Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль

Авторы патента:

ЧЭНЬ, Хао (CN)

ЛУ, Юнь (CN)

ПАНЬ, Сяочэнь (CN)

A61P19/02 - для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов

A61K47/38 - целлюлоза; ее производные

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2744432:

ЦЗЯНСУ ХЭНЖУЙ МЕДИЦИН КО., ЛТД. (CN)

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор Янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль. В частности, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил) амино) гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и эфир целлюлозы. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению характеризуется быстрой скоростью растворения и хорошей стабильностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор Янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль.

Предшествующий уровень техники

Артрит является наиболее распространенным хроническим заболеванием в мире. В мире насчитывается около 355 миллионов пациентов, страдающих артритом, и более 100 миллионов пациентов находятся в Китае. Популярными препаратами, которые в настоящее время используются для лечения ревматоидного артрита на фармацевтическом рынке, являются в основном инъекционные препараты. Хотя широко используемый пероральный препарат метотрексат обладает значительной эффективностью, он обладает высокой токсичностью. Тофацитиниб (тасоцитиниб, СР-690550), разработанный Pfizer, представляет собой ингибитор Янус-киназы (JAK). Результаты клинических испытаний показывают, что тофацитинид Pfizer имеет значительно лучшую эффективность, чем эффективность метотрексата, и может эффективно улучшать различные синдромы у пациентов с ревматоидным артритом. На основе структуры тофацитиниба была разработана серия ингибиторов Янус-киназы, которые являются активными in vitro и in vivo и обладают высокой абсорбцией. В WO2013091539 раскрыта серия новых ингибиторов Янус-киназы, включая соединение формулы А, показанное ниже, химическое название которого - (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид. Кроме того, в WO 2014194741 описан бисульфат этого соединения. В WO 2016054959 и WO 2016070697 раскрыты кристаллические формы I и II бисульфата этого соединения, соответственно.

Однако, ни один из этих документов не раскрывает, как включить соединение А или его фармацевтически приемлемую соль в стабильную фармацевтическую композицию. Исследования показали, что из-за особых свойств самого соединения А обычные композиции трудно хранить стабильно. Когда обычные композиции помещают в ускоренные условия, происходит значительное увеличение сопутствующих примесей. Следовательно, необходимо разработать стабильную фармацевтическую композицию, содержащую соединение А.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является предложение быстро растворяющейся фармацевтической композиции и фармацевтической композиции, имеющей хорошую стабильность.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид или его соль и эфир целлюлозы. Эфир целлюлозы, используемый в настоящем изобретении, может быть выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы и гидроксиалкилалкилцеллюлозы. Алкилцеллюлоза может быть выбрана из группы, состоящей из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и т.д.; гидроксиалкилцеллюлоза может быть выбрана из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и т.д.; и гидроксиалкилалкилцеллюлоза может быть выбрана из группы, состоящей из гидроксиэтилметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, более предпочтительно - гидроксипропилметилцеллюлозу Е5.

Благодаря добавлению вышеуказанного эфира целлюлозы обеспечивается стабильность активного ингредиента. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при использовании обычного в данной области связующего (такого как поливинилпирролидон, крахмал и т.д.), активный ингредиент в настоящем изобретении быстро разлагается, в то время как композиция, в которую добавлен эфир целлюлозы, остается стабильной. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению помещают в открытом состоянии в условия температуры 40°С и относительной влажности 75% на 7 дней, затем продукты разложения определяют с помощью ВЭЖХ. Увеличение продуктов разложения не превышает 0,5%, предпочтительно - 0,4%, более предпочтительно - 0,3%, еще более предпочтительно - 0,2% и наиболее предпочтительно - 0,1%.

Вышеописанный стабилизирующий эффект может быть достигнут всего лишь небольшим количеством эфира целлюлозы согласно настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления эфир целлюлозы присутствует в количестве 0,5-15%, предпочтительно - 1-10%, более предпочтительно - 1,5-5% и наиболее предпочтительно - 2-3 мас. % относительно общей массы композиции.

Активный ингредиент согласно настоящему изобретению может присутствовать в количестве от 0,1% до 30%, предпочтительно - от 0,5 до 20 мас. % относительно общей массы композиции. В определенной композиции на одну дозу активный ингредиент присутствует в количестве от 0,35 до 70 мг, предпочтительно - от 0,5 до 60 мг.

Когда активный ингредиент согласно настоящему изобретению присутствует в форме фармацевтически приемлемой соли, соль может быть кислотно-аддитивной солью, образованной из (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида и различных органических или неорганических кислот, предпочтительно - бисульфатом.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать один или более наполнителей, разрыхлителей и лубрикантов.

Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению может включать (но не ограничивается этим) одно или более, выбранное из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита и предварительно желатинизированного крахмала. Наполнитель может присутствовать в количестве от 20 до 95%, предпочтительно - от 40 до 95% и более предпочтительно - от 50 до 90 мас. % от общей массы композиции.

Разрыхлитель может включать, но не ограничивается этим, одно или более, выбранное из кроскармеллозы натрия, натрийкарбоксиметилкрахмала и кросповидона. Разрыхлитель может присутствовать в количестве 1-20 мас. % от общей массы композиции.

Лубрикант может включать, но не ограничивается этим, одно или более, выбранное из талька, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния. Лубрикант может присутствовать в количестве 0,5-5 мас. % от общей массы композиции.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает следующие ингредиенты:

1) 0,1-30 мас. % (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

2) 1-10 мас. % гидроксипропилметилцеллюлозы;

3) 40-95 мас. % наполнителя, причем наполнитель включает лактозу и микрокристаллическую целлюлозу;

4) 1-20 мас. % разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или натрийкарбоксиметилкрахмал, или оба этих вещества;

5) необязательно 0,5-5 мас. % стеарата магния.

Испытание на растворение проводили в отношении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года), с использованием 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37±0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. В отношении стандартной дозы фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению среда для растворения предпочтительно составляет 1000 мл. В результате испытания установлено, что скорость растворения бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида составляет более 92%, предпочтительно - более 93%, более предпочтительно - более 94% и наиболее предпочтительно более - 95% за 60 минут; более предпочтительно скорость растворения активного ингредиента в композиции составляет более 95% за 45 минут.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена способом, обычно используемым в данной области, который включает смешивание бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида с по меньшей мере одним эфиром целлюлозы и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, и гранулирование смеси. Гранулы фармацевтической композиции получают способом гранулирования, например, влажного гранулирования с высокой степенью сдвига или одностадийного гранулирования. Из гранул затем можно приготовить пероральные твердые композиции, такие как таблетки или капсулы и т.д.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению улучшает стабильность активного ингредиента и обладает отличным эффектом растворения. Способ получения является простым и подходит для промышленного производства.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показаны профили растворения таблеток Примеров 1-6 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.

На фиг. 2 показаны профили растворения таблеток Примеров 7-9 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.

На фиг. 3 показаны профили растворения таблеток Примеров 10-12 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение далее подробно описано в следующих примерах и экспериментальных примерах. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения.

В следующих примерах соединение А представляет собой бисульфат (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида.

Примеры 1-6

Соединение А, маннит, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал и кроскармеллозу натрия (CCNa) хорошо смешивали в соотношении, приведенном в таблице 1. Влажное гранулирование проводили с использованием 4%-ного водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы Е5 (НРМС Е5) в качестве смачивающего агента. Гранулы прессовали в таблетки.

Единицы: мг

Примеры 7-9

Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал (CMS-Na) и кросповидон (PVPP) хорошо смешивали в соотношении, приведенном в таблице 2. Влажное гранулирование проводили с использованием 4%-ного водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы Е5 в качестве смачивающего агента. Гранулы прессовали в таблетки.

Единицы: мг Примеры 10-12

Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия хорошо смешивали в соотношении, приведенном в таблице 3. Влажное гранулирование проводили с использованием, соответственно, 10%-ного водного раствора поливинилпирролидона (PVP K30), 10%-ного водного раствора крахмала и 4%-ного водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы Е5 в качестве смачивающего агента. Гранулы прессовали в таблетки Примеров 10-12.

Единицы: мг

Пример 13: Получение соединения А

1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида добавляли в колбу Эрленмейера на 50 мл, затем добавляли 12 мл дихлорметана и 3 мл безводного метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли 0,25 г (2,5 ммоль) концентрированной серной кислоты. После того, как суспензия стала прозрачной, нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. После перемешивания фильтрата в течение 6 часов осадка не осаждалось, добавляли 10 мл изопропанола, затем осаждали большое количество белого твердого вещества. Смесь перемешивали еще 18 ч, фильтровали и сушили с получением 1,138 г белого твердого вещества с выходом 92,1%.

Экспериментальный пример 1: Испытание на растворение

Скорости растворения таблеток примеров 1-12 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 1000 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Профили растворения показаны на фиг.1, 2 и 3. Результаты скорости растворения показаны в Таблицах 4, 5 и 6.

В примерах 1-6 таблетки растворяются быстро и полностью; в примерах 4-5, хотя содержание API велико, готовые таблетки все еще могут растворяться быстро и полностью.

Результаты Примеров 7-12 показывают, что полученные таблетки могут растворяться быстро и полностью.

Экспериментальный пример 2: Испытание на стабильность

Таблетки примеров 9, 10, 11 и 12 помещали в открытом состоянии в условия температуры 40°С и относительной влажности 75% на 7 дней, затем продукты разложения определяли методом ВЭЖХ.

Результаты испытаний на продукты разложения показывают, что в отношении таблеток примеров 9 и 12, в которых в качестве связующего использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, количество продуктов разложения не увеличивалось. Однако в отношении таблеток примеров 10 и 11, в которых в качестве связующего использовали, соответственно, поливинилпирролидон и крахмал, количество продуктов разложения очевидно увеличивалось (см. Таблицу 7).

1. Фармацевтическая композиция, содержащая следующие ингредиенты:

1) 0,1-30 мас.% (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

2) 1-10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;

3) 40-95 мас.% наполнителя, причем наполнитель включает лактозу и микрокристаллическую целлюлозу;

4) 1-20 мас.% разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или натрийкарбоксиметилкрахмал, или оба этих вещества; и

5) необязательно 0,5-5 мас.% стеарата магния;

где фармацевтическая композиция находится в форме таблетки.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве 1,5-5 мас.% и предпочтительно 2-3 мас.% относительно общей массы фармацевтической композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию помещают в открытом состоянии в условия температуры 40°С и относительной влажности 75% на 7 дней, затем продукты разложения определяют с помощью ВЭЖХ, где увеличение продуктов разложения не превышает 0,5%, предпочтительно - 0,4%, более предпочтительно - 0,3%, еще более предпочтительно - 0,2% и наиболее предпочтительно - 0,1%.

4. Применение фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с Янус-киназой, предпочтительно ревматического и ревматоидного артрита.

5. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из пп. 1-3, включающий стадии смешивания активного ингредиента с гидроксипропилметилцеллюлозой, наполнителем, разрыхлителем и необязательно стеаратом магния, гранулирования смеси и прессования гранул в таблетки.

Изобретение относится к соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемым солям, где: X представляет собой CH или N; A-R3 выбирают из: и т.д.

Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение // 2743360

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I: представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; каждый Ra независимо представляет собой C1-C3 алкил, -(CH2)-циклоалкил или -C(O)C1-C3 алкил; Rb представляет собой -ОН или C1-C3 алкил; или Rb отсутствует; кольцо X представляет собой фенил; R1 представляет собой галогеналкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил, каждый необязательно и независимо замещен 1-3 группами, независимо выбранными из -OH и галогена; R4 представляет собой водород; и p равно 0, 1, 2 или 3.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний // 2743298

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему формулу, указанную ниже, или его фармацевтически приемлемой соли: .В котором А выбран из В выбран из С представляет собой L представляет собой R32 выбран из: R6 выбран из С2-С6алканоила; R8 и R8' представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; один из R12 и R13 выбран из R31 и другой из R12 и R13 выбран из R32; R11 и R14 независимо выбраны в каждом случае из водорода и C1-С6алкила; R31 представляет собой водород; R17 представляет собой водород; R18 и R18' представляют собой водород или C1-С6алкил; и m имеет значения 0 или 1.

Производные пиримидина в качестве btk ингибиторов и их применение // 2743040

Изобретениие относится к соединению формулы I-b или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности ВТК, фармацевтической комозиции на их основе, способу ингибирования активности BTK, способу для лечения заболевания, опосредованного BTK, способу получения соединения формулы I-b.

Комбинация хондропротекторного средства с нпвс // 2742172

Изобретение относится к лечению остеопороза. Раскрыто применение средства, содержащего от 10 до 200 мг диацереина, от 200 до 1000 мг хондроитина и от 200 до 1000 мг глюкозамина, для лечения остеопороза.

Бивалентные ингибиторы бромодоменов и пути их применения // 2742035

Настоящее изобретение предусматривает бивалентные ингибиторы бромодоменов BET. В частности, изобретение относится к соединению формулы (I-a) или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или таутомеру, где L1 представляет собой C1-36 гетероалкилен, содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N и O, необязательно содержащий C3-6 гетероциклилен, содержащий один или несколько гетероатомов N, и в котором каждый атом углерода необязательно замещен карбонильной группой (=O); L1 присоединен к тиофенильному кольцу через группу, выбранную из группы, состоящей из –CH2– и –C(=O)-; в каждом случае R1, R2, R3 и R4 представляет собой независимо галоген, –CN или С1-10 алкил; R5 представляет собой –OR5a или –N(R5b)2; R5a представляет собой независимо С1-10 алкил; в каждом случае R5b представляет собой независимо водород, С1-10 алкил, необязательно замещенный −OH или C3-6 гетероциклилом, содержащим один или несколько гетероатомов N, где C3-6 гетероциклил необязательно замещен одним экземпляром C1-6алкила; и в каждом случае m равняется 1.

Способ лечения пациентов с пояснично-крестцовой дорсопатией // 2741970

Изобретение относится к медицине, а именно к рефлексотерапии, неврологии и медицинской реабилитации, и может быть использовано для лечения пациентов с пояснично-крестцовой дорсопатией.

Жидкая композиция нейротоксина, стабилизированная триптофаном или тирозином // 2741497

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к жидкой композиции с эффектом защиты ботулинического нейротоксина от разрушения, содержащей ботулинический нейротоксин, поверхностно-активное вещество, аминокислоту, выбранную из триптофана и тирозина, буфер, включающий ионы натрия, хлорид-ионы и фосфат-ионы, где указанная жидкая композиция имеет величину pH от 5,5 до 8, и где указанная композиция не содержит белков животного происхождения, а также относится к применению жидкой композиции для лечения или профилактики мышечных заболеваний, нейромышечных заболеваний, неврологических заболеваний, офтальмологических заболеваний, болевых состояний, поддающихся лечению с помощью ботулинического нейротоксина, психологических расстройств, заболеваний суставов, воспалительных заболеваний, эндокринных нарушений или урологических заболеваний, также относится к применению жидкой композиции в эстетической медицине, а также относится к применению аминокислоты, выбранной из триптофана и тирозина, для защиты ботулинического нейротоксина от разрушения в жидкой композиции, не содержащей белков животного происхождения и содержащей поверхностно-активное вещество и буфер, включающий ионы натрия, хлорид-ионы и фосфат-ионы, при этом указанная жидкая композиция имеет величину pH от 5,5 до 8.

Агонисты рецептора glp-1 и их применение // 2740135

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I ,или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, -C1-3алкил или -OC1-3алкил, при этом алкил C1-3алкила и OC1-3алкила замещен 0-3 атомами F; m равно 0, 1, 2 или 3; каждый R2 независимо представляет собой F или Cl; p равно 0 или 1; каждый R3 независимо представляет собой F, -OH, -C1-3алкил или -C3-4циклоалкил или 2 R3 могут циклизоваться вместе с образованием -C3-4спироциклоалкила, где указаный -С1-3алкил и -C3-4циклоалкил могут быть замещены в зависимости от валентности 0-3 атомами F и 0-1 -OH; q равно 0, 1 или 2; Y представляет собой CH или N; R4 представляет собой -C1-3алкил, -C0-3алкилен-C3-6циклоалкил, -C0-3алкилен-R5 или C1-3алкилен R6, где указанный алкил может быть замещен в зависимости от валентности 0-3 заместителями, независимо выбранными из 0-3 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из C0-1алкилен ORO, и где указанный циклоалкил может быть независимо замещен в зависимости от валентности 0-2 заместителями, независимо выбранными из 0-2 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из C0-1алкилен ORO; R5 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил (где указанный гетероциклоалкил может содержать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О и/или N), где указанный гетероциклоалкил может быть замещен в зависимости от валентности 0-2 заместителями, независимо выбранными из: 0-1 оксо (=O) и 0-2 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OC1-3алкила, при этом алкил С1-3алкила и -OC1-3алкила может быть замещен в зависимости от валентности 0-3 заместителями, независимо выбранными из: 0-1 -ORO; R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил (где указанный гетероарил может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и/или N), где указанный гетероарил может быть замещен в зависимости от валентности 0-2 заместителями, независимо выбранными из: 0-2 галогенов и 0-2 -C1-3алкилов, где алкил может быть замещен в зависимости от валентности 0-3 заместителями, независимо выбранными из: 0-1 -ORO; каждый RO независимо представляет собой H или -C1-3алкил; Z1 представляет собой СН или N; Z2 и Z3 каждый независимо представляет собой -CRZ или N, при условии, что когда Z1 или Z3 представляет собой N, Z2 представляет собой -CRZ; и каждый RZ независимо представляет собой H, F, Cl или -CH3.

Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний // 2739747

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения артрологических заболеваний. Средство для лечения артрологических заболеваний, включающее от 50 мг до 2500 мг хондроитина сульфата натрия и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество или носитель, а также содержит металлическое или коллоидное серебро в относительном количестве от 0,2 мг/кг до 8 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.

Прессованный фармацевтический препарат // 2744270

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к прессованному фармацевтическому препарату и способу его получения, а также к способу маскирования неприятного вкуса прессованного фармацевтического препарата.