Блокаторы натриевых каналов, способ их получения и их применение

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему блокирующим эффектом против натриевых ионных каналов, в частности Nav1.7, способу его получения и его применению.

Предшествующий уровень техники

Различные каналы (молекулярные сенсоры) присутствуют на окончаниях ноцицептивных нервов, и различные потенциалзависимые Na⁺ каналы (Nav каналы) и K⁺ каналы (Kav каналы) присутствуют в нервных стволах. Кроме того, мембранный потенциал (то есть, генераторный потенциал) образуется на окончаниях нервов с помощью различных каналов. Когда такие Nav каналы деполяризуются генераторным потенциалом на окончании нерва, они играют важную роль в генерировании потенциала действия. Так, Nav каналы играют важную роль в различных заболеваниях, включая эпилепсию (см. Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), аритмию (см. Noble D., Proc. Nail. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)), миотонию (см. Cannon, S.C. et al., Kidney Int., 57(3): 772-9 (2000)), атаксию (см. Meisler, M.H. et al., Novartis Found Symp., 241:72-81 (2002)), рассеянный склероз (см. Black, J.A. et al., Proc. Nail. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-11602 (2000), и Renganathan, M.M. et al., Brain Res., 959(2): 235-242 (2003)), синдром раздраженной толстой кишки (см. Laird, J.М. et al., J. Neurosci., 22(19): 8352-3856 (2002)), недержание мочи и висцеральную боль (см. Yoshimura, N.S., et al., J. Neurosci., 21(21): 8690-8696 (2001)), депрессию (см. Hurley, S.С. et al., Ann, Pharmacother, 36(5): 860-873 (2002)) и боль (см. Wood, J.N. et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)). В настоящее время десять Nav каналов (Nav1.1-1.9 и Nax) обнаружены у людей. Среди них четыре канала (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9), как известно, имеют тесную взаимосвязь с передачей болевых сигналов и поэтому считаются важными анальгетическими мишенями.

Всего существует десять известных Nav каналов, приведенных ниже в Таблице 1. Среди этих десяти каналов девять каналов (Nav1.1-NaV1.9) образуют каналы (см. Goldin, A.L. et al., Annu. Rev. Physiol., 63: 871-894 (2001)). Среди них Nav1.3, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9 экспрессируются в ганглиях задних корешков спинного мозга (DRG).

В частности, известно, что Nav1.7 экспрессируется в высокой степени главным образом в ганглиях задних корешков спинного мозга (DRG) и симпатических ганглиях (см. Toledo-Aral, J.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94: 1527-1532 (1997), и Rush, A.M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 103: 8245-8250 (2006)). В DRG, которые являются сенсорными ганглиями, Nav1.7 канал экспрессируется в нейронах А- или С-волокон, но часто распределен в небольших нейронах, имеющих тесную взаимосвязь с болью. В частности, 85% DRG присутствуют в клетках, определенных как ноцицепторы (см. Djouhri, L. et al., J. Physiol., 546: 565-576 (2003)). Этот факт указывает на то, что Nav1.7 имеет тесную взаимосвязь с болью.

Тот факт, что Nav1.7 канал имеет тесную взаимосвязь с болью, достаточно продемонстрирован результатами исследований не только на животных, но и на человеке. Результаты исследований на животных показали, что, когда возникает воспаление, транскрипция гена Nav1.7 значительно возрастает, и экспрессия белков также увеличивается. Это увеличение в транскрипции, как полагают, можно отнести к увеличению фактора роста нервной ткани (NGF). Повышенная экспрессия Nav1.7, как полагают, является прямой причиной повышения возбудимости сенсорных клеток. В частности, когда ген Nav1.7 канала удален или ослаблен, воспалительная боль в значительной степени ослабляется. Однако, исследования на животных не показывают, что удаление или ослабление гена Nav1.7 канала ослабляет невропатическую боль. Тем не менее, имеется множество доказательств в пользу того, что Nav1.7 вовлечен в невропатическую боль у людей.

Результаты исследований клеточных линий, чувствительных к сильной боли или не чувствительных к боли, дают много ответов на исследования боли. В частности, эти результаты прямо указывают на важность Nav1.7 в индуцировании боли. Существует два типа наследственных заболеваний, вызывающих сильную боль. В случае эритромелалгии или эритермалгии среди этих заболеваний, сильная боль иногда ощущается в течение нескольких часов, когда организм слегка разогрет или испытывает нагрузки. В некоторых случаях кожа краснеет, а руки, ноги и лицо отекают. Результаты генетических исследований показали, что SCN9A (название человеческого гена Nav1.7) присутствует на хромосомных сайтах, ассоциированных с заболеваниями. К настоящему времени было обнаружено девять мутаций Nav1.7. Эти мутации понижают порог активации или приводят к медленной деактивации канала. Так, эти мутации могут легко генерировать потенциал действия даже после деполяризации некоторых нейронов (см. Dib-Hajj, SD. et al., Trends in Neurosci., 30, 555-563: (2007)).

В случае пароксизмального сильного болевого расстройства (PEPD), представляющего собой другое наследственное заболевание, боль ощущается на протяжении всей жизни и вызывается при опорожнении кишечника или стимуляции анальной области. Помимо боли краснеют ноги. Как известно в данной области, при PEPD возникает восемь мутаций Nav1.7. Эти мутации возникают главным образом в сайтах, которые вызывают инактивацию. Nav канал имеет головку инактивации в линкере между доменами III и IV, и пептид-принимающую область в линкере между S5 и S6 сегментами доменов III и IV Интересно, что мутации, которые вызывают PEPD, все возникают в этих двух областях. По-видимому, они вызывают проблему в инактивации Nav1.7. Как ожидают, эти мутации вызывают проблему в инактивации Nav1.7, приводящей к медленной деактивации канала (см. Fertleman, С.R. et al., Neuron, 52, 767-774 (2006)). Таким образом, количественное значение электрического тока, идущего через канал, увеличивается.

Еще одно наследственное заболевание представляет собой врожденную нечувствительность к боли (CIP). Это заболевание возникает в результате мутации Nav1.7 канала и существует у пакистанцев и китайцев. Субъекты, страдающие этим заболеванием, не чувствуют боли (см. Сох, J.J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). В частности, субъекты, страдающие этим заболеванием, не чувствуют почти никакие виды боли, включая боль, вызванную ожогом, и боль от органов (см. Сох, J.J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). CIP вызывает потерю функции Nav1.7 канала. В частности, мутация в этом канале ингибирует экспрессию этого канала. Таким образом, этот канал не экспрессируется (см. Сох, J.J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). Интересно, что выключение гена Nav1.7 не влияет на другие восприятия (см. Dib-Hajj, SD. et al., Trends in Neurosci., 30, 555-563 (2007)), однако, оказывает влияние на обонятельное восприятие. Этот факт прямо указывает на то, что Nav1.7 не перекрывается с другими каналами при передаче болевого сигнала, и его функционирование не компенсируется другими Nav каналами.

Как описано выше для указанных заболеваний, когда в Nav1.7 канале происходит мутация приобретения функции, возникает сильная боль, а когда в нем происходит потеря функции, боль ослабляется. Это является хорошим клиническим примером для прямого указания на то, что Nav1.7 канал является главной причиной боли. Таким образом, считается, что антагонист, ингибирующий этот канал, обеспечит естественным образом болеутоляющий эффект.

Однако, если антагонист Nav1.7 канала ингибирует множество Nav каналов, включая Nav1.7 канал, он может проявить неблагоприятные эффекты в виде различных нарушений ЦНС, таких как нечеткость зрения, головокружение, рвота и депрессия. В частности, если он ингибирует Nav1.5 канал, он может вызвать сердечную аритмию и сердечную недостаточность, представляющие угрозу для жизни. По этим причинам селективное ингибирование Nav1.7 каналов является чрезвычайно важным.

Боль можно приближенно классифицировать на три типа: острая боль, воспалительная боль и невропатическая боль. Острая боль играет важную защитную функцию по поддержанию безопасности организмов против стимулов, которые могут вызвать повреждение ткани. Так, она является, как правило, временной и интенсивной. С другой стороны, воспалительная боль может продолжаться дольше, и ее интенсивность к тому же повышается. Воспалительная боль опосредована различными веществами, которые высвобождаются при воспалении, включая вещество Р, гистамин, кислоты, простагландин, брадикинин, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), цитокины, АТФ и другие вещества (см. Julius, D. et al., Nature, 413 (6852): 203-210 (2001)). Третий тип боли представляет собой невропатическую боль и включает повреждение нерва или поражение нерва, вызванное вирусной инфекцией. Она вызывает реконструкцию цикла с белками нейронов с индуцированием патологической "сенсибилизации", которая может привести к хронической боли, продолжающейся годами. Этот тип боли не дает преимуществ приспособляемости и трудно поддается лечению существующими в настоящее время терапиями.

В частности, невропатическая боль и некупируемая боль представляют огромную медицинскую проблему, которая до сих пор не решена. Несколько сотен миллионов пациентов страдают от сильной боли, которая практически не подавляется существующими терапевтическими методами. Лекарственные средства, которые используются в настоящее время для лечения боли, включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП), ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), опиоиды, трициклические антидепрессанты и противосудорожные средства. Невропатическая боль особенно трудно поддается лечению, поскольку она плохо отвечает на опиоиды, до тех пор, пока не будет достигнута высокая доза. В настоящее время габапентин наиболее широко используется в качестве терапевтического агента против невропатической боли, однако он эффективен для 60% пациентов, и его эффективность невысока. Это лекарственное средство в общем безопасно, но представляет проблему в виде седативного действия при приеме высоких доз.

Соответственно, исследования по разработке новых регуляторов Nav1.7 канала (см. Wiffen, P.S. et al., Cochrane Database Syst. Rev 3., (2000); Guay, D.R., Pharmacotherapy, 21(9): 1070-1081 (2001)) и его применению для лечения острой боли (см. Wiffen, P.S. et al., Cochrane Database Syst. Rev3., (2000)), хронической боли (см. Guay, D.R., Pharmacotherapy, 21 (9):1070-1081 (2001)), воспалительной боли (см. Gold, M.S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96(14): 7645-7649 (1999)) и невропатической боли (Sandner-Kiesling, A.G. et al., Acta. Anaesthesiol Scand., 46(10): 1261-1264 (2002)) активно осуществляются крупными фармацевтическими компаниями, включая Merck, AstraZeneca и другие (см. WO-A-2005/013914; WO-A-2005/054176; WO-A-2008/118758; ЕР-А-1088819; WO-А-2009/012242; US 2010/0197655 А1; US 7858786 В2; US 7989481 В2).

Соответственно, авторы настоящего изобретения провели исследования по поиску новых соединений и в результате обнаружили, что соединения, имеющие химические структуры, отличные от известных на настоящее время блокаторов натриевых каналов, обладают превосходными эффектами блокирования натриевых каналов, тем самым создав настоящее изобретение. Соединения, попадающие в объем настоящего изобретения, главным образом обладают блокирующей активностью в отношении натриевого канала, но не исключается, что продукты, образуемые посредством специфического in vivo окружения или метаболическим процессом после абсорбции соединений in vivo, будут действовать в качестве агонистов и проявлять эффективное фармакологическое действие.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Задача настоящего изобретение заключается в предложении соединения, обладающего блокирующим эффектом против натриевых ионных каналов, в частности Nav1.7, способа его получения и его применения.

Техническое решение

Для решения вышеуказанной задачи в настоящем изобретении предложено соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

где

R₁ представляет собой водород, галоген, либо арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, С_1-4галогеналкила и галогена,

R₂ представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, фенила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиенила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, галогена, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила и пирролидинила,

R₃ представляет собой тиазолил или тиадиазолил,

X₁ представляет собой СН или N, Х₂ представляет собой СН или N, при условии, что по меньшей мере один из X₁ и Х₂ представляет собой СН,

Y представляет собой О или СН(ОН),

Z представляет собой CR₄,

R₄ представляет собой Н, галоген или CN,

R₅ представляет собой Н или галоген, при условии, что

если R₂ представляет собой пиразолил, замещенный С_1-4алкилом, то один из X₁ и Х₂ представляет собой N, и

если R₁ представляет собой Н или галоген, то Y представляет собой СН(ОН).

Предпочтительно R₁ представляет собой Н; хлор; фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4галогеналкила и галогена; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами; незамещенный пиримидинил; незамещенный фуранил; незамещенный изоксазолил; пиразолил, незамещенный или замещенный С_1-4алкилом; или незамещенный тиенил.

Предпочтительно R₁ представляет собой Н; хлор; фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CF₃, F и Cl; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя F; незамещенный пиримидинил; незамещенный фуранил; незамещенный изоксазолил; пиразолил, незамещенный или замещенный метилом; или незамещенный тиенил.

Предпочтительно R₂ представляет собой незамещенный фуранил; имидазолил, замещенный пиридинилом; изоксазолил, замещенный двумя C_1-4алкилами; незамещенный фенил; пиразолил, незамещенный или замещенный С_1-4алкилом или С_3-6циклоалкилом; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, галогена, морфолино, пиперидинила и пирролидинила; пиримидинил, незамещенный или замещенный пиперазинилом; тиазолил, замещенный С_3-6циклоалкилом; или тиенил, замещенный одним или двумя С_1-4алкилами.

Предпочтительно R₂ представляет собой незамещенный фуранил; имидазолил, замещенный пиридинилом; изоксазолил, замещенный двумя метилами; незамещенный фенил; пиразолил, незамещенный или замещенный метилом или циклопропилом; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, F, Cl, морфолино, пиперидинила и пирролидинила; пиримидинил, незамещенный или замещенный пиперазинилом; тиазолил, замещенный циклопропилом; или тиенил, замещенный одним или двумя метилами.

Предпочтительно R₄ представляет собой Н, F, Cl или CN.

Предпочтительно R₅ представляет собой Н или F.

Предпочтительно

R₁ представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, С_1-4галогеналкила и галогена,

R₂ представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиенила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, галогена, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила и пирролидинила,

R₃ представляет собой тиазолил или тиадиазолил,

X₁ представляет собой СН или N, Х₂ представляет собой СН или N, при условии, что по меньшей мере один из X₁ и Х₂ представляет собой СН,

Y представляет собой О,

Z представляет собой CR₄,

R₄ представляет собой Н, галоген или CN,

R₅ представляет собой Н или галоген.

Предпочтительно

R₁ представляет собой водород, галоген, либо арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила и фуранила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен галогеном,

R₂ представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фуранила, фенила, пиразолила и пиридинила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен C_1-4алкилом,

R₃ представляет собой тиазолил,

X₁ представляет собой СН или N, Х₂ представляет собой СН или N, при условии, что по меньшей мере один из X₁ и Х₂ представляет собой СН,

Y представляет собой СН(ОН),

Z представляет собой CR₄,

R₄ представляет собой Н или галоген,

R₅ представляет собой Н.

Иллюстративные соединения, представленные описанной формулой 1, являются следующими:

1) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

2) 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

3) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид,

4) 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид,

5) 3-циано-4-(6-(3-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

6) 3-циано-4-(6-(2-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

7) 3-циано-4-(6-(4-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

8) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

9) 3-циано-4-(2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,4'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

10) 3-циано-4-(2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

11) 3-циано-4-(6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

12) 3-циано-4-(2',6'-дифтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

13) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

14) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-2,4'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

15) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

16) 3-циано-4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

17) 4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

18) 3-циано-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

19) 3-циано-4-((6'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

20) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

21) 3-фтор-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

22) 3-фтор-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

23) 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

24) 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

25) 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

26) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

27) 3-циано-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

28) 4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

29) 3-циано-4-((2-фтор-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

30) 3-циано-4-((6-фтор-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

31) 3-циано-4-((2'-фтор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

32) 3-циано-4-((6-фтор-5-метил-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

33) 3-циано-4-((6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

34) 3-циано-4-((6-фенил-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

35) 4-((3'-хлор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

36) 3-циано-4-((2',3'-дихлор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

37) 3-циано-4-((4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

38) 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

39) 3-циано-4-((6-фенил-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

40) 3-циано-4-((6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

41) 3-циано-4-((4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

42) 3-циано-4-((4-(5-метилтиофен-2-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

43) 3-циано-4-((4-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

44) 3-циано-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

45) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

46) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

47) 3-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

48) 3-фтор-4-((6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

49) 3-циано-4-((6-фтор-[3,2':4',3''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

50) 3-циано-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

51) 3-циано-4-((2-фтор-[3,2':4',3''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

52) 3-циано-4-((6'-(2-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

53) 3-циано-4-((2,6-дифтор-[3,2':4',4''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

54) 4-((4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

55) 4-((4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид,

56) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

57) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

58) 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

59) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

60) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

61) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

62) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

63) 2,2,2-трифторацетат 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

64) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

65) 2,2,2-трифторацетат 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

66) 2,2,2-трифторацетат 5-хлор-4-((6-(2,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

67) 2,2,2-трифторацетат 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

68) 2,2,2-трифторацетат 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

69) 2,2,2-трифторацетат 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

70) 2,2,2-трифторацетат 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

71) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

72) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

73) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

74) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

75) 5-хлор-2-фтор-4-((2''-фтор-[3,4':2',4''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

76) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

77) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(пиримидин-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

78) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

79) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-6-(3-фторфенил)-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

80) 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-2'-фтор-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

81) 5-хлор-4-((6'-(5-хлор-2-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

82) 5-хлор-4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

83) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

84) 3-циано-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

85) 3-циано-4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

86) 3-циано-4-((6'-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

87) 2,5-дифтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

88) 4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

89) 2,5-дифтор-4-((6'-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

90) 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

91) 3-циано-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

92) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

93) 3-циано-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

94) 3-циано-4-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

95) 2,5-дифтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

96) 4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

97) 2,5-дифтор-4-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

98) 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

99) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-5-(пирролидин-1-ил[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

100) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

101) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-2'-морфолино-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

102) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-2'-(пиперидин-1-ил)-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

103) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

104) 3-циано-4-((6'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

105) 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

106) 3-циано-4-((2-(фуран-3-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

107) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

108) 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

109) 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

110) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

111) 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

112) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

113) 3-циано-4-((2-(фуран-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

114) 3-циано-4-((2,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

115) 3-циано-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

116) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

117) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

118) 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

119) 3-циано-4-((2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

120) 3-циано-4-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

121) 3-циано-4-((6-(изоксазол-4-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

122) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

123) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

124) 3-циано-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

125) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

126) 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

127) 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

128) 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

129) 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

130) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

131) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

132) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

133) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

134) 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

135) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

136) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

137) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,

138) 4-((4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

139) 4-((4-хлор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

140) 4-((4-хлор-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

141) 4-((2,4-ди(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

142) 3-фтор-4-(гидрокси(2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

143) 4-((4-хлор-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

144) 4-((4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

145) 4-((4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

146) 4-((4-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

147) 4-((4-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

148) 4-((4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

149) 4-((2,4-ди(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

150) 4-((4-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

151) 4-((4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

152) 4-((2'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

153) 4-((3'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

154) 4-((4'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

155) 3-фтор-4-((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,

156) 4-((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, и

157) 3-фтор-4-(гидрокси(2-фенилпиридин-3-ил)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения, представленного формулой 1.

Например, согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения, представленного формулой 1, где Y представляет собой О, как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме 1:

[Реакционная Схема 1]

(где R₁, R₂, R₃, R₅, Х₁, Х₂ и Z являются такими, как определено выше, и X представляет собой галоген. Предпочтительно X представляет собой фтор.)

В указанной выше реакции соединение, представленное формулой 2-1, оставляют взаимодействовать с соединением, представленным формулой 2-2. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии Cs₂CO₃, и растворитель для реакции предпочтительно представляет собой диметилформамид (DMF).

Например, согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения, представленного формулой 1, где Y представляет собой СН(ОН), как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме 2:

[Реакционная Схема 2]

(где R₁, R₂, R₃, R₅, X₁, Х₂ и Z являются такими, как определено выше, и X представляет собой галоген. Предпочтительно X представляет собой хлор.)

В реакции, показанной на реакционной схеме 2, соединение, представленное формулой 2-3, оставляют взаимодействовать с соединением, представленным формулой 2-4. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии н-бутиллития (n-BuLi), и растворитель для реакции предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран (THF).

Например, согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения, представленного формулой 1, где R₁ представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила (где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, С_1-4галогеналкила и галогена), как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме 3:

[Реакционная Схема 3]

(где R₂, R₃, R₅, X₁, Х₂, Y и Z являются такими, как определено выше, и X представляет собой галоген. Предпочтительно X представляет собой хлор.)

В реакции, показанной на реакционной схеме 3, соединение, представленное формулой 2-5, оставляют взаимодействовать с соединением, представленным формулой 2-6. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии Pd(PPh₃)₄ и Na₂CO₃, и растворитель для реакции предпочтительно представляет собой DMF.

Кроме того, фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой 1, с металлом может быть получена с использованием основания согласно общепринятой методике. Например, фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой 1, с металлом может быть получена путем растворения соединения формулы 1 в избытке раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, отфильтровывания нерастворимой соли соединения и упаривания и сушки фильтрата. Здесь, получаемая соль металла особенно предпочтительно представляет собой соль натрия, калия или кальция, и эта соль металла может быть подвергнута взаимодействию с подходящей солью (например, нитратом).

Фармацевтически неприемлемые соль или сольват соединения, представленного формулой 1, могут быть использованы в качестве промежуточного соединения при получении соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

Соединения по изобретению, представленные формулой 1, включают, в дополнение к его фармацевтически приемлемым солям, возможные сольваты и гидраты, которые могут быть получены из них, а также все возможные стереоизомеры. Сольваты, гидраты и стереоизомеры соединений, представленных формулой 1, могут быть получены из соединений формулы 1 с использованием общепринятых методик.

Кроме того, соединения по изобретению, представленные формулой 1, могут быть получены в кристаллической или аморфной форме. Когда соединение, представленное формулой 1, получают в кристаллической форме, оно может быть возможно гидратированным или сольватированным. Настоящее изобретение включает в своем объеме стехиометрические гидраты соединений, представленных формулой 1, а также соединения, содержащие вариабельные количества воды. Сольваты соединений по изобретению, представленных формулой 1, включают все стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с блокатором натриевого канала, содержащая соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или изомер в качестве активного ингредиента. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения заболевания, связанного с блокатором натриевого канала, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или изомер в качестве активного ингредиента. Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для применения в предупреждении или лечении заболевания, связанного с блокатором натриевого канала, содержащая соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или изомер в качестве активного ингредиента Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или изомер в качестве активного ингредиента, для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания, связанного с блокатором натриевого канала.

Здесь, заболевания включают острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, мигрень, артралгию, нейропатию, повреждение нерва, диабетическую нейропатию, невропатическое заболевание, эпилепсию, аритмию, миотонию, атаксию, рассеянный склероз, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи, висцеральную боль, депрессию, эритромелалгию или пароксизмальное сильное болевое расстройство (PEPD) и тому подобное.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в пероральной или парентеральной лекарственных формах согласно стандартной фармацевтической практике. Эти композиции могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту, добавки, такие как фармацевтически приемлемые носитель, адъювант или разбавитель. Примеры подходящих носителей включают, без ограничения, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат, и примеры подходящих разбавителей включают, без ограничения, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин. В дополнение, соединения по настоящему изобретению могут быть растворены в масле, пропиленгликоле или других растворителях, которые обычно используются в получении инъецируемых растворов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть включены в состав препаратов в виде мазей или кремов для местного применения.

Ниже описаны способы изготовления препаратов и эксципиенты, однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей или сольватов и могут также быть использованы отдельно или в подходящем сочетании, а также в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями.

Соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде препаратов для инъекций путем растворения, суспендирования или эмульгирования в водорастворимых растворителях, таких как физиологический раствор или 5%-ная декстроза, или в водонерастворимых растворителях, таких как растительные масла, синтетические глицериды с жирными кислотами, сложные эфиры с высшими жирными кислотами или пропиленгликоль. Композиции по настоящему изобретению могут включать любую из традиционных добавок, таких как растворяющие агенты, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты.

Предпочтительная доза соединения по настоящему изобретению варьирует в зависимости от состояния и массы тела пациента, тяжести заболевания, формы лекарственного средства и пути и продолжительности введения и могут быть подходящим образом выбраны специалистами в данной области техники. Для достижения желаемых эффектов, однако, соединение по настоящему изобретению может быть введено в суточной дозе 0,0001-100 мг/кг (массы тела) и предпочтительно 0,001-100 мг/кг (массы тела). Соединение по настоящему изобретению может быть введено пероральным или парентеральным путем в однократной дозе или в многократных дозах в сутки.

Композиция по настоящему изобретению может содержать соединение по настоящему изобретению в количестве 0,001-99 масс. % и предпочтительно 0,01-60 масс. %, в зависимости от пути введения.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена млекопитающим, включая крыс, мышей, людей, домашних животных и им подобных, различными путями. Все пути введения могут быть рассмотрены, и, например, композиция может быть введена перорально, интратекально или посредством внутривенной, внутримышечной, подкожной, внутриматочной, интратекальной или интрацеребровентрикулярной инъекции.

Благоприятные эффекты изобретения

Как здесь описано, соединение по изобретению, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват или изомер могут быть эффективно использованы для предупреждения или лечения боли, например, острой боли, хронической боли, невропатической боли, послеоперационной боли, мигрени, артралгии, нейропатии, повреждения нерва, диабетической нейропатии, невропатического заболевания, эпилепсии, аритмии, миотонии, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженной толстой кишки, недержания мочи, висцеральной боли, депрессии, эритромелалгии или пароксизмального сильного болевого расстройства (PEPD).

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры получения и примеры. Следует понимать, однако, что эти примеры получения и примеры приведены для иллюстративных целей и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример 1: Получение 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-фенилпиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,04 ммоль) 4-(фуран-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ола растворяли в 1,5 мл N,N-диметилформамида и к нему добавляли 27 мг (0,08 ммоль) Cs₂CO₃ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к этой смеси добавляли 15 мг (0,04 ммоль) 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, как определено посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ), растворитель удаляли и оставшийся материал разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - этилацетат 100%) с получением 16,0 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.48 (1Н), 7.98 (3Н), 7.93 (1Н), 7.91 (1Н), 7.51 (3Н), 7.46 (1Н), 7.13 (1Н), 6.82 (2Н), 6.59 (1Н).

Пример 2: Получение 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-фенилпиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,04 ммоль) 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-фенилпиридин-3-ола растворяли в 1,5 мл N,N-диметилформамида и к нему добавляли 26 мг (0,08 ммоль) Cs₂CO₃ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к этой смеси добавляли 15 мг (0,04 ммоль) 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, как определено посредством ТСХ, растворитель удаляли и оставшийся материал разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - этилацетат 100%) с получением 17,1 мг (83%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.61 (1Н), 8.13 (1Н), 8.01 (2Н), 7.92 (1Н), 7.81 (1Н), 7.66 (1Н), 7.48 (3Н), 7.12 (1Н), 6.73 (1Н), 6.59 (1Н), 6.35 (1Н), 3.93 (3Н).

Пример 3: Получение 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-фенилпиридин-3-илокси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

17,6 мг (88%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 1, за исключением того, что 3-циано-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид использовали вместо 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.49 (1Н), 8.23 (1Н), 8.16 (1Н), 8.11 (1Н), 8.07 (2Н), 7.99 (2Н), 7.60 (1Н), 7.51 (2Н), 7.46 (1Н), 7.01 (1Н), 6.92 (1Н).

Пример 4: Получение 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

16,7 мг (81%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 2, за исключением того, что 3-циано-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид использовали вместо 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.71 (1Н), 8.10 (3Н), 8.08 (1Н), 7.97 (1Н), 7.94 (1Н), 7.51 (2Н), 7.48 (1Н), 7.38 (1Н), 6.93 (1Н), 6.37 (1Н), 3.89 (3Н).

Пример 5: Получение 3-циано-4-(6-(3-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

100 мг (0,22 ммоль) 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 2,4 мл 1,4-диоксана и к нему добавляли 33,6 мг (0,24 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем к этой смеси добавляли 8,3 мг (3 мол. %) Pd(PPh₃)₄, 76,2 мг (0,72 ммоль) Na₂CO₃ и 2,4 мл H₂O. После взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут растворитель удаляли и оставшийся материал разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей гексан : этилацетат в соотношении 1:1) с получением 80 мг (70%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.51 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.96 (d 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.79 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 6.58 (s, 1Н).

Пример 6: Получение 3-циано-4-(6-(2-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

68 мг (60%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.22 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 7.74 (d, 1Н), 7.53 (t, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.22 (m, 1Н), 7.05 (t, 1Н), 7.98 (t, 1Н), 6.73 (d, 1Н), 6.70 (d, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.34 (d, 1Н).

Пример 7: Получение 3-циано-4-(6-(4-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

74 мг (65%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.19 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.75 (d, 2Н), 7.50 (d, 1Н), 7.68 (m, 2Н), 6.98 (t, 1Н), 6.73 (m, 3Н), 6.35 (d, 1Н).

Пример 8: Получение 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

63 мг (50%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.49 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.22 (m, 2Н), 8.08 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.60 (m, 1Н), 7.01 (d, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.85 (d, 1Н), 6.53 (d, 1Н).

Пример 9: Получение 3-циано-4-(2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,4'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

74 мг (65%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.19 (s, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.68 (d, 1Н), 7.63 (d, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 6.70 (d, 1Н), 6.66 (s, 1Н), 6.58 (d, 1Н), 6.33 (d, 1Н).

Пример 10: Получение 3-циано-4-(2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

63 мг (55%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.59 (t, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 8.26 (d, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 8.99 (d, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.40 (t, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 6.59 (d, 1Н).

Пример 11: Получение 3-циано-4-(6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

69 мг (60%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.84 (s, 1Н), 8.51 (t, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.97 (d, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.09 (m, 2Н), 6.87 (m, 2Н), 6.59 (d, 1Н).

Пример 12: Получение 3-циано-4-(2',6'-дифтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

59 мг (50%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.73 (q, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.99 (dd, 1Н), 7.67 (m, 1Н), 7.11 (d, 1Н), 7.04 (dd, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 6.60 (d, 1Н).

Пример 13: Получение 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

66 мг (60%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что пиридин-3-илбороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.67 (s, 1Н), 9.20 (d, 1Н), 8.79 (d, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.79 (d, 1Н), 6.48 (d, 1Н).

Пример 14: Получение 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-2,4'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

61 мг (55%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что пиридин-4-илбороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ δ 8.76 (d, 2Н), 8.57 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 8.37 (d, 2Н), 8.29 (d, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.03 (d, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 6.73 (d, 1Н).

Пример 15: Получение 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

66 мг (60%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (пиримидин-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.38 (s, 2Н), 9.22 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.00 (s, 2Н), 7.92 (m, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 6.87 (s, 2Н), 6.84 (s, 1Н), 6.76 (m, 1Н), 6.48 (s, 1Н).

Пример 16: Получение 3-циано-4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

20,0 мг 4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ола и 24,9 мг 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в DMF и к нему добавляли 86,0 мг (3,0 экв.) Cs2CO3 (86,0 мг, 3,0 экв.). После взаимодействия при комнатной температуре в течение 2 часов полученную смесь подвергали взаимодействию при 60°С в течение 16 часов. Растворитель удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. После обработки ЕА/H₂O этилацетатный слой обрабатывали сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли посредством PLC (система растворителей - смесь ЕА:н-Нех в соотношении 1:4) с получением 10,1 мг (24%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.39 (s, 1Н), 8.24 (s, 2Н), 8.09 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 6.89 (m, 1Н), 6.71 (s, 1Н).

Пример 17: Получение 4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

7,8 мг (18%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 16, за исключением того, что N-(трет-бутил)-3,4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид использовали вместо 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.41 (s, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.81 (d, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.12 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (d, 1H).

Пример 18: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг 4-((6-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в смеси DMF/H₂O с соотношением 1:1 (0,46 мл) и к ней добавляли 3,2 мг (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты, 0,8 мг Pd(PPh₃)₄ и 7,4 мг Na₂CO₃. После взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут DMF удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. После экстрагирования ЕА экстракт обрабатывали MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отделяли посредством PLC (система растворителей - ЕА) с получением 3,2 мг (28%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.79 (s, 1Н), 8.63 (t, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 8.14 (d, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.98 (dd, 1Н), 7.52 (t, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.14 (d, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 6.41 (d, 1Н), 3.89 (s, 3Н).

Пример 19: Получение 3-циано-4-((6'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

4,2 мг (37%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 18, за исключением того, что (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.95 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.67 (t, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.96 (m, 2Н), 7.39 (s, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 7.14 (d, 1Н), 6.98 (d, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 6.40 (d, 1Н), 3.88 (s, 3Н).

Пример 20: Получение 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

34 мг (31%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (тиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.43 (s, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 8.13 (s, 2Н), 8.10 (s, 1Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.79 (d, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.54 (dd, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 6.94 (d, 1Н), 6.75 (d, 1Н).

Пример 21: Получение 3-фтор-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) 4-((6-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и к нему добавляли 3,9 мг (0,03 ммоль) (пиридин-3-ил)бороновой кислоты, а затем 2,4 мг (10 мол. %) Pd(PPh₃)₄, 6,8 мг (0,64 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл Н₂О. После взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли и оставшийся материал разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 9.23 (s, 1Н), 8.80 (d, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.53 (m, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.70 (m, 1Н), 7.67(m, 1Н), 7.62 (m, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.13 (m, 2Н), 6.76 (m, 1Н), 6.45 (s, 1Н), 3.87 (s, 3Н).

Пример 22: Получение 3-фтор-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 21, за исключением того, что (тиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (пиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.45 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.09 (s,1H), 7.92 (m, 1Н), 7.59 (m, 4Н), 7.40 (s, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 6.76 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 3.85 (s, 3Н).

Пример 23: Получение 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) 4-((6-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и к нему добавляли 4,4 мг (0,03 ммоль) (4-фторфенил)бороновой кислоты, а затем 2,4 мг (10 мол. %) Pd(PPh₃)₄, 6,7 мг (0,6 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл Н₂О. После взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли и оставшийся материал разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.72 (s, 1Н), 8.14 (m, 3Н), 8.03 (s, 1Н), 7.94 (m, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.23 (m, 2Н), 7.13 (m, 1Н), 6.94 (m, 1Н), 6.74 (d, 1Н), 3.87 (s, 3Н).

Пример 24: Получение 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 23, за исключением того, что (пиридин-2-ил)бороновую кислоту использовали вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.79 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.98 (m, 3Н), 7.52 (m, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 7.13 (m, 1Н), 6.99 (m, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 3.88 (s, 3Н).

Пример 25: Получение 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (47%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 23, за исключением того, что (фуран-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.61 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.93 (m, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.36(d, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.92 (d, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 6.35 (d, 1Н), 3.86 (s, 3Н).

Пример 26: Получение 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 23, за исключением того, что (пиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.72 (s, 1Н), 7.95 (d, 2Н), 7.93 (m, 3Н), 7.50 (m, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.22 (m, 1Н), 7.13 (m, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 3.88 (s, 3Н).

Пример 27: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (44%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 23, за исключением того, что (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.78 (s, 1Н), 8.33 (m, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 8.14 (d, 1Н), 8.06 (m, 1Н), 7.98 (m, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.39 (m, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 6.73 (m, 1Н), 6.41 (d, 1Н), 3.88 (s, 3Н).

Пример 28: Получение 4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,8 мг (78%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 16, за исключением того, что N-(трет-бутил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид использовали вместо 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.22 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.87 (d, 2Н), 7.58 (s, 1Н), 7.55 (s, 1H), 7.05 (m, 3Н), 7.00 (dd, 2H), 6.66 (d, 1H).

Пример 29: Получение 3-циано-4-((2-фтор-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) 3-циано-4-((4-йод-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и к нему добавляли 3,7 мг (0,03 ммоль) (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты, а затем 2,0 мг (10 мол. %) Pd(PPh₃)₄, 5,6 мг (0,6 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут растворитель удаляли и оставшийся материал разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили сульфатом магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹И ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.61 (s, 1Н), 8.08 (m, 3Н), 8.04 (m, 1Н), 7.84 (m, 2Н), 7.52 (m, 4Н), 7.15 (m, 1Н), 6.77 (m, 2Н), 6.64 (m, 1Н).

Пример 30: Получение 3-циано-4-((6-фтор-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (2-фторпиридин-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.52 (s, 1Н), 8.35 (m, 1Н), 8.15 (m, 1Н), 8.05 (m, 2Н), 7.99 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (m, 1H).

Пример 31: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.63 (s, 1Н), 8.11 (m, 1Н), 8.08 (m, 2Н), 8.02 (m, 2Н), 7.93 (m, 1Н), 7.52 (m, 3Н), 7.12 (m, 1Н), 6.91 (m, 1Н), 6.71 (m, 3Н).

Пример 32: Получение 3-циано-4-((6-фтор-5-метил-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.57 (s, 1Н), 8.22 (m, 1Н), 8.13 (m, 1Н), 8.07 (m, 2Н), 8.05 (m, 1Н), 8.01 (m, 1Н), 7.91 (m, 1Н), 7.52 (m, 3Н), 7.11 (m, 1Н), 6.85 (m, 1Н), 6.72 (m, 1Н), 2.29 (s, 3Н).

Пример 33: Получение 3-циано-4-((6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что пиридин-3-илбороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.05 (m, 1Н), 8.65 (s, 1Н), 8.50 (m, 1Н), 8.12 (m, 5Н), 7.92 (m, 1Н), 7.48 (m, 4Н), 7.12 (m, 1Н), 6.98 (d, 1Н), 6.74 (d, 1Н).

Пример 34: Получение 3-циано-4-((6-фенил-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (пиримидин-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.13 (m, 3Н), 8.65 (s, 1Н), 8.19 (m, 2Н), 8.12 (m, 2Н), 7.99 (m, 1Н), 7.51 (m, 3Н), 7.10 (m, 1Н), 7.06 (m, 1Н), 6.72 (m, 1Н).

Пример 35: Получение 4-((3'-хлор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (3-хлорпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.55 (m, 1Н), 8.26 (m, 1Н), 8.10 (m, 1Н), 7.99 (m, 3Н), 7.72 (m, 1Н), 7.66 (m, 1Н), 7.57 (m, 1Н), 7.50 (m, 2Н), 7.44 (m, 1Н), 7.13 (m, 2Н), 6.75 (m, 1Н).

Пример 36: Получение 3-циано-4-((2',3'-дихлор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (2,3-дихлорпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.54 (m, 1Н), 8.26 (m, 1Н), 8.08 (m, 1Н), 7.99 (m, 3Н), 7.72 (m, 1Н), 7.56 (m, 1Н), 7.49 (m, 2Н), 7.43 (m, 1Н), 7.12 (m, 2Н), 6.73 (m, 1Н).

Пример 37: Получение 3-циано-4-((4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.66 (s, 1Н), 8.15 (m, 1Н), 8.05 (m, 2Н), 7.99 (m, 2Н), 7.49 (m, 4Н), 7.10 (m, 1Н), 6.89 (m, 1Н), 6.71 (m, 1Н), 2.34 (s, 3Н), 2.23 (s, 3Н).

Пример 38: Получение 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-пиразол использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.45 (m, 1Н), 8.27 (m, 1Н), 8.20 (m, 2Н), 8.05 (m, 3Н), 7.98 (m, 1Н), 7.50 (m, 2Н), 7.47 (m, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 6.94 (m, 1Н), 6.71 (m, 1Н), 3.89 (s, 2Н).

Пример 39: Получение 3-циано-4-((6-фенил-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.47 (s, 1Н), 8.24 (m, 4Н), 8.05 (m, 2Н), 7.97 (m, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.49 (m, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 6.93 (m, 1Н), 6.71 (m, 1Н).

Пример 40: Получение 3-циано-4-((6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (пиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.67 (s, 1Н), 8.59 (m, 2Н), 8.14 (m, 1Н), 8.09 (m, 3Н), 7.94 (m, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.52 (m, 2Н), 7.47 (m, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 6.99 (m, 1Н), 6.76 (m, 1Н).

Пример 41: Получение 3-циано-4-((4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (2,5-диметилтиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.64 (s, 1Н), 8.06 (m, 3Н), 7.89 (m, 2Н), 7.50 (m, 2Н), 7.46 (m, 2Н), 7.16 (d, 1Н), 6.81 (m, 2Н), 6.63 (s, 1Н), 2.27 (s, 6Н).

Пример 42: Получение 3-циано-4-((4-(5-метилтиофен-2-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что (5-метилтиофен-2-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl_3l 500 МГц) δ 8.54 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.10 (m, 1Н), 8.07 (m, 3Н), 7.74 (m, 1Н), 7.72 (m, 2Н), 7.50 (m, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.45 (m, 2Н), 7.13 (m, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 2.13 (s, 3Н).

Пример 43: Получение 3-циано-4-((4-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что 2-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)тиазол использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.54 (s, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.97 (m, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.64 (m, 1Н), 7.55 (m, 2Н), 7.50 (m, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 6.93 (d, 1Н), 6.74 (m, 1Н), 2.33 (m, 1Н), 1.61 (m, 4Н).

Пример 44: Получение 3-циано-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получили таким же способом, как описано в Примере 29, за исключением того, что 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-пиразол использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.56 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.08 (m, 1Н), 8.00 (m, 2Н), 7.74 (m, 1Н), 7.72 (m, 1Н), 7.66 (m, 1Н), 7.56 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 7.13 (m, 2Н), 6.75 (d, 1Н), 2.32 (m, 1Н), 1.61 (m, 4Н).

Пример 45: Получение 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

32 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что (1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.53 (t, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.09 (d, 2Н), 7.80 (d, 1Н), 7.67 (d, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.36 (t, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 7.00 (t, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.56 (d, 1Н).

Пример 46: Получение 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

29 мг (26%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-пиразол использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.89 (s, 1Н), 8.61 (m, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.79 (dd, 1Н), 7.68 (d, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.20 (dd, 1Н), 7.13 (m, 3Н), 6.75 (d, 1Н).

Пример 47: Получение 3-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10,0 мг 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамида растворяли в смеси 1,4-диоксан/H₂O в соотношении 1:1 (0,48 мл) и добавляли к ней 3,2 мг 2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты, 0,84 мг Pd(PPh₃)₄ и 7,7 мг Na₂CO₃. После прохождения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут 1,4-диоксан удаляли концентрированием при пониженном давлении. После экстрагирования этилацетатом экстракт обрабатывали MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством PLC (система растворителей - ЕА:н-Нех в соотношении 2:1) с получением 3,9 мг (34%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.39 (s, 1Н), 8.27 (s, 2Н), 8.10 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.99 (d, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 6.93 (d, 1Н), 6.73 (d, 1Н).

Пример 48: Получение 3-фтор-4-((6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3,9 мг (34%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 47, за исключением того, что (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.29 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.71 (d, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.56 (t, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 6.89 (t, 1Н), 6.83 (s, 1Н), 3.98 (s, 3Н).

Пример 49: Получение 3-циано-4-((6-фтор-[3,2^,:4^,,3"-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) 4-((6'-хлор-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 4,5 мг (0,03 ммоль) (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2,4 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 6,7 мг (0,6 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 3 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.97 (d, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.70 (m, 2Н), 8.52 (m, 1Н), 8.21 (m, 1Н), 8.13 (m, 2Н), 7.79 (m, 1Н), 7.39 (m, 1Н), 7.48 (m, 1Н), 7.23 (m, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 6.75 (d, 1Н).

Пример 50: Получение 3-циано-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 49, за исключением того, что (3-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.80 (d, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.50 (m, 1Н), 8.15 (m, 3Н), 7.94 (m, 3Н), 7.52 (m, 2Н), 7.22 (m, 1Н), 7.13 (m, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 6.75 (d, 1Н).

Пример 51: Получение 3-циано-4-((2-фтор-[3,2':4',3''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 49, за исключением того, что (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.79 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.62 (m, 1Н), 8.52 (m, 1Н), 8.30 (m, 1Н), 8.14 (m, 3Н), 7.96 (m, 1Н), 7.51 (m, 2Н), 7.13 (d, 1Н), 7.03 (d, 1Н), 6.74 (d, 1Н).

Пример 52: Получение 3-циано-4-((6'-(2-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3 мг (30%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 49, за исключением того, что (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.78 (m, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 8.51 (d, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 8.03 (m, 2Н), 7.96 (m, 1Н), 7.49 (m, 2Н), 7.45 (m, 1Н), 7.34 (m, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 6.71 (m, 1Н).

Пример 53: Получение 3-циано-4-((2,6-дифтор-[3,2':4',4''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) 4-((6-хлор-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 5 мг (0,03 ммоль) (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2,4 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 6,7 мг (0,6 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 2 мг (19%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.76 (m, 2Н), 8.59 (m, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.96 (d, 1Н), 7.66 (m, 2Н), 7.20 (m, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 6.74 (m, 1Н).

Пример 54: Получение 4-((4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,04 ммоль) 4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ола растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 32 мг (0,1 ммоль) Cs₂CO₃ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли 11 мг (0,04 ммоль) 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции по результатам проверки с помощью ТСХ растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 16,0 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.34 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.98 (m, 3Н), 7.10 (d, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 6.71 (d, 1Н), 3.96 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н).

Пример 55: Получение 4-((4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 54, за исключением того, что 3-циано-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид использовали вместо 3-циано-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.31 (s, 1Н), 8.22 (m, 2Н), 8.13 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.96 (m, 3Н), 7.92 (s, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 3.96 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).

Пример 56: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

10 мг трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)-окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в смеси 1,4-диоксан/Н₂О в соотношении 1:1 (0,38 мл) и добавляли 3,5 мг (2-фтор-пиридин-3-ил)бороновой кислоты, 0,65 мг (3 мольн. %) Pd(PPh₃)₄ и 5,96 мг Na₂CO₃. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут 1,4-диоксан удаляли концентрированием при пониженном давлении. После экстрагирования этилацетатом экстракт обрабатывали MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством PLC (система растворителей - смесь ЕА:н-Нех в соотношении 1:1) с получением 6,7 мг (72%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 9.49 (s, 1Н), 8.64 (s, 1Н), 8.58 (t, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.00 (d, 2Н), 7.50 (s, 1Н), 7.37 (t, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.82 (s, 1Н), 6.50 (d, 1Н).

Пример 57: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

9,1 мг (97%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 56, за исключением того, что (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃₎ 500 МГц) δ 10.3 (s, 1Н), 8.80 (s, 1Н), 8.68 (s, 1Н), 8.45 (m, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.81 (s, 1Н), 6.47 (d, 1Н).

Пример 58: Получение 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

8.6 мг (89%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 56, за исключением того, что (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 10.1 (s, 1Н), 8.70 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 6.99 (s, 1Н), 6.81 (s, 1Н), 6.48 (d, 1Н).

Пример 59: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

8.7 мг (93%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 56, за исключением того, что (3-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 9.75 (s, 1Н), 8.66 (d, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 7.99 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H).

Пример 60: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

9,0 мг (97%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 56, за исключением того, что (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 9.98 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 7.99 (m, 3Н), 7.96 (s, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 7.29 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 6.48 (d, 1Н).

Пример 61: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

8,2 мг (88%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 56, за исключением того, что (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 10.2 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 7.97 (m, 4Н), 7.82 (s, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.17 (t, 2Н), 6.99 (d, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 6.44 (d, 1Н).

Пример 62: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

8,3 мг (89%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 56, за исключением того, что (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 9.57 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.79 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 6.83 (d, 1Н), 6.51 (d, 1Н).

Пример 63: Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

20 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)-карбамата растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли 30 мкл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции по результатам проверки с помощью ТСХ растворитель удаляли с получением 7,0 мг (35%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.75 (m, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 8.14 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.84 (m, 1Н), 7.61 (m, 1Н), 7.39 (m, 2Н), 7.10 (m, 2Н), 3.93 (s, 3Н).

Пример 64: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) 5-хлор-4-((6-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 4,2 мг (0,03 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2,3 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 6,3 мг (0,6 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 4 мг (36%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.51 (s, 1Н), 8.06 (s, 2Н), 7.98 (m, 1Н), 7.89 (m, 2Н), 7.49 (m, 3Н), 7.18 (m, 1Н), 7.00 (m, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 3.92 (s, 3Н).

Пример 65: Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 63, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.73 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.36 (s, 2Н), 8.17 (m, 1Н), 8.05 (m, 3Н), 7.34 (m, 2Н), 7.09 (m, 1Н), 7.01 (m, 1Н), 3.93 (s, 3Н).

Пример 66: Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-((6-(2,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 63, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-(2,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.73 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.08 (m, 2Н), 7.92 (m, 1Н), 7.20 (m, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 6.99 (m, 1Н).

Пример 67: Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 63, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.73 (d, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.29 (m, 2Н), 8.10 (m, 1Н), 8.03 (m, 2Н), 7.89 (m, 1Н), 7.43 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.91 (s, 3Н).

Пример 68: Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 63, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.73 (s, 1Н), 8.40 (s, 2Н), 8.32 (m, 1Н), 8.25 (d, 1Н), 8.10 (m, 1Н), 8.03 (m, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 6.85 (d, 1Н), 3.92 (s, 3Н).

Пример 69: Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 63, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.73 (s, 1Н), 8.46 (m, 2Н), 8.30 (m, 1Н), 8.25 (m, 2Н), 8.03 (m, 2Н), 7.50 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3Н).

Пример 70: Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 63, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-((5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.91 (m, 1Н), 8.72 (m, 1Н), 8.61 (m, 1Н), 8.41 (m, 1Н), 8.31 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 8.09 (m, 2Н), 7.22 (m, 1Н), 7.07 (m, 1Н), 6.82 (m, 1Н), 3.90 (s, 3Н).

Пример 71: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

20 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 6,9 мг (0,05 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 3,8 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 10,5 мг (0,1 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.72 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.89 (m, 3Н), 7.52 (m, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 7.21 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 6.82 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 3.87 (s, 3Н).

Пример 72: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)-бензолсульфонамида

1000 мг (1 экв.) 6-хлорпиридин-3-ола растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида и добавляли 370 мг (1,2 экв.) гидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем медленно добавляли 688 мкл (1,1 экв.) хлор(метокси)метана и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. N,N-диметилформамид удаляли концентрированием при пониженном давлении. После экстрагирования этилацетатом экстракт обрабатывали безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 9:1) с получением 1200 мг 2-хлор-5-(метоксиметокси)пиридина.

200 мг (1,0 экв.) полученного 2-хлор-5-(метоксиметокси)пиридина растворяли в смеси N,N-диметилформамид/Н₂О в соотношении 5:1 (16 мл), добавляли 193 мг (1,2 экв.) (3-фторфенил)бороновой кислоты, 48 мг (3 мольн. %) Pd(PPh₃)₄ и 586 мг (4,0 экв.) Na₂CO₃. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 минут N,N-диметилформамид удаляли концентрированием при пониженном давлении. После экстрагирования этилацетатом экстракт обрабатывали безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 9:1) с получением 220 мг 2-(3-фторфенил)-5-(метоксиметокси)пиридина.

100 мг (1,0 экв.) полученного 2-(3-фторфенил)-5-(метоксиметокси)пиридина растворяли в 4,3 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до -78°С медленно добавляли 1,7 М раствор трет-бутиллития (0,5 мл, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. 121 мг (1,5 экв.) B(O-iPr)₃ растворяли в 2,1 мл тетрагидрофурана и добавляли к вышеуказанной смеси. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и перемешивали в течение 3 часов с нагревом до комнатной температуры. После гашения посредством добавления дистиллированной воды добавляли раствор тетрагидрофурана и промывали рассолом. Реакционный раствор сушили с помощью сульфата магния для удаления воды, концентрировали при пониженном давлении и кристаллизовали с метилхлоридом с получением 50 мг (2-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-4-ил)бороновой кислоты в виде белого твердого вещества.

15,0 мг (1,0 экв.) полученной (2-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-4-ил)бороновой кислоты растворяли в 4,3 мл смеси 1,4-диоксан/H₂O в соотношении 1:1 (1,0 мл) и добавляли 11,7 мг (1,0 экв.) (2-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-4-ил)бороновой кислоты, 1,74 мг (3 мольн. %) Pd(PPh₃)₄ и 16,0 мг (3,0 экв.) Na₂CO₃. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут 1,4-диоксан удаляли концентрированием при пониженном давлении. После экстрагирования этилацетатом экстракт обрабатывали безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 4:1) с получением 10,0 мг трет-бутил-4-(4-(2-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.

10,0 мг (1,0 экв.) полученного трет-бутил-4-(4-(2-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата и 9,1 мг (1,0 экв.) полученного трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 0,2 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли 21,6 мг (3,0 экв.) Cs₂CO₃. Смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством PLC (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 2:1) с получением 10 мг трет-бутил-4-(4-(5-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)-сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-2-(3-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-карбоксилата.

10 мг (1,0 экв.) полученного трет-бутил-4-(4-(5-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-2-(3-фторфенил)пиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата растворяли в 0,2 мл диметилхлорида и добавляли 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством PLC (система растворителей - смесь диметилхлорид : метанол в соотношении 15:1) с получением 2,0 мг 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)-окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.70 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.47 (d, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 7.93 (m, 2Н), 7.87 (d, 1Н), 7.53 (q, 1Н), 7.21 (m, 1Н), 7.11 (d, 1Н), 6.85 (d, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 4.62 (br, 1Н), 3.80 (br, 4Н), 3.07 (t, 4Н).

Пример 73: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

20 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((5-хлор-4-((6'-хлор-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-2-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 7 мг (0,05 ммоль) (3-фторфенил)-бороновой кислоты, а затем добавляли 3,8 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 10,6 мг (0,10 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.88 (m, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.55 (m, 1Н), 8.18 (m, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.93 (m, 1Н), 7.90 (m, 1Н), 7.54 (m, 3Н), 7.21 (m, 1Н), 6.97 (m, 1Н), 6.71 (s, 1Н).

Пример 74: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

20 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((5-хлор-4-((6'-хлор-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 3,8 мг (10 мольн. %) (3-фтор-фенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 8,3 мг (3 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 10,6 мг (0,10 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл Н₂О. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.82 (m, 1Н), 8.72 (m, 1Н), 8.54 (m, 2Н), 8.13 (m, 2Н), 7.92 (m, 3Н), 7.62 (m, 1Н), 7.54 (m, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 7.00 (m, 1Н), 6.82 (d, 1Н).

Пример 75: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2''-фтор-[3,4':2,'4''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединение получали таким же образом, как описано в Примере 74, за исключением того, что (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.82 (s, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.56 (m, 1Н), 8.32 (m, 2Н), 8.15 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.91 (m, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 6.89 (d, 1Н).

Пример 76: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

20 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 7 мг (0,05 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 3,8 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 10,6 мг (0,10 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан: этил ацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 9.17 (s, 1Н), 9.11 (m, 2Н), 8.74 (m, 1Н), 8.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (m, 3Н), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H).

Пример 77: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(пиримидин-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 76, за исключением того, что (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.19 (s, 1Н), 9.14 (s, 2Н, 8.74 (m, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.39 (m, 1Н), 8.33 (m, 1Н), 8.06 (m, 1Н), 7.95 (m, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.05 (m, 2Н).

Пример 78: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

13,9 мг (0,03 ммоль) 5-хлор-4-((6-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида растворяли в 1 мл 1,4-диоксана и добавляли 6,3 мг (0,05 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 3,5 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 12,4 мг (0,09 ммоль) Na₂CO₃ и 0,2 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь диметилхлорид : этанол в соотношении 15:1) с получением 3,2 мг (19,7%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.73 (1Н), 7.05 (1Н), 7.19 (1Н), 7.51 (1Н), 7.85 (1Н), 7.91 (1Н), 8.00 (1Н), 8.23 (3Н), 8.39 (1Н), 7.81 (1Н).

Пример 79: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-6-(3-фторфенил)-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

20 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2'-фтор-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 6,8 мг (0,05 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 3,7 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 10 мг (0,10 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл Н₂О. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.72 (m, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.24 (d, 1Н), 8.12 (m, 1Н), 7.87 (m, 3Н), 7.57 (m, 1Н), 7.52 (m, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.21 (m, 1Н), 7.02 (m, 1Н), 6.87 (d, 1Н).

Пример 80: Получение 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-2'-фтор-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 79, за исключением того, что (3,4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.72 (s, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.24 (m, 1Н), 8.11 (m, 2Н), 7.91 (m, 2Н), 7.56 (m, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 6.88 (d, 1Н).

Пример 81: Получение 5-хлор-4-((6'-(5-хлор-2-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 74, за исключением того, что (5-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.96 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.70 (s, 1Н), 8.58 (m, 1Н), 8.12 (m, 4Н), 7.70 (s, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.30 (m, 1Н), 6.98 (d, 1Н).

Пример 82: Получение 5-хлор-4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 74, за исключением того, что (3,4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.82 (s, 1Н), 8.71 (s, 1Н), 8.53 (s, 2Н), 8.11 (m, 3Н), 7.94 (m, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.40 (m, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 6.80 (d, 1Н).

Пример 83: Получение 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

25,0 мг (0,05 ммоль) 4-((6-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида растворяли в 1,5 мл 1,4-диоксана и добавляли 10,5 мг (0,08 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 5,8 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 20,7 мг (0,15 ммоль) K₂CO₃ и 0,3 мл Н₂О. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 1:1) с получением 9,0 мг (31,9%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.92 (1Н), 7.07 (1Н), 7.19 (1Н), 7.53 (1Н), 7.86 (1Н), 7.92 (2Н), 8.26 (4Н), 8.49 (1Н), 8.71 (1Н).

Пример 84: Получение 3-циано-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((4-((6'-хлор-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-3-цианофенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 3,7 мг (0,03 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 5,6 мг (0,05 ммоль) Na₂CO₃, и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.79 (s, 1Н), 8.71 (m, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.52 (m, 1Н), 8.13 (m, 3Н), 7.91 (m, 3Н), 7.51 (m, 1Н), 7.48 (m, 1Н), 7.21 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 6.95 (d, 1Н).

Пример 85: Получение 3-циано-4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 84, за исключением того, что (3,4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.78 (s, 1Н), 8.72 (s, 1Н), 8.65 (s, 1Н), 8.52 (m, 1Н), 8.12 (m, 4Н), 7.99 (m, 1Н), 7.88 (m, 1Н), 7.46 (m, 1Н), 7.39 (m, 1Н), 7.02 (s, 1Н), 6.93 (d, 1Н).

Пример 86: Получение 3-циано-4-((6'-(3-фтор-4-(трифторметил)-фенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 84, за исключением того, что (3-фтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фтор-фенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.81 (s, 1Н), 8.71 (s, 2Н), 8.53 (m, 1Н), 8.27 (m, 1Н), 8.12 (m, 4Н), 7.88 (m, 2Н), 7.49 (m, 1Н), 7.01 (m, 2Н).

Пример 87: Получение 2,5-дифтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,03 ммоль) трет-бутил-((4-((6'-хлор-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2,5-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 3,7 мг (0,03 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 5,5 мг (0,05 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл Н₂О. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.81 (m, 1Н), 8.73 (m, 1Н), 8.54 (m, 2Н), 8.12 (m, 2Н), 7.91 (d, 1Н), 7.86 (m, 1Н), 7.68 (m, 1Н), 7.50 (m, 2Н), 7.19 (m, 1Н), 6.99 (m, 1Н), 6.94 (m, 1Н).

Пример 88: Получение 4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 87, за исключением того, что (3,4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.81 (s, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 8.54 (m, 2Н), 8.12 (m, 3Н), 7.93 (m, 1Н), 7.67 (m, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 7.39 (m, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.91 (m, 1Н).

Пример 89: Получение 2,5-дифтор-4-((6'-(3-фтор-4-(трифторметил)-фенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 87, за исключением того, что (3-фтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.83 (m, 1Н), 8.78 (m, 1Н), 8.56 (m, 2Н), 8.21 (s, 1Н), 8.12 (m, 3Н), 7.81 (m, 1Н), 7.68 (m, 1Н), 7.51 (m, 1Н), 6.96 (m, 2Н).

Пример 90: Получение 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

5,5 мг (29,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 83, за исключением того, что 4-((6-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.91 (1Н), 7.05 (1Н), 7.24 (2Н), 7.92 (1Н), 8.12 (3Н), 8.24 (3Н), 8.47 (1Н), 8.70 (1Н).

Пример 91: Получение 3-циано-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

5,7 мг (29,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 83, за исключением того, что (3,4-дифторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.91 (1Н), 7.06 (1Н), 7.40 (1Н), 7.94 (2Н), 8.07 (1Н), 8.23 (4Н), 8.49 (1Н), 8.71 (1Н).

Пример 92: Получение 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) трет-бутил-((4-((6-хлор-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-цианофенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 3,7 мг (0,03 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 5,5 мг (0,05 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 80 мг (70%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 9.15 (s, 1Н), 9.08 (s, 2Н), 8.73 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.18 (m, 1Н), 7.97 (m, 1Н), 7.93 (m, 2Н), 7.53 (m, 1Н), 7.21 (m, 1Н), 7.05 (m, 2Н).

Пример 93: Получение 3-циано-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 92, за исключением того, что (3,4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.16 (s, 1Н), 9.08 (s, 2Н), 8.72 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.11 (m, 1Н), 7.98 (m, 1Н), 7.91 (m, 1Н), 7.42 (m, 1Н), 7.05 (m, 2Н).

Пример 94: Получение 3-циано-4-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)-фенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 92, за исключением того, что (3-фтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.17 (s, 1Н), 9.10 (s, 2Н), 8.73 (m, 2Н), 8.35 (s, 1Н), 8.19 (m, 3Н), 7.94 (m, 1Н), 7.83 (m, 1Н), 7.09 (m, 2Н).

Пример 95: Получение 2,5-дифтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) трет-бутил-((4-((6-хлор-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,5-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 3,6 мг (0,03 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 5,4 мг (0,05 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (27%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 9.18 (s, 1Н), 9.10 (s, 2Н), 8.73 (s, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.92 (m, 2Н), 7.72 (m, 1Н), 7.52 (m, 1Н), 7.21 (m, 1Н), 7.09 (m, 1Н), 7.01 (s, 1Н).

Пример 96: Получение 4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 95, за исключением того, что (3,4-дифторфенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.18 (s, 1Н), 9.10 (s, 2Н), 8.73 (s, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.08 (m, 1Н), 7.95 (m, 1Н), 7.73 (m, 1Н), 7.38 (m, 1Н), 7.08 (m, 1Н), 7.01 (s, 1Н).

Пример 97: Получение 2,5-дифтор-4-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)-фенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

16 мг (80%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 95, за исключением того, что (3-фтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 9.19 (s, 1Н), 9.12 (s, 2Н), 8.73 (s, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.14 (m, 2Н), 7.82 (m, 1Н), 7.77 (m, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 7.02 (s, 1Н).

Пример 98: Получение 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

15,0 мг (0,03 ммоль) 5-хлор-4-((6-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида растворяли в 1,5 мл 1,4-диоксана и добавляли 7,1 мг (0,05 ммоль) (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 3,5 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 12,4 мг (0,09 ммоль) K₂CO₃ и 0,3 мл Н₂О. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь диметилхлорид : метанол в соотношении 20:1) с получением 9,0 мг (31,9%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 8.86 (1Н), 8.59 (1Н), 8.35 (1Н), 8.04 (2Н), 7.88 (3Н), 7.37 (1Н), 7.17 (1Н), 6.31 (1Н).

Пример 99: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-5-(пирролидин-1-ил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

30 мг (0,05 ммоль) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-иодпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида растворяли в 0,9 мл N,N-диметилформамида и добавляли 13,2 мг (0,05 ммоль) (5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты, а затем добавляли 5,3 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 14,5 мг (0,15 ммоль) Na₂CO₃ и 0,1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 1:2) с получением 5,0 мг (17,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.71 (1Н), 8.70 (1Н), 8.56 (1Н), 8.08 (1Н), 7.87 (4Н), 7.51 (1Н), 7.19 (1Н), 7.12 (1Н), 6.97 (1Н), 6.73 (1Н), 2.00 (4Н).

Пример 100: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)-бензолсульфонамида

3,0 мг (10,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 99, за исключением того, что 3-(4-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил)пиридин использовали вместо (5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.30 (1Н), 8.11 (1Н), 7.78 (3Н), 7.67 (3Н), 7.56 (3Н), 7.45(1 Н), 7.11 (1Н).

Пример 101: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-2'-морфолино-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

4,5 мг (15,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 99, за исключением того, что (2-морфолинопиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.71 (1Н), 8.56 (1Н), 8.11 (1Н), 8.06 (1Н), 7.92 (1Н), 7.87 (2Н), 7.53 (1Н), 7.20 (1Н), 6.94 (2Н), 6.86 (1Н), 6.72 (1Н), 3.75 (4Н), 3.46 (4Н).

Пример 102: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-2'-(пиперидин-1-ил)-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

4,8 мг (16,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 99, за исключением того, что (2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.71 (1Н), 8.55 (1Н), 8.05 (2Н), 7.91 (1Н), 7.87 (2Н), 7.52 (1Н), 7.20 (1Н), 6.94 (1Н), 6.87 (1Н), 6.77 (1Н), 6.72 (1Н), 3.49 (4Н), 1.65 (2Н), 1.56 (4Н).

Пример 103: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,5 мг (22,1%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 6.87 (1Н), 7.18 (2Н), 7.28 (1Н), 7.56 (1Н), 7.89 (2Н), 7.99 (1Н), 7.28 (2Н), 8.34 (1Н), 8.70 (1Н).

Пример 104: Получение 3-циано-4-((6'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,5 мг (11,0%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.86 (1Н), 7.10 (1Н), 7.20 (1Н), 7.28 (1Н), 7.34 (1Н), 7.81 (1Н), 7.92 (1Н), 7.96 (1Н), 8.08 (1Н), 8.28 (2Н), 8.77 (1Н), 9.10 (1Н).

Пример 105: Получение 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,5 мг (11,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (3-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и пиридин-3-илбороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.73 (1Н), 7.04 (1Н), 7.11 (1Н), 7.21 (1Н), 7.59 (2Н), 7.71 (1Н), 7.95 (1Н), 8.05 (1Н), 8.19 (1Н), 8.30 (1Н), 8.61 (2Н), 9.31 (1Н).

Пример 106: Получение 3-циано-4-((2-(фуран-3-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,4 мг (11,0%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (пиримидин-5-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 6.74 (1Н), 7.08 (1Н), 7.12 (1Н), 7.22 (1Н), 7.60 (1Н), 7.73 (1Н), 8.00 (1Н), 8.06 (1Н), 8.22 (1Н), 8.31 (1Н), 9.22 (1Н), 9.52 (2Н).

Пример 107: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,0 мг (15,2%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 4.10 (3Н), 6.61 (1Н), 6.88 (1Н), 7.15 (1Н), 7.29 (1Н), 7.47 (1Н), 7.92 (2Н), 8.12 (2Н), 8.23 (1Н), 8.39 (2Н), 12.88 (1Н).

Пример 108: Получение 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3,0 мг (13,2%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 6.86 (1Н), 7.14 (2Н), 7.28 (1Н), 7.37 (2Н), 7.52 (1Н), 7.79 (2Н), 7.86 (1Н), 7.98 (1Н), 8.10 (1Н), 8.30 (2Н).

Пример 109: Получение 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

4,5 мг (19,7%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 6.86 (1Н), 7.08 (1Н), 7.16 (1Н), 7.27 (1Н), 7.34 (2Н), 7.80 (1Н), 7.86 (1Н), 7.97 (2Н), 8.25 (4Н).

Пример 110: Получение 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

4,3 мг (18,9%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (3-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 6.86 (1Н), 7.10 (1Н), 7.19 (1Н), 7.28 (2Н), 7.56 (1Н), 7.80 (1Н), 7.87 (1Н), 7.96 (1Н), 8.04 (3Н), 8.27 (2Н).

Пример 111: Получение 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,5 мг (11,3%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (пиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.76 (1Н), 7.08 (1Н), 7.13 (1Н), 7.24 (1Н), 7.61 (1Н), 7.73 (1Н), 8.05 (2Н), 8.21 (3Н), 8.32 (1Н), 8.68 (2Н).

Пример 112: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,5 мг (11,0%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.75 (1Н), 7.09 (1Н), 7.13 (1Н), 7.24 (1Н), 7.61 (1Н), 7.72 (1Н), 7.85 (1Н), 7.94 (3Н), 8.23 (1Н), 8.33 (1Н).

Пример 113: Получение 3-циано-4-((2-(фуран-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3,0 мг (13,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (тиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.75 (1Н), 6.95 (1Н), 7.14 (1Н), 7.52 (1Н), 7.56 (1Н) 7.61 (1Н), 7.76 (1Н), 7.80 (1Н), 8.01 (1Н), 8.11 (2Н), 8.30 (1Н).

Пример 114: Получение 3-циано-4-((2,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3,2 мг (14,8%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (фуран-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.71 (1Н), 6.92 (1Н), 7.05 (1Н), 7.09 (1Н), 7.12 (1Н), 7.58 (4Н), 8.01 (1Н), 8.09 (1Н), 8.20 (1Н), 8.27 (1Н).

Пример 115: Получение 3-циано-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,4 мг (18,2%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.11 (3Н), 6.69 (1Н), 6.76 (1Н), 7.02 (1Н), 7.13 (1Н), 7.23 (1Н), 7.44 (1Н), 7.89 (1Н), 8.00 (1Н), 8.11 (1Н), 8.20 (1Н), 8.68 (1Н), 8.98 (1Н).

Пример 116: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

1,9 мг (13,7%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.10 (3Н), 6.71 (1Н), 6.76 (1Н), 7.05 (1Н), 7.13 (1Н), 7.45 (1Н), 7.51 (1Н), 7.90 (1Н), 8.02 (1Н), 8.08 (1Н), 8.22 (1Н), 8.32 (1Н), 8.65 (1Н).

Пример 117: Получение 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

1,5 мг (17,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и (3-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.12 (3Н), 6.68 (1Н), 6.76 (1Н), 6.99 (1Н), 7.13 (1Н), 7.20 (1Н), 7.44 (1Н), 7.53 (1Н), 7.89 (2Н), 7.96 (1Н), 7.99 (1Н), 8.08 (1Н), 8.20 (1Н).

Пример 118: Получение 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

1,3 мг (15,3%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.09 (3Н), 6.68 (1Н), 6.75 (1Н), 7.01 (1Н), 7.13 (1Н), 7.28 (1Н), 7.35 (1Н), 7.43 (1Н), 7.85 (1Н), 8.00 (3Н), 8.20 (1Н).

Пример 119: Получение 3-циано-4-((2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

4,5 мг (20,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и (тиофен-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц) δ 4.09 (3Н), 6.53 (1Н), 6.80 (1Н), 7.02 (1Н), 7.22 (1Н), 7.43 (1Н), 7.70 (1Н), 7.82 (1Н), 7.89 (1Н), 7.97 (1Н), 8.05 (1Н), 8.18 (1Н), 8.31 (1Н).

Пример 120: Получение 3-циано-4-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

2,5 мг (11,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 3.97 (3Н), 4.09 (3Н), 6.61 (1Н), 6.73 (1Н), 6.92 (1Н), 7.12 (1Н), 7.76 (1Н), 7.97 (1Н), 8.07 (1Н), 8.17 (1Н), 8.25 (1Н).

Пример 121: Получение 3-циано-4-((6-(изоксазол-4-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3,0 мг (14,0%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и (изоксазол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 3.90 (3Н), 6.48 (1Н), 6.75 (1Н), 6.89 (1Н), 7.12 (1Н), 7.40 (1Н), 7.64 (1Н), 7.79 (1Н), 7.96 (1Н), 8.13 (1Н), 8.84 (1Н), 9.08 (1Н).

Пример 122: Получение 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10 мг (0,02 ммоль) 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 4,4 мг (0,03 ммоль) (3-фторфенил)бороновой кислоты, а затем добавляли 2,4 мг (10 мольн. %) Pd(PPh₃)₄, 6,7 мг (0,63 ммоль) Na₂CO₃ и 1 мл H₂O. После проведения взаимодействия в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 минут растворитель удаляли, а оставшийся материал разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли и промывали насыщенным хлоридом натрия. Органический слой собирали, сушили с помощью сульфата магния для удаления воды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 3:1) с получением 5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.30 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 7.96 (m, 1Н), 7.84 (d, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 7.52 (m, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 3.92 (s, 3Н).

Пример 123: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 122, за исключением того, что (2-фторфенил-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.79 (m, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.30 (m, 2Н), 8.15 (s, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.55 (m, 1Н), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H),4.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).

Пример 124: Получение 3-циано-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 122, за исключением того, что (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.99 (s, 1Н), 8.76 (m, 1Н), 8.30 (m, 2Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.68 (m, 5Н), 7.59 (m, 3Н), 7.25 (m, 1Н), 7.16 (d, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.78 (d, 1Н), 3.94 (s, 3Н).

Пример 125: Получение 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 122, за исключением того, что (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.36 (m, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.10 (m, 2Н), 8.00 (d, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.62 (m, 2Н), 7.15 (m, 1Н), 7.10 (m, 1Н), 6.78 (d, 1Н), 3.96 (s, 3Н).

Пример 126: Получение 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

5 мг (45%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 122, за исключением того, что (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц) δ 8.86 (m, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.05 (m, 1Н), 7.82 (m, 1Н), 7.69 (m, 1Н), 7.62 (m, 2Н), 7.19 (m, 1Н), 7.13 (m, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 3.92 (s, 3Н).

Пример 127: Получение 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

17,4 мг (29,7%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.75 (1Н), 6.76 (1Н), 7.13 (1Н), 7.18 (2Н), 7.58 (1Н), 7.71 (1Н), 7.86 (1Н), 7.05 (1Н), 8.18 (1Н), 8.30 (1Н), 8.87 (1Н).

Пример 128: Получение 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

12,0 мг (34,3%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что 4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)-бензолсульфонамид и (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.09 (3Н), 6.70 (1Н), 6.76 (1Н), 7.04 (1Н), 7.13 (1Н), 7.18 (1Н), 7.44 (1Н), 7.89 (1Н), 8.01 (2Н), 8.21 (1Н), 8.75 (1Н).

Пример 129: Получение 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

4,4 мг (22,8%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)-сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-(N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.92 (1Н), 7.08 (1Н), 7.17 (2Н), 7.57 (2Н), 7.82 (1Н), 8.05 (1Н), 8.18 (1Н), 8.74 (1Н), 8.86 (1Н).

Пример 130: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

4,5 мг (24,2%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)-сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.88 (1Н), 7.78 (1Н), 7.21 (2Н), 7.58 (2Н), 7.86 (1Н), 7.05 (1Н), 8.17 (1Н), 8.71 (2Н), 8.94 (1Н).

Пример 131: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

5,7 мг (30,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)-сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.79 (1Н), 7.06 (1Н), 7.21 (3Н), 7.55 (2Н), 7.80 (1Н), 8.03 (1Н), 8.14 (3Н), 8.75 (1Н).

Пример 132: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

4,1 мг (22,0%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)-сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.99 (1Н), 7.09 (1Н), 7.25 (1Н), 7.55 (1Н), 7.61 (1Н), 7.83 (1Н), 7.98 (1Н), 8.07 (2Н), 8.23 (1Н), 8.32 (1Н), 8.74 (1Н).

Пример 133: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

4,0 мг (21,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)-сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 6.86 (1Н), 7.06 (1Н), 7.16 (1Н), 7.24 (1Н), 7.34 (1Н), 7.46 (1Н), 7.55 (2Н), 7.79 (1Н), 8.04 (1Н), 8.12 (2Н), 8.74 (1Н).

Пример 134: Получение 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

6,0 мг (41,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (2,6-дифторпиридин-3-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.11 (3Н), 6.72 (1Н), 6.94 (1Н), 7.05 (1Н), 7.17 (1Н), 7.45 (1Н), 7.74 (1Н), 7.98 (2Н), 8.74 (2Н).

Пример 135: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

6,0 мг (42,8%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (4-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.14 (3Н), 6.78 (1Н), 6.82 (1Н), 7.03 (1Н), 7.23 (2Н), 7.43 (1Н), 7.69 (1Н), 7.96 (2Н), 8.14 (2Н), 8.73 (1Н).

Пример 136: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

6,0 мг (42,8%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (2-фторфенил)бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.16 (3Н), 6.77 (1Н), 6.95 (1Н), 7.28 (1Н), 7.35 (1Н), 7.48 (2Н), 7.72 (1Н), 7.84 (1Н), 8.03 (2Н), 8.19 (1Н), 8.96 (1Н).

Пример 137: Получение 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида

6,0 мг (42,8%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 5, за исключением того, что трет-бутил-((5-хлор-4-((6-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамат и (6-фторпиридин-3-ил)-бороновую кислоту использовали вместо 4-((6-хлор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и (3-фторфенил)-бороновой кислоты.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 4.14 (3Н), 6.72 (1Н), 6.90 (1Н), 7.03 (1Н), 7.22 (1Н), 7.45 (1Н), 7.96 (1Н), 8.06 (1Н), 8.66 (1Н), 8.73 (1Н), 8.95 (1Н).

Пример 138: Получение 4-((4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

192 мг (0,46 ммоль) трет-бутил-(4-бромфенил)сульфонил(тиазол-2-ил)-карбамата растворяли в 1,5 мл тетрагидрофурана под газообразным азотом и охлаждали до -78°С. После медленного добавления 0,4 мл (0,64 ммоль) н-бутиллития (1,6 М в тетрагидрофуране) смесь перемешивали в течение 30 минут, поддерживая температуру -78°С. 50,0 мг (0,23 ммоль) 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида растворяли в 0,5 мл тетрагидрофурана и добавляли к вышеописанному реакционному раствору. При нагревании от -78°С до комнатной температуры реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и смесь вода/1 н. гидрохлорид к реакционному раствору и перемешивали его. После разделения слоев собирали только органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 1:2) с получением 10,0 мг (9,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.80 (1Н), 7.73 (2Н), 7.55 (1Н), 7.50 (1Н), 7.23 (1Н), 7.07 (3Н), 6.70 (1Н), 6.26 (1Н), 5.72 (1Н).

Пример 139: Получение 4-((4-хлор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5,77 мг (5,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что трет-бутил-(4-бром-3-фторфенил)сульфонил(тиазол-2-ил)карбамат и трет-бутил-4-(5-хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил(4-бромфенил)сульфонил(тиазол-2-ил)карбамата и 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.67 (1Н), 7.53 (3Н), 7.34 (3Н), 7.25 (1Н), 7.02 (1Н), 6.95 (1Н), 6.60 (1Н).

Пример 140: Получение 4-((4-хлор-2-(фуран-3-ил)фенил)-(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5,45 мг (5,1%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 139, за исключением того, что 4-хлор-2-(фуран-3-ил)бензальдегид использовали вместо трет-бутил-4-(5-хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.70 (1Н), 7.61 (2Н), 7.53 (1Н), 7.45 (1Н), 7.31 (1Н), 7.26 (2Н), 7.07 (1Н), 6.67 (1Н), 6.52 (1Н), 6.15 (1Н).

Пример 141: Получение 4-((2,4-ди(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)-метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5,46 мг (5,0%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 139, за исключением того, что 2,4-ди(фуран-3-ил)бензальдегид использовали вместо трет-бутил-4-(5-хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.90 (1Н), 7.45 (9Н), 7.28 (1Н), 7.07 (1Н), 6.79 (1Н), 6.66 (1Н), 6.55 (1Н), 6.19 (1Н).

Пример 142: Получение 3-фтор-4-(гидрокси(2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

4,40 мг (4,3%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 139, за исключением того, что 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегид использовали вместо трет-бутил-4-(5-хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.58 (1Н), 7.48 (1Н), 7.42 (6Н), 7.21 (1Н), 7.06 (1Н), 6.67 (1Н), 6.18 (1Н), 5.97 (1Н), 3.34 (3Н).

Пример 143: Получение 4-((4-хлор-2-(фуран-3-ил)фенил)-(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

192 мг (0,46 ммоль) трет-бутил-(4-бромфенил)сульфонил(тиазол-2-ил)карбамата растворяли в 2 мл тетрагидрофурана под газообразным азотом и охлаждали до -78°С. После медленного добавления 0,4 мл (0,64 ммоль) н-бутиллития (1,6 М в тетрагидрофуране) смесь перемешивали в течение 30 минут, поддерживая температуру -78°С. 47,5 мг (0,23 ммоль) 4-хлор-2-(фуран-3-ил)бензальдегида растворяли в 0,5 мл тетрагидрофурана и добавляли к вышеуказанному реакционному раствору. При нагревании от -78°С до комнатной температуры реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и смесь вода/1 н. гидрохлорид и перемешивали его. После разделения слоев собирали только органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 1:1) с получением 9,9 мг (9,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.78 (m, 2Н), 7.56 (s, 2Н), 7.35 (m, 1Н), 7.31 (m, 4Н), 7.06 (m, 1Н), 6.67 (m, 1Н), 6.53 (s, 1Н), 6.00 (s, 1Н).

Пример 144: Получение 4-((4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10,0 мг (9,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 139, за исключением того, что 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегид использовали вместо трет-бутил-4-(5-хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.58 (1Н), 7.48 (1Н), 7.42 (5Н), 7.21 (1Н), 7.06 (1Н), 6.67 (1Н), 6.18 (1Н), 5.97 (1Н), 3.34 (3Н).

Пример 145: Получение 4-((4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)-(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10,0 мг (9,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 139, за исключением того, что 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)бензальдегид использовали вместо трет-бутил-4-(5-хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.73 (1Н), 8.26 (1Н), 7.87 (1Н), 7.66 (4Н), 7.43 (2Н), 7.10 (3Н), 6.88 (1Н), 6.55 (1Н).

Пример 146: Получение 4-((4-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил)-(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10,0 мг (9,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 139, за исключением того, что 4-хлор-2-(пиридин-2-ил)бензальдегид использовали вместо трет-бутил-4-(5-хлор-2-формилфенил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.42 (1Н), 7.88 (1Н), 7.84 (1Н), 7.34 (4Н), 7.16 (1Н), 6.95 (1Н), 6.85 (1Н), 6.52 (1Н).

Пример 147: Получение 4-((4-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил)-(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

10,0 мг (9,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 4-хлор-2-(пиридин-2-ил)бензальдегид использовали вместо 4-хл ор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ 8.50 (1Н), 7.72 (2Н), 7.54 (1Н), 7.47 (1Н), 7.31 (2Н), 7.24 (1Н), 7.18 (2Н), 7.09 (1Н), 6.71 (1Н).

Пример 148: Получение 4-((4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)-(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

8,6 мг (4,1%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)бензальдегид использовали вместо 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.52 (dd, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 7.73 (d, 2Н), 7.66 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 7.39 (m, 1Н), 7.26 (d, 1Н), 7.16 (d, 2Н),7.09 (d, 1Н), 6.71 (d, 1Н), 5.76 (s, 1Н).

Пример 149: Получение 4-((2,4-ди(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)-метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5,2 мг (2,4%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 2,4-ди(фуран-3-ил)бензальдегид использовали вместо 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.92 (s, 1Н), 7.80 (d, 2Н), 7.59-7.50 (m, 5Н), 7.36 (d, 3Н), 7.08 (d, 1Н), 6.81 (s, 1Н), 6.70 (d, 1Н), 6.59 (s, 1Н), 6.05 (s, 1Н).

Пример 150: Получение 4-((4-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

6,9 мг (2,9%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 4-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)бензальдегид использовали вместо 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.18 (d, 1Н), 8.08 (t, 1Н), 7.81 (d, 2Н), 7.60-7.51 (m, 5Н), 7.42-7.37 (m, 3Н), 7.08 (d, 1Н), 6.70 (d, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.11 (s, 1Н).

Пример 151: Получение 4-((4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)-фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5,8 мг (2,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)бензальдегид использовали вместо 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.61 (d, 1Н), 8.08 (t, 1Н), 7.81 (d, 2Н), 7.60-7.51 (m, 5Н), 7.42-7.37 (m, 3Н), 7.08 (d, 1Н), 6.70 (d, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.11 (s, 1Н).

Пример 152: Получение 4-((2'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

5,2 мг (2,2%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 2'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид использовали вместо 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.81 (d, 2Н), 7.57 (d, 2Н), 7.47-7.44 (m, 4Н), 7.39-7.34 (m, 3Н), 7.24-7.14 (m, 2Н), 7.07 (d, 1Н), 6.68 (d, 1Н), 6.58 (s, 1Н), 6.10 (s, 1Н).

Пример 153: Получение 4-((3'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

4,0 мг (1,7%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 3'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид использовали вместо 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.81 (d, 2Н), 7.61-7.55 (m, 4Н), 7.48-7.43 (m, 3Н), 7.37 (d, 3Н), 7.08 (d, 2Н), 6.70 (d, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 6.10 (s, 1Н).

Пример 154: Получение 4-((4'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

4,6 мг (2,0%-ный выход) указанного в заголовке соединения получали таким же образом, как описано в Примере 138, за исключением того, что 4'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид использовали вместо 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 7.81 (d, 2Н), 7.58-7.53 (m, 6Н), 7.45 (d, 1Н), 7.38 (d, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.09 (d, 1Н), 6.71 (d, 1Н), 6.61 (d, 1Н), 6.09 (s, 1Н).

Пример 155: Получение 3-фтор-4-((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

100 мг (0,26 ммоль) трет-бутил-((3,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-2-ил)карбамата растворяли в 5 мл тетрагидрофурана под газообразным азотом и охлаждали до -78°С. После медленного добавления 0,25 мл (0,39 ммоль) н-бутиллития (1,6 М в тетрагидрофуране) смесь перемешивали в течение 30 минут, поддерживая температуру -78°С. 23 мг (0,13 ммоль) 2-(фуран-3-ил)никотинальдегида растворяли в 0,5 мл тетрагидрофурана и добавляли к вышеуказанному реакционному раствору. При нагревании от -78°С до комнатной температуры реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и смесь вода/1 н. гидрохлорид и перемешивали его. После разделения слоев собирали только органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 1:1) с получением 7 мг (6,1%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.48 (m, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.72 (m, 3Н), 7.59 (m, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.32 (m, 1Н), 7.70 (m, 1Н), 6.73 (m, 2Н), 6.24 (s, 1Н).

Пример 156: Получение 4-((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)(гидрокси)-метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

100 мг (0,28 ммоль) трет-бутил-((4-фторфенил)сульфонил)(тиазол-2-ил)карбамата растворяли в 5 мл тетрагидрофурана под газообразным азотом и охлаждали до -78°С. После медленного добавления 0,26 мл (0,42 ммоль) н-бутиллития (1,6 М в тетрагидрофуране) смесь перемешивали в течение 30 минут, поддерживая температуру -78°С. 23 мг (0,13 ммоль) 2-(фуран-3-ил)никотинальдегида растворяли в 0,5 мл тетрагидрофурана и добавляли к вышеописанному реакционному раствору. При нагревании от -78°С до комнатной температуры реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и смесь вода/1 н. гидрохлорид и перемешивали его. После разделения слоев собирали только органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 1:1) с получением 6 мг (5,2%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.48 (m, 1Н), 7.81 (m, 4Н), 7.59 (m, 1Н), 7.36 (m, 3Н), 7.09 (m, 1Н), 6.73 (m, 2Н), 6.09 (s, 1Н).

Пример 157: Получение 3-фтор-4-(гидрокси(2-фенилпиридин-3-ил)-метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида

100 мг (0,26 ммоль) трет-бутил-((3,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-2-ил)карбамата растворяли в 5 мл тетрагидрофурана под газообразным азотом и охлаждали до -78°С. После медленного добавления 0,25 мл (0,39 ммоль) н-бутиллития (1,6 М в тетрагидрофуране) смесь перемешивали в течение 30 минут, поддерживая температуру -78°С. 24,3 мг (0,13 ммоль) 2-фенил-никотинальдегида растворяли в 0,5 мл тетрагидрофурана и добавляли к вышеописанному реакционному раствору. При нагревании от -78°С до комнатной температуры реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и смесь вода/1 н. гидрохлорид и перемешивали его. После разделения слоев собирали только органический слой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли колоночной хроматографией (система растворителей - смесь гексан : этилацетат в соотношении 1:1) с получением 9 мг (7,6%-ный выход) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц) δ 8.49 (m, 1Н), 7.95 (m, 1Н), 7.64 (m, 1Н), 7.52 (m, 1Н), 7.42 (m, 1Н), 7.37 (m, 6Н), 7.12 (m, 1Н), 6.74 (m, 1Н), 6.09 (s, 1Н).

Экспериментальный пример: эксперимент по блокированию эффекта против натриевого ионного канала (Nav1.7)

Для того, чтобы измерить активности соединений по изобретению в качестве антагонистов, следующим образом проводили эксперимент по блокированию эффекта против натриевого ионного канала (Nav1.7).

1) Клеточная культура

Использовали клеточную линию hNav1.7 HEK293, представляющую собой клеточную линию, имеющую человеческий ген натриевого ионного канала 1.7 (альфа-субъединица типа IX потенциалзависимого натриевого канала) в клетках почки эмбриона человека (HEK) 293, полученных от Millipore. Используемую среду готовили посредством добавления 1% 100Х NEAA (заменимые аминокислоты) и 10% инактивированной нагреванием FBS (фетальная коровья сыворотка) к DMEM F-12 (модифицированная по Дульбекко среда Игла) и добавления 1% P/S (пенициллин/стрептомицин) в качестве антибиотика. G-418 добавляли в качестве фермента рестрикции для субкультуры и клетки hNav1.7 HEK293 культивировали до конфлюентности примерно 80% в колбе Т75 в инкубаторе с 5% СО₂ при 37°С в течение 2 или 3 суток и отделяли от колбы путем обработки с помощью 0,25%-ного раствора трипсина. Затем клетки собирали центрифугированием и использовали в эксперименте.

2) Приготовление образцов соединений

Соединения, полученные в Примерах по настоящему изобретению, растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) и использовали в эксперименте. Из каждого из соединений готовили 90 мМ и 10 мМ исходные растворы в DMSO и разбавляли во внеклеточном растворе (4 мМ KCl, 138 мМ NaCl, 1 мМ MgCl₂, 1,8 мМ CaCl₂, 5,6 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновая кислота), рН 7,45) в разных концентрациях так, чтобы конечная концентрация каждого соединения в DMSO была 0,3% или менее.

3) Измерение блокирующих эффектов в отношении натриевого ионного канала

Для измерения блокирующего эффекта в отношении натриевого ионного канала, использовали lonFlux16 Auto пэтч-кламп (patch clamp) систему (Fluxion, Inc.) и планшет для однократного использования. Клетки распределяли во внеклеточном растворе (4 мМ KCl, 138 мМ NaCl, 1 мМ MgCl₂, 1,8 мМ CaCl₂, 5,6 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES, рН 7,45) и затем дозировали в определенную область планшета, а каждый из приготовленных образцов соединений разбавляли в разных концентрациях и затем дозировали в определенную область планшета. После того, как дозирование клеток, образцов соединений и внутриклеточного раствора (100 мМ CsF, 45 мМ CsCl, 5 мМ NaCl, 5 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 мМ HEPES, рН 7,2) в планшете было завершено, планшет помещали в пэтч-кламп систему и определяли, ингибируют ли соединения ионный канал, в соответствии с установленной программой и протоколом стимулирования.

Более конкретно, использовали восемь концентраций на соединение и процент ингибирования определяли путем рассчета процента ингибирования пикового тока, генерированного после обработки клеток каждой концентрацией соединения в течение 50 секунд, относительно пикового тока, генерированного до обработки соединением, и величину IC₅₀ рассчитывали, используя программу Sigma plot. Результаты расчетов представлены в Таблицах 2-4 ниже. В Таблицах 2-4 ниже процент ингибирования Nav1.7 нормирован следующим образом:

Nav1.7 IC₅₀: + (более 100 нМ), ++ (51-100 нМ), и +++ (менее 50 нМ)

1. Соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где R₁ представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, С_1-4галогеналкила и галогена,

R₂ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиенила,

где гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, галогена, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила и пирролидинила,

R₃ представляет собой тиазолил или тиадиазолил,

X₁ представляет собой СН и Х₂ представляет собой N или X₁ представляет собой N и Х₂ представляет собой СН,

Y представляет собой О,

Z представляет собой CR₄,

R₄ представляет собой Н, галоген или CN,

R₅ представляет собой Н или галоген.

2. Соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где R₁ представляет собой водород, галоген либо арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила и фуранила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен галогеном,

R₂ представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фуранила, фенила, пиразолила и пиридинила,

где арил или гетероарил является незамещенным или замещен C_1-4алкилом,

R₃ представляет собой тиазолил,

X₁ представляет собой СН или N, Х₂ представляет собой СН или N при условии, что по меньшей мере один из X₁ и Х₂ представляет собой СН,

Y представляет собой СН(ОН),

Z представляет собой CR₄,

R₄ представляет собой Н или галоген,

R₅ представляет собой Н.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₁ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4галогеналкила и галогена; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами; незамещенный пиримидинил; незамещенный фуранил; незамещенный изоксазолил; пиразолил, незамещенный или замещенный C_1-4алкилом; или незамещенный тиенил.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R₁ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CF₃, F и Cl; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя F; незамещенный пиримидинил; незамещенный фуранил; незамещенный изоксазолил; пиразолил, незамещенный или замещенный метилом; или незамещенный тиенил.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₂ представляет собой незамещенный фуранил; имидазолил, замещенный пиридинилом; изоксазолил, замещенный двумя С_1-4алкилами; пиразолил, незамещенный или замещенный С_1-4алкилом или С_3-6циклоалкилом; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, галогена, морфолино, пиперидинила и пирролидинила; пиримидинил, незамещенный или замещенный пиперазинилом; тиазолил, замещенный С_3-6циклоалкилом; или тиенил, замещенный одним или двумя С_1-4алкилами.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где R₂ представляет собой незамещенный фуранил; имидазолил, замещенный пиридинилом; изоксазолил, замещенный двумя метилами; пиразолил, незамещенный или замещенный метилом или циклопропилом; пиридинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, F, Cl, морфолино, пиперидинила и пирролидинила; пиримидинил, незамещенный или замещенный пиперазинилом; тиазолил, замещенный циклопропилом; или тиенил, замещенный одним или двумя метилами.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₄ представляет собой Н, F, Cl или CN.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₅ представляет собой Н или F.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

1) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

2) 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

3) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида,

4) 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида,

5) 3-циано-4-(6-(3-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

6) 3-циано-4-(6-(2-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

7) 3-циано-4-(6-(4-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

8) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

9) 3-циано-4-(2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,4'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

10) 3-циано-4-(2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

11) 3-циано-4-(6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

12) 3-циано-4-(2',6'-дифтор-4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

13) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-2,3'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

14) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-2,4'-бипиридин-5-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

15) 3-циано-4-(4-(фуран-3-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

16) 3-циано-4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

17) 4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

18) 3-циано-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

19) 3-циано-4-((6'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

20) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

21) 3-фтор-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

22) 3-фтор-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

23) 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

24) 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

25) 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

26) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

27) 3-циано-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

28) 4-((4,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

29) 3-циано-4-((2-фтор-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

30) 3-циано-4-((6-фтор-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

31) 3-циано-4-((2'-фтор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

32) 3-циано-4-((6-фтор-5-метил-6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

33) 3-циано-4-((6'-фенил-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

34) 3-циано-4-((6-фенил-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

35) 4-((3'-хлор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

36) 3-циано-4-((2',3'-дихлор-6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

37) 3-циано-4-((4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

38) 3-циано-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

39) 3-циано-4-((6-фенил-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

40) 3-циано-4-((6-фенил-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

41) 3-циано-4-((4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

42) 3-циано-4-((4-(5-метилтиофен-2-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

43) 3-циано-4-((4-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

44) 3-циано-4-((4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-6-фенилпиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

45) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

46) 3-циано-4-((4-(фуран-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

47) 3-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

48) 3-фтор-4-((6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

49) 3-циано-4-((6-фтор-[3,2':4',3''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

50) 3-циано-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

51) 3-циано-4-((2-фтор-[3,2':4',3''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

52) 3-циано-4-((6'-(2-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

53) 3-циано-4-((2,6-дифтор-[3,2':4',4''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

54) 4-((4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

55) 4-((4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-3-циано-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида,

56) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

57) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

58) 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-4-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

59) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

60) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

61) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

62) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

63) 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

64) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

65) 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

66) 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-((6-(2,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

67) 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

68) 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

69) 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

70) 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

71) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

72) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

73) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

74) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

75) 5-хлор-2-фтор-4-((2''-фтор-[3,4':2',4''-терпиридин]-5'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

76) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

77) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-4-(пиримидин-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

78) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

79) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-6-(3-фторфенил)-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

80) 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-2'-фтор-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

81) 5-хлор-4-((6'-(5-хлор-2-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

82) 5-хлор-4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

83) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

84) 3-циано-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

85) 3-циано-4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

86) 3-циано-4-((6'-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

87) 2,5-дифтор-4-((6'-(3-фторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

88) 4-((6'-(3,4-дифторфенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

89) 2,5-дифтор-4-((6'-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

90) 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

91) 3-циано-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

92) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

93) 3-циано-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

94) 3-циано-4-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

95) 2,5-дифтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

96) 4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

97) 2,5-дифтор-4-((6-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

98) 5-хлор-4-((6-(3,4-дифторфенил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

99) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-(3-фторфенил)-5-(пирролидин-1-ил)-[3,4'-бипиридин]-3'-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

100) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-4-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

101) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-2'-морфолино-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

102) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(3-фторфенил)-2'-(пиперидин-1-ил)-[4,4'-бипиридин]-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

103) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

104) 3-циано-4-((6'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

105) 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

106) 3-циано-4-((2-(фуран-3-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

107) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

108) 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

109) 3-циано-4-((6-(4-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

110) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

111) 3-циано-4-((6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

112) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

113) 3-циано-4-((2-(фуран-3-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

114) 3-циано-4-((2,6-ди(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

115) 3-циано-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

116) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

117) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

118) 3-циано-4-((6-(2-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

119) 3-циано-4-((2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

120) 3-циано-4-((6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

121) 3-циано-4-((6-(изоксазол-4-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

122) 3-циано-4-((6-(3-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

123) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

124) 3-циано-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

125) 3-циано-4-((2'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

126) 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

127) 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

128) 3-циано-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

129) 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

130) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

131) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

132) 5-хлор-2-фтор-4-((2'-фтор-6-(фуран-3-ил)-[2,4'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

133) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

134) 5-хлор-4-((2',6'-дифтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

135) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

136) 5-хлор-2-фтор-4-((6-(2-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

137) 5-хлор-2-фтор-4-((6'-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида,

138) 4-((4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

139) 4-((4-хлор-2-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

140) 4-((4-хлор-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

141) 4-((2,4-ди(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

142) 3-фтор-4-(гидрокси(2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

143) 4-((4-хлор-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

144) 4-((4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

145) 4-((4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

146) 4-((4-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил)(гидрокси)метил)-3-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

147) 4-((4-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

148) 4-((4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

149) 4-((2,4-ди(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

150) 4-((4-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

151) 4-((4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(фуран-3-ил)фенил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

152) 4-((2'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

153) 4-((3'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

154) 4-((4'-фтор-3-(фуран-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

155) 3-фтор-4-((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,

156) 4-((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и

157) 3-фтор-4-(гидрокси(2-фенилпиридин-3-ил)метил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида.

10. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с блокатором натриевого канала Nav 1.7, и для ослабления боли, связанной с блокатором натриевого канала Nav 1.7, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где заболевание, связанное с блокатором натриевого канала Nav 1.7, представляет собой эритромелалгию, диабетическую нейропатию или пароксизмальное сильное болевое расстройство (PEPD), а боль, связанная с блокатором натриевого канала Nav 1.7, представляет собой острую боль, хроническую боль или невропатическую боль.