Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1h-инден-1,3(2h)-диона (хлорфацинон) с повышенными характеристиками токсичности и способ ее получения

Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинона), способа ее получения, и может быть использовано в химической промышленности, медицине и сельском хозяйстве.

Хлорфацинон является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3]. Титульное соединение относится к подгруппе производных индандиона-1,3. В зависимости от выбранного способа выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств.

Описаны разнообразные способы получения хлорфацинона в виде маслянистого продукта [АС 180177 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], кристаллических продуктов [АС 180178 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966], [US Pat. 3153612 Cl. 514-681, опубл. 20.10.1964], [патент RU 2218322 С07, опубл. 10.12.2003], и порошкообразной формы [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004].

Между тем описано, что кристаллизация коммерческих субстанций хлорфацинона в различных растворителях может приводить как минимум к двум полиморфным формам [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199.]. Описаны примеры их получения, приводятся рентгеновские сведения для одной из них, однако не приводятся экспериментальные сведения об их биологической активности. Указывается, что в коммерческих продуктах фиксируется смесь полиморфных форм. Перекристаллизацией коммерческих продуктов из ацетонитрила и гексана возможно выделение полиморфной формы I, в то время как выделение из этанола, бензола, и толуола приводит к форме II. Перекристаллизация из этилацетата приводит к смеси форм I и II, существующих в различных габитусах (призматический и игольчатый типы соответственно). Эти формы приведены на фиг.1 [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199]. Сведения относительно кристаллической структуры полиморфной формы I приведены в таблице 1. Полиморфная модификация I находится в «кето»-форме, что подтверждается данными структурного анализа монокристаллического образца. Кристаллографических данных относительно модификации II не представлено.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала родентицидных средств.

Технический результат заявленного изобретения является повышение токсичности (эффективности) хлорфацинона.

Техническая задача решается и технический результат достигается за счет того, что получена новая кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа P 2₁/с, a = 9.853(1) Å, b = 9.041(1) Å, c = 20.474(1) Å, β = 97.322(3)°, Z = 4. Сопоставление сведений с описанной ранее полиморфной формой I (таблица 1) демонстрирует, что вещество является кристаллической модификацией хлорфацинона, при этом в отличии от описанной ранее полиморфной формы I [Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199.] кристаллизуется в «енольной» форме, аналогично ранее выделенному родственному производному дифенацин [Палкина К.К., и др. Синтез и строение кристаллов комплексного соединения Ag(I) с циклическим β-дикетоном: 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 и лиганда β-дикетона 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 / Ж. Неорг. Хим. 2006. Т. 51. № 11. С. 1852–1859.], что было доказано осуществлением прецизионного исследования нескольких монокристаллических образцов. Сопоставление с еще одной модификацией хлорфацинона (IV) так же подтверждают индивидуальность данной модификации.

Техническая задача решается и технический результат достигается также способом получения кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (III), согласно которому проводят кристаллизацию коммерческих форм хлорфацинона из смеси диэтилового эфира с низкоцепочечными спиртами, выбранными из группы – этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт и н-пропиловый спирт.

Признаки и сущность заявленного изобретения поясняются в последующем детальном описании, иллюстрируемом графическими материалами, где показано следующее:

на фиг. 1 – Рентгенограммы модификации I, II и смеси I+II
2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 45 град;

на фиг. 2 – Рентгенограмма модификации III 2-[(4-хлорфенил) фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 7 до 50 град;

на фиг. 3 – Рентгенограмма модификации (IV) 2-[(4-хлорфенил) фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 50 град.

В таблице 1 представлены значения параметров кристаллографической ячейки полученной модификации (III), а в таблице 2 приведены сведения по характеристическим ИК-частотам. Данные о токсикологических характеристиках (эффективности в отношении серых крыс Rattus norvegicus (Berk.)) показаны в таблице 3.

Сопоставление данных, представленных в таблицах 1-3 показывает, что вещество является кристаллической модификацией (III) хлорфацинона с указанным набором характеристик, обладающей более высокой токсичностью при внутрижелудочном введении серым крысам по сравнению с известными из уровня техники данными: 3,15 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Обоснование гигиенического норматива хлорфасинона в воздухе рабочей зоны / РЭТ-Инфо. 1998. № 4. С. 8–10], 5,5-6,2 мг/кг [Заева Г.Н. и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств / Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58–64], 6,3 мг/кг [Rady G.H. Sub-Lethal and Teratogenicity Action of Bromadiolone and Chlorophacinone Anticoagulant Rodenticides on Albino Rats / American-Eurasian Journal of Toxicological Sciences. 2013. 5(1). P. 07-14. DOI: 10.5829/idosi.aejts.2013.5.1.1107] и 2-15 мг/кг [Handbuch gerichtliche Medizin: Band 2, by B. Madea and B. Brinkmann (Editors). Springer-Verlag, 2019, 1749 pages, ISBN: 3642558666, 9783642558665].

Получение самой токсичной из известных по уровню техники модификаций хлорфацинона позволяет решить важную задачу – расширить ассортимент уже использующихся на территории Российской Федерации субстанций [Махнева Т.В., и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 17–22] высокотоксичной модификацией, приближающиюся к антикоагулянтным родентицидам второго поколения 4-гидроксикумаринового ряда бромадиолону и бродифакуму [Заева Г.Н. и др. Критерии оценки опасности родентицидов / РЭТ-инфо. 1996. № 2. С. 6–9, Кочетов А.Н. Пути создания новых антикоагулянтных родентицидов / Дезинфекционное дело. 2009. № 2. С. 68–77].

Идентичность химической формулы хлорфацинона подтверждена методами ВЭЖХ, РСА, РФА и элементным анализом.

Количественный анализ показывает, что содержание хлорфацинона в полученном продукте составляет 98.5±1.5% (III).

Способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) представлены в следующих примерах.

Пример 1.

К 0,5 г технической субстанции хлорфацинона (2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 170 см³ диэтилового эфира добавляют 80 мл этилового спирта и нагревают при контроле температуры в диапазоне 30-35⁰С до полного растворения. После остывания до комнатной температуры, полученный раствор красно-оранжевого цвета был оставлен на кристаллизацию. После упаривания раствора на 2/3 от первоначального объема выпавшие хорошо образованные мелкие призматические кристаллы отделяют от маточного раствора любым общепринятым способом, двукратно промывают небольшими порциями эфира (по 10 мл) и сушат при температуре 20-50°С. Выход составляет не менее 50%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации хлорфацинона (III).

Пример 2.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют равные объемы метилового спирта, вместо этилового. Выход составляет не менее 40%.

Пример 3.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют равные объемы изопропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.

Пример 4.

Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют равные объемы н-пропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.

Приведенные способы получения кристаллической модификации хлорфацинона (III) эффективны и промышленно применимы.

Таблица 1. Кристаллографические значения параметров модификаций I, III и IV 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона

Таблица 2. Наблюдаемые полосы на ИК-спектре кристаллических модификаций III, IV и технического продукта (прессованные таблетки в KBr, в области 1800-1300 см^–1).

Таблица 3. Эффективность кристаллической модификации III (самцы лабораторной культуры крыс Rattus norvegicus (Berk.), после 3 недель карантина, внутрижелудочное введение в виде суспензии в рафинированном подсолнечном масле)

Доза, мг/кг	Количество животных в группе	Количество погибших животных и сроки гибели, сутки	DL50 мг/кг
1-2	3	4	5	6	7	8-9	10	11-21	Итого
0,1	6	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0,47±0,06*
0,3	6	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
0,5	6	0	0	0	0	3	1	0	0	0	4
0,7	6	0	0	2	1	2	0	0	1	0	6
1,0	6	0	1	0	3	1	1	0	0	0	6
2,0	6	0	1	1	3	0	0	0	0	0	5
4,0	6	0	0	4	2	0	0	0	0	0	6

* - Расчёт величины среднесмертельной дозы производился методом пробит-анализа Litchfield-Wilcoxon в модификации Прозоровского [Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / Фармакология и токсикология. 1962. №1. С. 115–119]

1. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон), характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пр. гр. P 2₁/с, a = 9.853(1) Å, b = 9.041(1) Å, c = 20.474(1) Å, β = 97.322(3)°, Z = 4.

2. Способ получения кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона по п. 1, отличающийся тем, что в субстанцию хлорфацинона 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона и диэтилового эфира добавляют низкоцепочечный спирт, выбранный из группы – этиловый спирт, метиловый спирт, изопропиловый спирт и н-пропиловый спирт, и нагревают при контроле температуры в диапазоне 30-35°С до полного растворения, после остывания до комнатной температуры проводят кристаллизацию полученного раствора.

3. Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) по п. 1, в которой токсикологическая характеристика для кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона в виде параметра токсичности DL₅₀ при внутрижелудочном введении на уровне 0,47±0,06 мг/кг для самцов крыс Rattus norvegicus (Berk.).