.63 (m, 3H), 4.79 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (d, J=17.8 Гц, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 5H), 2.31-2.35 (m, 1H).

(2S,3S,4S)-3-Ацетамидо-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (512) и (2R,3S,4R)-4-Ацетамидо-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид (513)

Схема 87.

Стадия 1: (2S,3S,4S)-трет-Бутил 3-амино-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S2a) и (2R,3S,4R)-трет-бутил 4-амино-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилат (82b)

К смеси соединений S1a и S1b (585 мг, 1.36 ммоль) в THF/H₂O (30 мл, 5:1) добавляли PPh₃ (500 мг, 1.91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 70 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением смеси S2a и S2b (500 мг, 91% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 403 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (2S,3S,4S)-трет-Бутил 3-ацетамидо-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (S3a) и (2R,3S,4R)-трет-бутил 4-ацетамидо-2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилат (S3b)

К смеси соединений S2a и S2b (120 мг, 0.3 ммоль) в сухом DCM (15 мл) добавляли Et₃N (92 мг, 0.9 ммоль) и ацетилхлорид (34 мг, 0.42 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением смеси S3a и S3b (130 мг, 97% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 445 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (2S,3S,4S)-3-Ацетамидо-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (S4a) и (2R,3R,4R)-4-азидо-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид (S4)

К смеси соединений S3a и S3b (130 мг, 0.29 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь концентрировали под пониженным давлением с получением смеси S4a и S4b (100 мг, 78% выход) без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 345 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (2S,3S,4S)-3-Ацетамидо-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид (512) и (2R,3S,4R)-4-ацетамидо-1-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-3-фторпирролидин-2-карбоксамид (513)

К раствору соединений S4a и S4b (100 мг, 0.3 ммоль), S5 (100 мг, 0.33 ммоль) и DIPEA (117 мг, 0.9 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (228 мг, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением смеси 512 (41 мг, 21% выход) и 513 (14 мг, 7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 637 (М+Н)⁺.

512: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 11.02 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Гц, 2Н), 8.40 - 8.47 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.80-7.91 (m, 2H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Гц, 1H),5.80(d, J=17.3 Гц, 1H), 5.62 (d, J=17.3 Гц, 1H), 5.20-5.39 (m, 1H), 4.80-4.96 (m, 2H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 2.64 (d, J=16.4 Гц, 6H), 1.75 (s, 3H). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 637 (M+H)⁺.

513: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 11.19 (s, 1Н), 9.04 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J=6.1 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.89 (dd, J=6.8, 5.3 Гц, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.81 (d, J=17.2 Гц, 1H), 5.66 (d, J=17.4 Гц, 1H), 5.09-5.26 (m, 1H), 4.74 (d, J=23.2 Гц, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.79 (dd, J=10.9, 5.4 Гц, 1H), 2.56-2.80 (m, 6H), 1.85 (s, 3Н). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 637 (M+H)⁺.

(2S,3S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фтор-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (346)

Схема 88.

Стадия 1: (1S,2S,5R)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-6-окса-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3-карбоксилат (S2)

К раствору соединения S1 (1145 мг, 5 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли 6-бромпиридин-2-амин (860 мг, 5 ммоль), EEDQ (2232 мг, 9 ммоль) и DIPEA (1950 мг, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником на протяжении ночи в атмосфере N₂. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали досуха, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат = 12:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 11% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 384 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (2S,3S,4S)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-фтор-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (S3)

К смеси соединения S2 (208 мг, 0.54 ммоль) в THF (1.5 мл) добавляли триэтиламин тригидрофторид (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 40 мин в условиях микроволн, затем реакцию быстро охлаждали водным NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH=100:0 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 9% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 404 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (2S,3S,4S)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фтор-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (S4)

К смеси соединения S3 (20 мг, 0.05 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0.3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 97% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 304 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фтор-3-гидроксипирролидин-2-карбоксамид (346)

К раствору соединения S4 (20 мг, 0.05 ммоль), S5 (18 мг, 0.055 ммоль) и DIPEA (20 мг, 0.15 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (38 мг, 0.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли 10% раствором LiCl и экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя CH₃CN/водой) с получением указанного в заголовке соединения 346 (3 мг, 10% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 10.78 (s, 1H), 9.03 (s, 2Н), 8.43 (s, 1Н), 8.05 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.66-7. 92 (m, 3Н), 7.32 (d, J=7.7 Гц, 1H), 6.04-6.14 (m, 1H), 5.66-5.85 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 2.67 (d, J=13.9 Гц, 3Н), 2.44 (s, 3Н). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 596 (М+Н)⁺.

(2S,3S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фтор-3-метоксипирролидин-2-карбоксамид (393)

Схема 89.

Стадия 1: (1R,2S,5S)-дибензил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат и (1S,2S,5R)-дибензил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат (S2)

К смеси соединения S1 (10.5 г, 31.16 ммоль) в DCE (120 мл) добавляли m-СРВА (7 г, 40.5 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакцию быстро охлаждали водным раствором Na₂S₂O₃ (20%, 200 мл) и экстрагировали DCM (200 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат = 100:0 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения S2 (5 г, 45% выход) и соединения S2a (1.8 г, 17% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 354 (М+Н)⁺.

Стадия 2: (2S,3S,4S)-дибензил 4-фтор-3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (S3)

К смеси соединения S2 (550 мг, 1 ммоль) в THF (1 мл) добавляли триэтиламин тригидрофторид (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе. Реакцию быстро охлаждали водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя DCM:MeOH=100:0 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, 73% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 374 (М+Н)⁺.

Стадия 3: (2S,3S,4S)-дибензил 4-фтор-3-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (S4)

К смеси соединения S3 (430 мг, 1.15 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли NaH (48 мг, 1.21 ммоль) порциями при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После добавления MeI (654 мг, 4.6 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. Реакцию быстро охлаждали водным раствором LiCl (10%, 40 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат = 100:0 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения S5 (430 мг, 96% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 388 (М+Н)⁺.

Стадия 4: (2S,3S,4S)-Бензил 4-фтор-3-метоксипирролидин-2-карбоксилат гидробромид (S5)

Соединение S4 (400 мг, 1.03 ммоль) добавляли к раствору HBr/AcOH (20 мл, 18%, масс/масс.) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха, и остаток промывали Et₂O (20 мл), фильтровали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 90.0% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 254 (М+Н)⁺.

Стадия 5: (2S,3S,4S)-2-бензил 1-трет-бутил 4-фтор-3-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилат(S6)

К смеси соединения S5 (295 мг, 1.16 ммоль) и Вос₂О (381 мг, 1.76 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (454 мг, 3.5 ммоль) и DMAP (10 мг, каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали DCM (30 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат = 40:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 89% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 354 (М+Н)⁺.

Стадия 6: (2S,3S,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-фтор-3-метоксипирролидин-2-карбоновая кислота (S7)

К раствору соединения S6 (280 мг, 1 ммоль) в THF (10 мл) добавляли Pd/C (50 мг, 10%), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере баллонного Н₂.Затем смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 99% выход) в виде желтого масла. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 264 (М+Н)⁺.

Стадия 7: (2S,3S,4S)-трет-Бутил 2-(6-бромпиридин-2-илкарбамоил)-4-фтор-3-метоксипирролидин-1-карбоксилат (S8)

К смеси соединения S7 (20 мг, 0.08 ммоль) в сухом DCM (8 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметилпропениламин (12 мг, 0.088 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, с последующим добавлением 6-бромпиридин-2-амина (28 мг, 0.16 ммоль) и DIPEA (42 мг, 0.32 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли DCM и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 88% выход). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 418 (М+Н)⁺.

Стадия 8: (2S,3S,4S)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фтор-3-метоксипирролидин-2-карбоксамид (S9)

К смеси соединения S8 (30 мг, 0.072 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0.5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 318 (М+Н)⁺.

Стадия 9: (2S,3S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)-4-фтор-3-метоксипирролидин-2-карбоксамид (393)

К раствору соединения S8 (30 мг, 0.072 ммоль), S9 (25 мг, 0.08 ммоль) и DIPEA (29 мг, 0.216 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (55 мг, 0.144 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором LiCl и рассолом, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюируя CH₃CN/водой) с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 10.98 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7.5 Гц, 1H), 5.75 (d, J=25.6 Гц, 2H), 5.46-5.53 (m, 1H), 5.34-5.40 (m, 1H), 4.89 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.11 (d, J=17.3 Гц, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.66 (d, J=15.5 Гц, 3H), 2.48 (s, 3Н). ЖХ/МС (ИЭР) m/z: 610 (M+H)⁺.

(2S,3S,4S)-1-(2-(3-Ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-2-((6-бромпиридин-2-ил)карбамоил)-4-фторпирролидин-3-илацетат (452)

Схема 90.

Стадия 1: (1S,2S,5R)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2 карбоновая кислота (S2)

К раствору (1S,2S,5R)-2-бензил 3-трет-бутил 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилата (2.0 г, 6.26 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Pd/C (200 мг, 10%), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере баллонного H₂ на протяжении ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 97.5%