Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида
Изобретение относится к соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I)
в которой Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси; X представляет собой • прямую связь; • -(С1-4)алкилен- который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси; • -(С3-6)циклоалкилен-; • -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или • -СН=СН-; R3 представляет собой • арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; • или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном;
(С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; • или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил; • или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил; R1 представляет собой • (С1-6)алкил который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси; • (С2-3)фторалкил; • (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже:
(С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или
(С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси; • арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или • 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца; и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и • R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или • R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1; и к их применению в качестве модуляторов CXCR7 рецептора. 3 н. и 12 з.п. ф-лы., 5 табл., 8 пр.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида формулы (I) и к их применению в качестве фармацевтических препаратов. Изобретение также относится к родственным аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или большее количество соединений формулы (I), и к их применению в качестве модуляторов CXCL12 рецептора CXCR7.
Хемокиновые рецепторы представляют собой группу сопряженных с G-белком рецепторов (GPCRs), которые связывают пептидные хемокиновые лиганды с высоким сродством. Преимущественное назначение хемокиновых рецепторов состоит в том, чтобы направлять миграцию лейкоцитов к лимфоидным органам и тканям в состоянии покоя, а также во время воспаления, но также было признано влияние некоторых хемокиновых рецепторов на негемопоэтические клетки и их предшественники.
Сигнальные сети и метаболические профили раковых клеток различают в зависимости от микросреды. Именно это является главной причиной отсутствия терапевтического ответа опухолей в некоторых участках органов и метастазов опухоли по сравнению с первичными опухолями. CXCL12 (известный под названием стромальный клеточный фактор 1, SDF-1; известный под названием стимулирующий фактор роста пре-В-клеток, PBSF), стромальный хемоаттрактант, оказывает антиапоптозные эффекты, проявляет проангиогенные свойства и играет ключевую роль в диссеминации циркулирующих в крови опухолевых клеток к метастатическим участкам. CXCL12 связывает и активирует два рецептора, CXCR7 (известный под названием RDC1, известный под названием CMKOR1, известный под названием GPR159) и CXCR4 (известный под названием Fusin, известный под названием лейкоцитарный рецептор с семью трансмембранными доменами; LESTR, известный под названием D2S201E, известный под названием рецептор с семью трансмембранными сегментами, известный под названием НМ89, известный под названием липополисахарид-связывающий белок 3; lap3, известный под названием LPS-связывающий белок 3).
Экспрессия CXCR7 рецептора CXCL12 коррелирует с прогрессированием заболеваний при раке (в частности, при гормонорезистентном раке предстательной железы, при почечно-клеточной карциноме, раке шейки матки, папиллярной карциноме щитовидной железы, раке мочевого пузыря, саркоме Юинга, колоректальном раке, раке легких, менингиомах, MALT лимфоме и при опухолях головного мозга).
CXCR7 также экспрессируется при гепатоцеллюлярной карциноме, раке молочной железы, остеосаркоме, лейкемии, раке желчного пузыря, альвеолярной рабдомиосаркоме, миеломе, немелкоклеточном раке легкого, раке ротовой полости и раке поджелудочной железы (для обзора см. Sun et al.; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression; Cancer Metastasis Rev. 2010, 29(4), 709-722).
Подавление экспрессии и направленное воздействие CXCR7 были выявлены для того, чтобы снизить рост опухоли в экспериментальных моделях заболеваний [Wang et al.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine Receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer; Journal of Biochemical ChemistRy 2008, 293(7), 4283-4294; Ebsworth et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma; J Clin Oncol 2012, 30, (suppl; abstr el3580); Zheng et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, ангиогенез and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2010, 29: 31; Miao et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature; PNAS 2007, 104(40), 15735-15740; Burns et al.; A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, клеточную адгезию, and tumor development; Journal of Experimental Medicine 2006, 203(9), 2201-2213], включая в том числе гепатоцеллюлярную карциному, саркому Капоши, T-клеточную лейкемию, лимфому, карциномы легких, рак молочной железы, рабдомиосаркому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и глиобластому; чтобы изменить ассоциированные с опухолью кровеносные сосуды; чтобы снизить диссеминацию опухолевых клеток; чтобы снизить клинические показатели ревматоидного артрита; чтобы уменьшить клиническую тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита; чтобы ослабить легочную гипертензию, вызванную хронической гипоксией и чтобы улучшить благотворные эффекты от основывающегося на мезенхимальных стволовых клетках лечения почечной ишемии/реперфузионного повреждения, [Cruz-Orengo et al.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by contRolling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; Journal of Experimental Medicine 2011, 208(2), 327-339; Sartina et al.; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension; Pediatric Research 2012, 71(6), 682-688; Watanabe et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis and Rheumatism 2010, 62(11), 3211-3220].
К тому же, истощение CXCL12 делает чувствительными раковые клетки к химиотерапии in vivo и обработка CXCL12 блокирует метастазирование карциномы в толстую кишку. CXCR7 также является рецептором для CXCL11 (известный под названием малое индуцируемое цитокинами подсемейство b, член 11; scyb11, известный под названием интерфероном-гамма индуцируемый белок 9; ip9, известный под названием малое индуцируемое цитокинами подсемейство b, член 9b; scyb9b) и вследствие этого модуляторы активности CXCR7 также могут применяться в показаниях с CXCL11-ассоциированной патологии. CXCR7 также был установлен как действующий в качестве фагоцитарного рецептора для CXCL12. Таким образом, направленное воздействие CXCR7 было установлено для того, чтобы изменить локальную концентрацию CXCL12, приводящую к дерегуляции концентрационного градиента CXCL12. Таким образом, биологические свойства модуляторов CXCR7 включают, но не ограничиваются ними, любую физиологическую функцию и/или клеточную функцию, контролируемо связанную посредством CXCL12 (Duda et al.; CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074-2080; Naumann et al.; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 и CXCL11; Plos One 2010, 5(2)e9175).
Модуляция CXCR7 (с применением малых молекул, вызывающих антагонизм CXCL12 связывания CXCR7, или анти-CXCR7 антитела, или методики РНК-интерференции, чтобы подавить экспрессию CXCR7), модуляция CXCL12 активности/экспрессии, или экспрессия CXCR7, таким образом, ассоциируется с заболеваниями и нарушениями, включая рак, в особенности карциномы, лейкемии, аденокарциномы, глиомы, глиобластома, метастазы в головной мозг, множественные миеломы, светлоклеточный рак почки, рак предстательной железы, панкреатическую аденокарциному, меланому, метастатическую меланому, рабдомиосаркому, гепатоцеллюлярную карциному, опухоли толстой кишки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, опухоли ротовой полости, T-клеточную лейкемию взрослых, рак желчного пузыря, опухоли головного мозга, саркому Юинга, рак мочевого пузыря, менингиомы, лимфому, олухоли, вызванные вирусами, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, MALT лимфому, папиллярную карциному щитовидной железы, рак шейки матки, остеосаркому, лимфопролиферативное заболевание, и саркому Капоши; первичную внутриглазную B-клеточную лимфому; воспаление; множественный склероз; отторжение почечного аллотрансплантата; ревматоидный артрит; аутоиммунный энцефаломиелит; демиелинизирующие заболевания; легочные сосудистые заболевания; остеоартрит; острую почечную недостаточность; ишемию; воспалительное заболевание кишечника; повреждения центральной нервной системы; трансплантации ГСК; ишемию головного мозга; легочную гипертензию; гемолитический уремический синдром, вызванный токсином Шига; преэклампсию; хориокарциному; хронический риносинусит; HIV; атеросклероз; острое повреждение легких; астму; системную красную волчанку; заболевания, связанные с CXCR7 и/или CXCL12 и/или CXCL11 опосредованные метастазированием, хемотаксисом, клеточной адгезией, трансэндотелиальной миграцией, клеточной пролиферацией и/или выживанием. Другие расстройства, связанные с модуляцией CXCR7, включают пролиферативную диабетическую ретинопатию, вирусный энцефалит Западного Нила, сосудистое повреждение и легочный фиброз.
В WO 2009/076404 раскрыты некоторые соединения карбоксамида, содержащие бициклическое кольцо; и в WO 2008/045564 раскрыты некоторые соединения карбоксамида, которые являются антагонистами хемокинового рецептора CCR2.
Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения 1-[m-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида, которые являются модуляторами рецептора CXCR7, т.е. они действуют как агонисты рецептора CXCR7 и/или в качестве функциональных антагонистов и являются пригодными для предотвращения или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию рецепторов CXCL12 и/или рецепторов CXCL11; включая аутоиммунные расстройства (например, ревматоидный артрит, множественный склероз, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, интерстициальный цистит, глютеновая болезнь), воспалительные заболевания (например, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, атеросклероз, миокардит, саркоидоз), отторжение трансплантата, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, фиброз (например, цирроз печени) и в особенности рак.
1) Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)
в которой
Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, причем заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (C1-3)фторалкил, и (С1-3)фторалкокси; (в особенности (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, и галоген);
X представляет собой
- прямую связь (т.е. R3 присоединен непосредственно к карбонильной группе);
- -(С1-4)алкилен-, который по выбору является монозамещенным, при этом заместитель представляет собой гидрокси;
- -(C3-6)циклоалкилен-;
- -CH2-O-, при этом кислород связан с R3 группой; или
- -CH=CH-;
R3 представляет собой
- арил или от 5- до 10-членный гетероарил; причем указанный арил или от 5- до 10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; циано; (C3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенного в свободном атоме азота (C1-4)алкилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида;
- или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой
- частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с от 4- до 6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, по выбору содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система по выбору является моно- или дизамещенной (C1-4)алкилом или галогеном;
- (C3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил по выбору может содержать кольцевой атом кислорода, и при этом указанный циклоалкил по выбору замещен посредством до четырех групп метила;
- или, в случае если X означает прямую связь, то R3 кроме того, может представлять собой (C2-6)алкил;
- или, в случае если X означает -CH=CH-, то R3 кроме того может представлять собой водород, (C1-4)алкил, или (диметиламино)метил;
R1 представляет собой
- (С1-6)алкил, который по выбору является монозамещенным посредством (C1-4)алкокси или гидрокси;
- (C2-3)фторалкил;
- (C3-8)циклоалкил или (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил; при этом соответствующие (C3-8)циклоалкильные группы по выбору могут содержать кольцевой атом кислорода; при этом (C3-8)циклоалкил или (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил независимо является незамещенным, или замещенным, как изложено ниже:
- (C3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси, и циано; или
- (C1-3)алкильная группа является монозамещенной посредством гидрокси;
- арил-(С1-4)алкил-, или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, и (C1-3)фторалкил); или
- 1,2,3,4-тетрагидронафталинильную или инданильную группу, при этом группы присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, или (C1-3)алкил; или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил;
R4 представляет собой водород, или (C1-3)алкил; и
- R5a представляет собой водород, метил, или фтор; R5b представляет собой водород; и p представляет собой целое число 0, 1 или 2; или
- R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и p представляет собой целое число 1;
за исключением следующих соединений:
1-[1-[3-(бензоиламино)фенил]этил]-N-[(4-фторфенил)метил]-4-пиперидинекарбоксамид (регистрационный № CAS 1297116-69-8); и
N-[3-[1-[4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]этил]фенил]-бензамид (регистрационный № CAS 1279551-37-9).
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметрических центров, таких как один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть представлены в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые, в особенности 2H (дейтерием) меченые соединения формулы (I), в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26), причем соединения являются идентичными соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов, каждый был замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса отличается от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопно-меченые, в особенности меченые 2H (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли включены в объем притязаний настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2H (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному in-vivo периоду полувыведения или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются изотопно-мечеными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с применением подходящей изотопной вариации пригодных реагентов или исходных веществ. Конкретной группой, пригодной для мечения дейтерия является группа -CHR4- представляющая, в меченой форме, -CD2-.
В настоящей патентной заявке, связь, изображенная в виде пунктирной линии, показывает точку присоединения изображенного радикала. Например, изображенный ниже радикал
представляет собой 1-метил-1H-бензоимидазол-2-ильную группу.
Если для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и тому подобного используют форму множественного числа, то это также означает одно соединение, соль или тому подобное.
Любую ссылку на соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26) следует рассматривать как относящуюся также к солям (и в особенности к фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, в зависимости от конкретного случая и целесообразности.
Понятие "фармацевтически приемлем соли" относится к нетоксическим, неорганическим или органическим солям присоединения кислоты и/или присоединения основания. Можно сделать ссылку на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Нижеследующие определения могут быть применены к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), к соединениям формулы (IP) в соответствии с вариантом осуществления 25), и к соединениям формулы (III) в соответствии с вариантом осуществления 26), и, с учетом соответствующих изменений, по всему описанию (в особенности варианты осуществления от 2) до 26) ниже) и формулой изобретения. Также ясно, что определение или предпочтительное определение понятия определяет и может заменить соответствующее понятие независимо от (и в сочетании с) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других понятий, определенных в настоящем документе.
Понятие "галоген" означает фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.
Понятие "алкил", применяемое отдельно или в комбинации, относится к насыщенной с прямой или разветвленной цепью алкильной группе, содержащей от одного до шести (в особенности от одного до четырех) атомов углерода. Понятие "(Cx-y)алкил" (x и y каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C1-4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил. Конкретными примерами (С2-6)алкильных групп, применяемых для R3, являются изопропил, и 2,2-диметилпропил. Конкретными примерами (С1-6)алкильных групп, применяемых для R1 являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, трет.-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1-этилпропил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, и 3,3-диметилбутил (предпочтительными являются трет.-бутил, н-бутил, 1-метилпропил, и 1,1-диметилпропил; в особенности трет.-бутил, и 1,1-диметилпропил).
Понятие "-(C1-4)алкилен-", применяемое отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно связанной алкильной группе, как определено выше содержащей от одного до четырех атомов углерода. Предпочтительно, точки присоединения любой двухвалентно связанной алкильной группы находятся в 1,1-диил или в 1,2-диил расположении. Для линкера X, примерами "-(C1-4)алкилен- групп являются метилен, этилен, этан-1,1-диил, пропан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,1-диил. Примером такой группы, монозамещенной посредством гидрокси является -CH(OH)-.
Примерами (C1-6)алкильных групп, монозамещенных посредством (C1-4)алкокси, применяемых для R1 являются 2-метокси-этил, 2-метокси-пропил, и 2-метокси-1-метил-этил.
Примерами (C1-6)алкильных групп, монозамещенных посредством гидрокси, применяемых для R1 являются 1-гидроксиметил-пропил, 2-гидрокси-1,1-диметил-этил, 1-гидроксиметил-2-метил-пропил, и 1-гидроксиметил-2,2-диметил-пропил.
Понятие "алкокси", применяемое отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-O-, при этом алкильная группа является такой, как определено выше. Понятие "(Cx-y)алкокси" (x и y каждый представляет собой целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C1-4)алкоксигруппа означает группу формулы (C1-4)алкил-O-, в которой понятие "(C1-4)алкил" имеет приведенное ранее значение. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси и трет.-бутокси. Предпочтительными являются этокси и в особенности метокси.
Понятие "фторалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или большее количество (и возможно все) атомы водорода были заменены фтором. Понятие "(Cx-y)фторалкил" (x и y каждый представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода были заменены фтором. Показательные примеры фторалкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются (C1)фторалкильные группы, такие как трифторметил. Примером (C2-3)фторалкильной группы, применяемой для R1, является 2,2,2-трифторэтил.
Понятие "фторалкокси" относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которых один или большее количество (и возможно все) атомы водорода были заменены фтором. Понятие "(Cx-y)фторалкокси" (x и y каждый представляет собой целое число) относится к фторалкоксигруппе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C1-3)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, в которых от одного до семи атомов водорода были заменены фтором. Показательные примеры фторалкоксигрупп включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются (C1)фторалкоксигруппы, такие как трифторметокси и дифторметокси.
Понятие "циано" относится к группе -CN.
Понятие "циклоалкил", применяемое отдельно или в комбинации, относится к насыщенному моно- или бициклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода. Понятие "(Cx-y)циклоалкил" (x и y каждый представляет собой целое число), относится к циклоалкильной группе, как определено выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (C3-8)циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и циклогептил. Предпочтительными являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Понятие "(C3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил по выбору может содержать кольцевой атом кислорода", относится к моно- или бициклической циклоалкильной группе, как определено выше. К тому же, один кольцевой атом углерода указанного циклоалкила может быть заменен атомом кислорода. Для заместителя R3, такие группы являются незамещенными или могут быть замещены до четырьмя метальными группами. Примерами являются незамещенные циклоалкильные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, и бицикло[2,2,1]гептан-2-ил; замещенные циклоалкильные группы 2,2-диметилциклопропил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил; также как и тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Для заместителя R1, (C3-8)циклоалкильные группы являются незамещенными или могут быть моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси, или циано. Примерами являются незамещенные циклоалкильные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и бицикло[2,2,1]гептан-2-ил; замещенные циклоалкильные группы 1-циано-циклопропил, 1-гидроксиметил-циклопентил, 4-гидрокси-циклогексил, 4-метил-циклогексил, 4-трет.бутил-циклогексил, 4,4-дифтор-циклогексил; также как и тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.
Понятие "-(C3-6)циклоалкилен-" относится к двухвалентной циклоалкильной группе, как определено выше. Предпочтительно, точки присоединения такой двухвалентно связанной циклоалкильной группы находятся в 1,1-диил, или в 1,2-диил расположении. Примерами групп -(C3-6)циклоалкилена-, применяемых для X, являются циклопропан-1,1-диил, и циклопропан-1,2-диил.
Понятие "(C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил", применяемое для заместителя R1 относится к (C3-8)циклоалкильной группе, как определено выше, которая связана с остатком молекулы через группу (C1-3)алкилена, как определено выше. Для заместителя R1, (C3-8)циклоалкильная группа, являющаяся частью (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкила, незамещена или замещена, как четко определено. В случае если (C3-8)циклоалкил является незамещенным, то (C1-3)алкильная группа является незамещенной, или может быть монозамещенной посредством гидрокси. Примером такой незамещенной (C1-3)алкильной группы является метилен. Примером такой (C1-3)алкильной группы, монозамещенной посредством гидрокси является 2-гидрокси-этан-1,1-диил.
Понятие "арил", применяемое отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил. Указанные выше арильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено.
Для заместителя R3, представляющего собой арил, понятие означает фенил или нафтил, в особенности фенил. Арильная группа, применяемая для заместителя R3 является незамещенной, или моно-, ди-, или тризамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; циано, (C3-6)циклоалкил; -CO-(C1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или, R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота (C1-4)алкилом. В подварианте осуществления оно является незамещенным, или моно-, ди-, или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; циано, (C3-6)циклоалкил; -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или, R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота (C1-4)алкилом. В другом подварианте оно является незамещенным, или моно-, ди-, или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; и циано.
Примерами R3, представляющего собой арил (в особенности для X, являющегося прямой связью) являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 2-метилфенил, 4-этилфенил, 3-хлор-2-метил-фенил, 4-хлор-2-метил-фенил, 3-фтор-5-метил-фенил, 3-фтор-2-метил-фенил, 2-фтор-4-метил-фенил, 2-фтор-5-метил-фенил, 4-фтор-2-метил-фенил, 4-фтор-3-метил-фенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 4-(2-фторэтил)-фенил, 4-изопропилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 4-диметиламино-фенил, 3-диметиламино-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трет.бутил-фенил, 4-изобутил-фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-фтор-5-трифторметил-фенил, 2-фтор-6-трифторметил-фенил, 2-фтор-4-трифторметил-фенил, 2-трифторметокси-фенил,4-пентафторэтил-фенил, и 3,5-бис-трифторметил-фенил. В дополнение к вышеперечисленным другими примерами R3, представляющего собой арил (в особенности для X, являющегося по выбору замещенным -(C1-4)алкиленом-) являются фенил, 2-нафтил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,3-дихлор-6-фторфенил, 2,4-дихлор-5-фторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил, 2,3-дихлор-6-трифторметилфенил, и 2,6-дихлор-3-трифторметилфенил.
Конкретными примерами групп фенилена, применяемых для группы Ar1 являются 4-фтор-1,3-фенилен, 1,3-фенилен, 2-хлор-1,3-фенилен, 4-хлор-1,3-фенилен, 6-хлор-1,3-фенилен, 2-метил-1,3-фенилен, 4-метил-1,3-фенилен, 5-метил-1,3-фенилен, 6-метил-1,3-фенилен, 2-метокси-1,3-фенилен, 4-метокси-1,3-фенилен, 5-метокси-1,3-фенилен, и 6-метокси-1,3-фенилен; и в дополнение к вышеперечисленным: 4-этил-1,3-фенилен, 5-этил-1,3-фенилен, 6-этил-1,3-фенилен; при этом в указанных выше группах -NH-CO- группа присоединена в положении 1.
Понятие "арил-(C1-4)алкил-" относится к арильной группе как определено выше, которая связана с остатком молекулы через группу (C1-4)алкилена, как определено выше (в особенности через группу метилена или этилена). Часть арильной группы арил-(C1-4)алкила- является незамещенной или замещенной, как четко определено. Для заместителя R1, такая арильная группа является незамещенной, моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, и (C1-3)фторалкил). Примерами являются фенил, 1-нафтил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, и 4-метоксифенил.
Понятие "гетероарил", применяемое отдельно или в комбинации, означает от 5- до 10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый независимо выбран из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил и имидазотиазолил. Указанные выше гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено.
В случае если R3 представляет собой "гетероарил", то понятие означает указанные выше группы. В одном варианте осуществления понятие в особенности относится к тиофенилу, тиазолилу, имидазолилу, пиразолилу, пирролилу, изоксазолилу, пиридинилу, 1-окси-пиридинилу, пиримидинилу, пиридазинилу, пиразинилу, бензофуранилу, индазолилу, индолилу, пирролопиридинилу (в особенности пирроло[3,2-b]пиридинилу, пирроло[2,3-b]пиридинилу), хиноксалинилу, нафтиридинилу, хинолинилу, изохинолинилу и пиразоло[3,4-b]пиридинилу. Указанные выше гетероарильные группы, применяемые для заместителя R3, являются незамещенными или замещенными, как четко определено. В частности, указанные выше гетероарильные группы являются незамещенными, или моно-, ди-, или тризамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; циано, (C3-6)циклоалкил; -CO-(C1-4)алкокси; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или, R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота (С1-4)алкилом. В подварианте, оно является незамещенным, или моно-, ди-, или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; и циано. В другом подварианте заместители выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; галоген; и циано. В другом подварианте заместители выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил и галоген. Пиридиновые группы, являющиеся частью гетероарила, как используют для заместителя R3, к тому же могут находиться в форме соответствующих N-оксидов. Конкретными примерами R3, представляющего собой гетероарил (в особенности для X, являющегося прямой связью), являются тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 5-метил-тиофен-2-ил, 5-хлор-тиофен-2-ил, 5-трет.бутил-тиофен-2-ил, 4-изобутил-5-метил-тиофен-2-ил, 2-(пирролидин-1-ил)-тиазол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, 1-метил-1Н-имидазол-4-ил, пиразол-4-ил, 5-изобутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил, пиррол-2-ил, изоксазол-5-ил, 5-метил-изоксазол-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 5-фтор-пиридин-2-ил, 5-фтор-пиридин-3-ил, 5-хлор-пиридин-2-ил, 5-хлор-пиридин-3-ил, 6-хлор-пиридин-2-ил, 6-хлор-пиридин-3-ил, 2-хлор-пиридин-3-ил, 4-хлор-пиридин-2-ил, 3-бром-пиридин-2-ил, 5-метил-пиридин-3-ил, 4-метил-пиридин-3-ил, 2-метил-пиридин-3-ил, 3-метил-пиридин-2-ил, 4-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил, 2-метил-пиридин-4-ил, 6-метил-пиридин-3-ил, 4,6-диметил-пиридин-2-ил, 5-этил-пиридин-3-ил, 2-хлор-6-метил-пиридин-3-ил, 2,6-дихлор-пиридин-3-ил, 5,6-дихлор-пиридин-3-ил, 5-метокси-пиридин-3-ил, 2-метокси-пиридин-3-ил, 6-метокси-пиридин-3-ил, 5-циклопропил-пиридин-3-ил, 2,6-дихлор-5-фтор-пиридин-3-ил, 2-хлор-6-метокси-пиридин-3-ил, 4-трифторметил-пиридин-2-ил, 2-трифторметил-пиридин-3-ил, 6-трифторметил-пиридин-3-ил, 6-трифторметил-пиридин-2-ил, 5-трифторметил-пиридин-3-ил, 5-трифторметил-пиридин-2-ил, 5-(пирролидин-1-ил)-пиридин-2-ил, 2-(морфолин-4-ил)-пиридин-3-ил, 6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил, 6-диэтиламино-пиридин-3-ил, 2-циклопентил-6-метил-пиридин-4-ил, 1-окси-пиридин-2-ил, 5-фтор-1-окси-пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 4-метил-пиримидин-5-ил, 6-метил-пиримидин-4-ил, 2-метил-пиримидин-4-ил, 2,6-диметокси-пиримидин-4-ил, 2-диметиламино-6-метил-пиримидин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-2-ил, 5-метил-пиразин-2-ил, 3-хлор-6-метил-пиразин-4-ил, бензофуран-3-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, хиноксалин-2-ил, [1,6]-нафтиридин-2-ил, хинолин-2-ил, хинолин-6-ил, хинолин-3-ил, 7-хлор-хинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-8-ил, 1-изопропил-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил. В дополнение к вышеперечисленным, другими примерами являются 3-(метоксикарбонил)-пиридин-5-ил, 1-окси-6-трифторметил-пиридин-2-ил, 1-окси-5-трифторметил-пиридин-2-ил, 5-хлор-1-окси-пиридин-2-ил, 5-метил-1-окси-пиридин-3-ил, 5-метил-пиридин-3-ил, 5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил, 6-бром-пиридин-2-ил, 5-амино-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридазин-4-ил, бензо[1,2,3]тиадиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, и 2-метил-бензотиазол-5-ил. В дополнение к вышеперечисленным, другими примерами R3, представляющего собой гетероарил (в особенности для X, являющегося по выбору замещенным -(C1-4)алкиленом-) являются 2,4-диметил-тиазол-5-ил, 2,5-диметил-тиазол-4-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, и бензимидазоле-2-ил.
Понятие "5- или 6-членный гетероарил-(C1-4)алкил-" относится к 5- или 6-членной гетероарильной группе, как определено выше, которая связана с остатком молекулы через группу (C1-4)алкилена, как определено выше (в особенности через группу метилена или этилена). 5- или 6-членная гетероарильная группа, являющаяся частью 5- или 6-членного гетероарил-(C1-4)алкила- незамещена или замещена, как четко определено. Для заместителя R1, такого как 5- или 6-членная гетероарильная группа является незамещенной, моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, циано, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси. Примерами являются пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, тиазол-2-ил, и 5-метил-2-трифторметил-фуран-3-ил.
В случае, если Ar1 представляет собой 5- или 6-членную группу гетероарилена, то такая группа гетероарилена относится к двухвалентной 5- или 6-членной гетероарильной группе как определено выше; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении (или другими словами: в 1,3-расположении) к кольцевым атомам углерода таких групп. Примерами таких 5- или 6-членных групп гетероарилена являются фуран-диил, оксазол-диил, изоксазол-диил, оксадиазол-диил, тиофен-диил, тиазол-диил, изотиазол-диил, тиадиазол-диил, пиррол-диил, имидазол-диил, пиразол-диил, [1,2,4]-триазол-диил, пиридин-диил, пиримидин-диил, пиридазин-диил, и пиразин-диил. В особенности, примерами являются тиазол-диил (в особенности тиазол-2,4-диил), тиофен-диил (в особенности тиофен-2,4-диил), пиридин-диил (в особенности пиридин-2,4-диил, пиридин-3,5-диил), и пиримидин-диил (в особенности пиримидин-2,4-диил, пиримидин-4,6-диил).
В случае, если R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или замещенными как четко определено, то примерами таких групп являются пирролидин, 2-метил-пирролидин, 3-фтор-пирролидин, 3,3-дифтор-пирролидин, 3,3-диметил-пирролидин, 2,2-диметил-пирролидин, 2,5-диметил-пирролидин, пиперидин, 4,4-дифтор-пиперидин и азепан.
Примерами 1,2,3,4-тетрагидронафталинильных или инданильных групп, которые присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца, являются индан-1-ил, индан-2-ил, и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил.
Примерами частично ароматических бициклических кольцевых систем, состоящих из фенильного кольца, которое конденсировано с от 4- до 6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, по выбору содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система по выбору является моно- или дизамещенной (C1-4)алкилом или галогеном, в особенности незамещенной или монозамещенной галогеном. Примерами являются карбоциклические кольцевые системы бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил, индан-1-ил; также как и гетероциклические кольцевые системы 2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил, 2,3-дигидро-бензофуран-3-ил, и 7-хлор-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил.
Другие варианты осуществления изобретения представлены в дальнейшем:
2) Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), при этом Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен является незамещенным или монозамещенным, причем заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, и галоген); и указанный 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным. В подварианте осуществления указанный 5- или 6-членный гетероарилен выбран из группы, которая включает тиазол-диил (в особенности тиазол-2,4-диил), тиофен-диил (в особенности тиофен-2,4-диил), пиридин-диил (в особенности пиридин-2,4-диил, пиридин-3,5-диил), и пиримидин-диил (в особенности пиримидин-2,4-диил, пиримидин-4,6-диил).
3) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), при этом Ar1 представляет собой группу фенилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к указанной группе фенилена; при этом указанный фенилен является незамещенным или монозамещенным, причем заместитель выбран из группы, которая включает (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, и галоген).
4) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), при этом Ar1 представляет собой незамещенную 5- или 6-членную группу гетероарилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1. В подварианте осуществления указанный 5- или 6-членный гетероарилен выбран из группы, которая включает тиазол-диил (в особенности тиазол-2,4-диил), тиофен-диил (в особенности тиофен-2,4-диил), пиридин-диил (в особенности пиридин-2,4-диил, пиридин-3,5-диил), и пиримидин-диил (в особенности пиримидин-2,4-диил, пиримидин-4,6-диил).
5) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 4), при этом
- X представляет собой прямую связь; -(C1-4)алкилен-, который по выбору является монозамещенным, при этом заместитель представляет собой гидрокси; -(C3-6)циклоалкилен-; или -СН2-O-, при этом кислород связан с R3 группа; и R3 представляет собой арил или от 5- до 10-членный гетероарил; причем указанный арил или от 5- до 10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (C1-4алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; циано; (C3-6)циклоалкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, и пиперазинил по выбору замещенного в свободном атоме азота (C1-4)алкилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; или
- X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с от 4- до 6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, по выбору содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система по выбору является моно- или дизамещенной (C1-4)алкилом или галогеном; или
- X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой (C3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил по выбору может содержать кольцевой атом кислорода, и при этом указанный циклоалкил по выбору замещен посредством до четырех групп метила; или
- X представляет собой прямую связь; и R3 представляет собой (C2-6)алкил.
6) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 4), при этом
- X представляет собой прямую связь; -(C1-4)алкилен-, который по выбору является монозамещенным, при этом заместитель представляет собой гидрокси; циклопропилен; или -CH2-O-, при этом кислород связан с R3 группа; и
- R3 представляет собой арил (в особенности фенил), который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; и циано; или
- R3 представляет собой от 5- до 10-членный гетероарил [в особенности выбранный из группы, которая включает тиофенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, индазолил, индолил, пирролопиридинил (в особенности пирроло[3,2-b]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил), хиноксалинил, нафтиридинил, хинолинил, изохинолинил, и пиразоло[3,4-b]пиридинил]; который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; галоген; (C3-6)циклоалкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота (C1-4)алкилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; или
- X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил, индан-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил, 2,3-дигидро-бензофуран-3-ил, и 7-хлор-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил; или
- X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, бицикло[2,2,1]гептан-2-ил 2,2-диметилциклопропил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; или
- X представляет собой прямую связь; и R3 представляет собой (С2-6)алкил.
7) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 4), при этом
- X представляет собой прямую связь; метилен; этилен; этан-1,1-Диил; пропан-2,2-диил; 2-метил-пропан-1,1-диил; -CH(OH)-; циклопропилен; или -CH2-O-, при этом кислород связан с R3 группа [в особенности X представляет собой прямую связь или метилен]; и
- R3 представляет собой арил (в особенности фенил) который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; и циано; или
- R3 представляет собой от 5- до 10-членный гетероарил [в особенности выбранное из группы, которая включает тиофенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, индазолил, индолил, пирролопиридинил (в особенности пирроло[3,2-b]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил), хиноксалинил, нафтиридинил, хинолинил, изохинолинил, и пиразоло[3,4-b]пиридинил]; который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; галоген; (C3-6)циклоалкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота метилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; или
- X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой бицикло[4.2.0]окта-1 (6),2,4-триен-7-ил, индан-1-ил, 2,3-дигидро-1H-индол-3-ил, 2,3-дигидро-бензофуран-3-ил, и 7-хлор-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил; или
- X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, бицикло[2,2,1]гептан-2-ил 2,2-диметилциклопропил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; или
- X представляет собой прямую связь; и R3 представляет собой (С2-6)алкил.
8) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 7), в которой X представляет собой прямую связь или метилен (в особенности прямую связь).
9) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 7), в которой X представляет собой метилен; этилен; этан-1,1-диил; пропан-2,2-диил; или циклопропилен (в особенности метилен).
10) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), при этом R1 представляет собой
- (C1-6)алкил который по выбору является монозамещенным посредством (C1-4)алкокси или гидрокси;
- (C2-3)фторалкил;
- (C3-8)циклоалкил; при этом (C3-8)циклоалкильная группа по выбору содержит кольцевой атом кислорода; при этом (C3-8)циклоалкил является незамещенным, или моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси, и циано;
- (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил; при этом (C1-3)алкильная группа по выбору является моно-замещенной посредством гидрокси;
- арил-(С1-4)алкил-, при этом арил является незамещенным, моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, циано, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, и (C1-3)фторалкил);
- 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, при этом 5- или 6-членный гетероарил является незамещенным, моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (C1-3)фторалкил, и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, и (С1-3)фторалкил); или
- 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, группы которого присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, или (C1-3)алкил;
или R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил.
11) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), при этом R1 представляет собой
- (C1-6)алкил который по выбору является монозамещенным посредством (С1-4)алкокси или гидрокси;
- (C2-3)фторалкил;
- (C3-8)циклоалкил; при этом (C3-8)циклоалкильная группа по выбору содержит кольцевой атом кислорода; при этом (C3-8)циклоалкил является незамещенным, или моно- или дизамещенным причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, и гидрокси;
- 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, группы которого присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, метил, или этил (в особенности водород); или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил.
12) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), при этом R1 представляет собой
- (С1-6)алкил который по выбору является монозамещенным посредством (С1-4)алкокси или гидрокси;
- (C2-3)фторалкил;
- (C3-8)циклоалкил; при этом (C3-8)циклоалкильная группа по выбору содержит кольцевой атом кислорода; при этом (C3-8)циклоалкил является незамещенным, или моно- или дизамещенным причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, и гидрокси; или
- 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, группы которого присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, метил, или этил (в особенности водород).
13) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), при этом
- R1 представляет собой (C3-6)алкил; или группу, выбранную из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептан-2-ил, 1-гидроксиметил-циклопентил, 4-гидрокси-циклогексил, 4-метил-циклогексил, 4-трет.бутил-циклогексил, 4,4-дифтор-циклогексил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил (в особенности циклопентил и циклогексил);
- и R2 представляет собой водород, метил, или этил (в особенности водород).
14) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), при этом R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил.
15) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), при этом R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пирролидин, 2-метил-пирролидин, 3-фтор-пирролидин, 3,3-дифтор-пирролидин, 3,3-диметил-пирролидин, 2,2-диметил-пирролидин, 2,5-диметил-пирролидин, пиперидин, 4,4-дифтор-пиперидин или азепан.
16) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 15), при этом R4 представляет собой водород или метил (в особенности водород).
17) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 16) при этом R5b представляет собой водород, и R5a представляет собой водород, метил, или фтор (в особенности водород); и p представляет собой целое число 0, 1, или 2.
18) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 16) при этом R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и p представляет собой целое число 1.
19) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 18) при этом p представляет собой целое число 1.
20) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 17) при этом p представляет собой целое число 0.
21) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантами осуществления от 17) при этом p представляет собой целое число 2.
22) Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, дополнительно ограниченным характеристиками любого из вариантов от 2) до 21), рассматривая их соответствующие зависимости; к их фармацевтически приемлемым солям; и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности при лечении расстройств, относящихся к дисфункции рецептора CXCR7 или его лигандов. Для большей ясности следует уточнить, что таким образом в особенности возможны и подразумеваются нижеследующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (I) и настоящим конкретно раскрыты в индивидуализированной форме:
1, 2+1, 3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+5+1, 10+8+5+2+1, 10+8+5+3+1, 10+8+6+1, 10+8+6+2+1, 10+8+6+3+1, 10+8+7+1, 10+8+7+2+1, 10+8+7+3+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+3+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3+1, 11+8+5+1, 11+8+5+2+1, 11+8+5+3+1, 11+8+6+1, 11+8+6+2+1, 11+8+6+3+1, 11+8+7+1, 11+8+7+2+1, 11+8+7+3+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+5+3+1, 16+6+1, 16+6+2+1, 16+6+3+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+7+3+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3+1, 16+8+5+1, 16+8+5+2+1, 16+8+5+3+1, 16+8+6+1, 16+8+6+2+1, 16+8+6+3+1, 16+8+7+1, 16+8+7+2+1, 16+8+7+3+1, 16+10+1, 16+10+2+1, 16+10+3+1, 16+10+5+1, 16+10+5+2+1, 16+10+5+3+1, 16+10+6+1, 16+10+6+2+1, 16+10+6+3+1, 16+10+7+1, 16+10+7+2+1, 16+10+7+3+1, 16+10+8+1, 16+10+8+2+1, 16+10+8+3+1, 16+10+8+5+1, 16+10+8+5+2+1, 16+10+8+5+3+1, 16+10+8+6+1, 16+10+8+6+2+1, 16+10+8+6+3+1, 16+10+8+7+1, 16+10+8+7+2+1, 16+10+8+7+3+1, 16+11+1, 16+11+2+1, 16+11+3+1, 16+11+5+1, 16+11+5+2+1, 16+11+5+3+1, 16+11+6+1, 16+11+6+2+1, 16+11+6+3+1, 16+11+7+1, 16+11+7+2+1, 16+11+7+3+1, 16+11+8+1, 16+11+8+2+1, 16+11+8+3+1, 16+11+8+5+1, 16+11+8+5+2+1, 16+11+8+5+3+1, 16+11+8+6+1, 16+11+8+6+2+1, 16+11+8+6+3+1, 16+11+8+7+1, 16+11+8+7+2+1, 16+11+8+7+3+1, 17+1, 17+2+1, 17+3+1, 17+5+1, 17+5+2+1, 17+5+3+1, 17+6+1, 17+6+2+1, 17+6+3+1, 17+7+1, 17+7+2+1, 17+7+3+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3+1, 17+8+5+1, 17+8+5+2+1, 17+8+5+3+1, 17+8+6+1, 17+8+6+2+1, 17+8+6+3+1, 17+8+7+1, 17+8+7+2+1, 17+8+7+3+1, 17+10+1, 17+10+2+1, 17+10+3+1, 17+10+5+1, 17+10+5+2+1, 17+10+5+3+1, 17+10+6+1, 17+10+6+2+1, 17+10+6+3+1, 17+10+7+1, 17+10+7+2+1, 17+10+7+3+1, 17+10+8+1, 17+10+8+2+1, 17+10+8+3+1, 17+10+8+5+1, 17+10+8+5+2+1, 17+10+8+5+3+1, 17+10+8+6+1, 17+10+8+6+2+1, 17+10+8+6+3+1, 17+10+8+7+1, 17+10+8+7+2+1, 17+10+8+7+3+1, 17+11+1, 17+11+2+1, 17+11+3+1, 17+11+5+1, 17+11+5+2+1, 17+11+5+3+1, 17+11+6+1, 17+11+6+2+1, 17+11+6+3+1, 17+11+7+1, 17+11+7+2+1, 17+11+7+3+1, 17+11+8+1, 17+11+8+2+1, 17+11+8+3+1, 17+11+8+5+1, 17+11+8+5+2+1, 17+11+8+5+3+1, 17+11+8+6+1, 17+11+8+6+2+1, 17+11+8+6+3+1, 17+11+8+7+1, 17+11+8+7+2+1, 17+11+8+7+3+1, 17+16+1, 17+16+2+1, 17+16+3+1, 17+16+5+1, 17+16+5+2+1, 17+16+5+3+1, 17+16+6+1, 17+16+6+2+1, 17+16+6+3+1, 17+16+7+1, 17+16+7+2+1, 17+16+7+3+1, 17+16+8+1, 17+16+8+2+1, 17+16+8+3+1, 17+16+8+5+1, 17+16+8+5+2+1, 17+16+8+5+3+1, 17+16+8+6+1, 17+16+8+6+2+1, 17+16+8+6+3+1, 17+16+8+7+1, 17+16+8+7+2+1, 17+16+8+7+3+1, 17+16+10+1, 17+16+10+2+1, 17+16+10+3+1, 17+16+10+5+1, 17+16+10+5+2+1, 17+16+10+5+3+1, 17+16+10+6+1, 17+16+10+6+2+1, 17+16+10+6+3+1, 17+16+10+7+1, 17+16+10+7+2+1, 17+16+10+7+3+1, 17+16+10+8+1, 17+16+10+8+2+1, 17+16+10+8+3+1, 17+16+10+8+5+1, 17+16+10+8+5+2+1, 17+16+10+8+5+3+1, 17+16+10+8+6+1, 17+16+10+8+6+2+1, 17+16+10+8+6+3+1, 17+16+10+8+7+1, 17+16+10+8+7+2+1, 17+16+10+8+7+3+1, 17+16+11+1, 17+16+11+2+1, 17+16+11+3+1, 17+16+11+5+1, 17+16+11+5+2+1, 17+16+11+5+3+1, 17+16+11+6+1, 17+16+11+6+2+1, 17+16+11+6+3+1, 17+16+11+7+1, 17+16+11+7+2+1, 17+16+11+7+3+1, 17+16+11+8+1, 17+16+11+8+2+1, 17+16+11+8+3+1, 17+16+11+8+5+1, 17+16+11+8+5+2+1, 17+16+11+8+5+3+1, 17+16+11+8+6+1, 17+16+11+8+6+2+1, 17+16+11+8+6+3+1, 17+16+11+8+7+1, 17+16+11+8+7+2+1, 17+16+11+8+7+3+1, 19+17+1, 19+17+2+1, 19+17+3+1, 19+17+5+1, 19+17+5+2+1, 19+17+5+3+1, 19+17+6+1, 19+17+6+2+1, 19+17+6+3+1, 19+17+7+1, 19+17+7+2+1, 19+17+7+3+1, 19+17+8+1, 19+17+8+2+1, 19+17+8+3+1, 19+17+8+5+1, 19+17+8+5+2+1, 19+17+8+5+3+1, 19+17+8+6+1, 19+17+8+6+2+1, 19+17+8+6+3+1, 19+17+8+7+1, 19+17+8+7+2+1, 19+17+8+7+3+1, 19+17+10+1, 19+17+10+2+1, 19+17+10+3+1, 19+17+10+5+1, 19+17+10+5+2+1, 19+17+10+5+3+1, 19+17+10+6+1, 19+17+10+6+2+1, 19+17+10+6+3+1, 19+17+10+7+1, 19+17+10+7+2+1, 19+17+10+7+3+1, 19+17+10+8+1, 19+17+10+8+2+1, 19+17+10+8+3+1, 19+17+10+8+5+1, 19+17+10+8+5+2+1, 19+17+10+8+5+3+1, 19+17+10+8+6+1, 19+17+10+8+6+2+1, 19+17+10+8+6+3+1, 19+17+10+8+7+1, 19+17+10+8+7+2+1, 19+17+10+8+7+3+1, 19+17+11+1, 19+17+11+2+1, 19+17+11+3+1, 19+17+11+5+1, 19+17+11+5+2+1, 19+17+11+5+3+1, 19+17+11+6+1, 19+17+11+6+2+1, 19+17+11+6+3+1, 19+17+11+7+1, 19+17+11+7+2+1, 19+17+11+7+3+1, 19+17+11+8+1, 19+17+11+8+2+1, 19+17+11+8+3+1, 19+17+11+8+5+1, 19+17+11+8+5+2+1, 19+17+11+8+5+3+1, 19+17+11+8+6+1, 19+17+11+8+6+2+1, 19+17+11+8+6+3+1, 19+17+11+8+7+1, 19+17+11+8+7+2+1, 19+17+11+8+7+3+1, 19+17+16+1, 19+17+16+2+1, 19+17+16+3+1, 19+17+16+5+1, 19+17+16+5+2+1, 19+17+16+5+3+1, 19+17+16+6+1, 19+17+16+6+2+1, 19+17+16+6+3+1, 19+17+16+7+1, 19+17+16+7+2+1, 19+17+16+7+3+1, 19+17+16+8+1, 19+17+16+8+2+1, 19+17+16+8+3+1, 19+17+16+8+5+1, 19+17+16+8+5+2+1, 19+17+16+8+5+3+1, 19+17+16+8+6+1, 19+17+16+8+6+2+1, 19+17+16+8+6+3+1, 19+17+16+8+7+1, 19+17+16+8+7+2+1, 19+17+16+8+7+3+1, 19+17+16+10+1, 19+17+16+10+2+1, 19+17+16+10+3+1, 19+17+16+10+5+1, 19+17+16+10+5+2+1, 19+17+16+10+5+3+1, 19+17+16+10+6+1, 19+17+16+10+6+2+1, 19+17+16+10+6+3+1, 19+17+16+10+7+1, 19+17+16+10+7+2+1, 19+17+16+10+7+3+1, 19+17+16+10+8+1, 19+17+16+10+8+2+1, 19+17+16+10+8+3+1, 19+17+16+10+8+5+1, 19+17+16+10+8+5+2+1, 19+17+16+10+8+5+3+1, 19+17+16+10+8+6+1, 19+17+16+10+8+6+2+1, 19+17+16+10+8+6+3+1, 19+17+16+10+8+7+1, 19+17+16+10+8+7+2+1, 19+17+16+10+8+7+3+1, 19+17+16+11+1, 19+17+16+11+2+1, 19+17+16+11+3+1, 19+17+16+11+5+1, 19+17+16+11+5+2+1, 19+17+16+11+5+3+1, 19+17+16+11+6+1, 19+17+16+11+6+2+1, 19+17+16+11+6+3+1, 19+17+16+11+7+1, 19+17+16+11+7+2+1, 19+17+16+11+7+3+1, 19+17+16+11+8+1, 19+17+16+11+8+2+1, 19+17+16+11+8+3+1, 19+17+16+11+8+5+1, 19+17+16+11+8+5+2+1, 19+17+16+11+8+5+3+1, 19+17+16+11+8+6+1, 19+17+16+11+8+6+2+1, 19+17+16+11+8+6+3+1, 19+17+16+11+8+7+1, 19+17+16+11+8+7+2+1, 19+17+16+11+8+7+3+1.
В приведенном выше перечне цифры относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, при этом "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, "19+17+8+1" например, относится к варианту осуществления 19), зависящему от варианта осуществления 17), зависящему от варианта осуществления 8), зависящему от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления "19+17+8+1" соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 8), 17), и 19).
23) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбирают из нижеследующих соединений:
Циклопентиламид 1-(5-бензоиламино-2-хлор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Хлор-N-[4-хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
N-[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Изопропиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(2,2,3,3-тетраметил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклопентиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклопентиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
Циклопентиламид 1-[2-хлор-5-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклобутиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-метил-2-фенил-пропиониламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-метил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Хлор-N-[3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
Диэтиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(1-фенил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,6-дихлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 3-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[5-(4-фтор-бензоиламино)-2-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Пропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(4-хлор-фенил)-2-метил-пропиониламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-6-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
[2-Хлор-5-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклопропиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-4-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
6-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-3-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(4,4-Дифтор-циклогексил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиразин-2-карбоновой кислоты;
N-[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид [1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-(3-{[1-(2,4-дихлор-фенил)-циклопропанкарбонил]-амино}-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-(3-{[1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбонил]-амино}-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Изобутил-метил-амид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,4-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-тпрет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(Индан-1-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
[3-(4-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-индан-2-ил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-этил-никотинамид;
[3-(4-Изобутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-4-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-циклопропил-никотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,6-дихлор-3-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-{4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-метил-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-фтор-3-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Метиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,3-дихлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(3-бензоиламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-6-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-[5-(4-фтор-бензоиламино)-тиофен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метокси-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2-Метокси-1-метил-этилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-фенил-пропиониламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-метил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,3-дихлор-6-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклопропиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
{3-[4-(4-Метил-циклогексилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(бензофуран-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-Хлор-5-фтор-бензоиламино)-бензил]-шшеридин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-(3-фенилацетиламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-5-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-этил-никотинамид;
Циклопентилметил-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,3-дихлор-6-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Этилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(2-метокси-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,4-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[4-(4-фтор-бензоиламино)-тиофен-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-((4-(циклопентилкарбамоил)пиперидин-1-ил)d2метил)фенил)-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-{3-[(тиофен-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-4-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-4-метокси-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Метилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,4-дихлор-5-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(3-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-метил-бензоил амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-этил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 7-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,4-дихлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-((4-(циклогексилкарбамоил)пиперидин-1-ил)d2метил)фенил)-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-5-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(1H-пиррол-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,4-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-трифторметокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-циклопропил-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(2,3-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[4-(2-фтор-этил)-бензоиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1-Гидроксиметил-циклопентил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(7-хлор-2,3-дигидро-бензофуран-4-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(2-Метокси-этил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-фтор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[((1S*,2S*)-2-фенил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
{3-[4-(3-Метил-бутилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[4-хлор-3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-хлор-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Циклогексиламид 1-{3-[((1S,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
5,6-Дихлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,4-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(2S,4R)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2,2-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2-Метокси-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(2,3-дигидро-бензофуран-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
втор-Бутиламид (S)-1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-4-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Хлор-N-{3-[4-(изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(нафталин-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-трифторметилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-5-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-2-метокси-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-метокси-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метил-фенил]-5-метилникотинамид;
5-Метил-N-{3-[4-(метил-пропил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
5-Метил-N-{3-[4-(пиперидин-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-фенил)-2-гидрокси-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-5-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,4-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-хлор-4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(изоксазол-5-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-2-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(3-фенилацетиламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-трифторметилникотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(4-хлор-фенил)-пропиониламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,5-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метокси-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-циано-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(1-Этил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,5-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-4-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метокси-изоникотинамид;
{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Индан-2-иламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-циклогексил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамои л-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метокси-никотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2-метокси-никотинамид;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(3-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-3-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-пентафторэтил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2-метил-изоникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(циклогексаnекарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-диметокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(2,2-Диметил-пирролидин-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(циклогептанекарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метокси-никотинамид;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4,6-диметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(2-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-изопропил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-циано-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
2,6-Дихлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
N-[3-(4-Изопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-5-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(1H-имидазол-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклобутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-4-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-тиофен-3-ил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(Тетрагидропиран-4-ил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{4-хлор-3-[(5-метил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[4-хлор-3-(4-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(1-{3-[(5-изобутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 2-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-метокси-3-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1-Циано-циклопропил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоил амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 2,3-дигидро-1H-индол-3-карбоновой кислоты;
[3-(4-Пентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
2-Метокси-бензиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2,6-Дихлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[3-(4-Хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-бензиламид;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(3-метокси-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(1-метил-1H-индол-3-ил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид пиразин-2-карбоновой кислоты;
5-Фтор-N-{3-[4-(изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-метил-изоксазол-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фенил-пропиониламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-Метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-2-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[5-(4-фтор-бензоиламино)-2-метокси-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Азепан-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
(1,1-Диметил-пропил)-амид 1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метокси-никотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метилникотинамид;
(Пиридин-2-илметил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Циклопропилметил-карбамоил)-пиперидин-l-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-пиридин-2-ил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Индан-1-иламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[1-(3-бензоиламино-фенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 2-диметиламино-6-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[2-(4-фтор-бензоиламино)-пиридин-4-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,3-Диметил-бутириламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(циклобутанкарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-метокси-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{4-хлор-3-[(2-фенил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(1-{3-[2-(3-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-фенил}-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1-Гидроксиметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Метил-N-{3-[4-(2-метил-пирролидин-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
N-{3-[4-(4,4-Дифтор-циклогексилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-{4-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-тиофен-2-илметил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[4-(4-хлор-бензоиламино)-пиридин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(3-Циклопентилкарбамоил-пирролидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
N-{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(циклопентанкарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[6-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(Тиазол-2-илметил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-2-метил-изоникотинамид;
втор-Бутиламид 1-{3-[(5-метил-пиридин-3-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-трет-бутил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(4-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-трет-бутил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-хлор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-метил-2-фенил-бутириламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-индан-2-ил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,6-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-5-метил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклопропилметил-амид 1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[5-(4-хлор-бензоиламино)-пиридин-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиримидин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-трифторметил-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(4-изобутил-5-метил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-диметиламино-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1,2,3,4-Тетрагидро-нафталин-1-ил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-изоникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(2,3-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метилникотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2-циклопентил-6-метил-изоникотинамид;
трет-Бутиламид 1-{5-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-тиофен-3-илметил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1Н-индол-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-изобутил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-бис-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
N-[4-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-тиофен-2-ил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Бензиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(нафталин-1-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексилметил-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
N-[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-5-метилникотинамид; и
трет-Бутиламид 1-{3-[(5-метил-пиридин-3-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты.
24) В добавок к перечисленным выше соединениям дополнительные соединения выбирают из:
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-хлор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-((2R,4R)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-((2S,4S)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-((2S*,4S*)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
N-[3-((2S*,4S*)-4-трет-Бутилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-((2S*,4S*)-4-трет-Бутилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-((2S*,4S*)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
1-{3-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиламид;
N-[3-(3-трет-Бутилкарбамоил-пирролидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид бензотиазол-6-карбоновой кислоты;
Сложный метиловый эфир 5-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенилкарбамоил]-никотиновой кислоты;
Сложный метиловый эфир 5-[3-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенилкарбамоил]-никотиновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1-окси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 1-окси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 1-окси-6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1-окси-6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(E)-(3-фенил-акрилоил)амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид бензо[1,2,3]тиадиазол-5-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-((E)-бут-2-еноиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[2-этил-5-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-шшеридин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-этил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[4-этил-3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-юрем-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-этил-фенил]-5-метилникотинамид; и
[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-этил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты.
25) Вторым аспектом изобретения являются соединения формулы (I), которые также представляют собой соединения формулы (IP)
при этом
Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, причем заместитель выбран из группы, которая включает (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси; (в особенности (С1-4)алкил, (C1-4)алкокси, и галоген);
X представляет собой
- прямую связь (т.е. R3 присоединен непосредственно к карбонильной группе);
- -(C1-4)алкилен- который по выбору является монозамещенным, при этом заместитель представляет собой гидрокси;
- -(C3-6)циклоалкилен-; или
- -СН2-O-, при этом кислород связан с R3 группой;
R3 представляет собой
- арил или от 5- до 10-членный гетероарил; причем указанный арил или от 5- до 10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; циано; (C3-6)циклоалкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенного в свободном атоме азота (C1-4)алкилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида;
- или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой
- частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с от 4- до 6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, по выбору содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система по выбору является моно- или дизамещенной (C1-4)алкилом или галогеном;
- (C3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил по выбору может содержать кольцевой атом кислорода, и при этом указанный циклоалкил по выбору замещен посредством до четырех групп метила;
- или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (C2-6)алкил;
R1 представляет собой
- (C1-6)алкил, который по выбору является монозамещенным посредством (C1-4)алкокси или гидрокси;
- (С2-3)фторалкил;
- (C3-8)циклоалкил или (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил; при этом соответствующие (C3-8)циклоалкильные группы по выбору могут содержать кольцевой атом кислорода; при этом (C3-8)циклоалкил или (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил независимо является незамещенным, или замещенным, как изложено ниже:
- (C3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси, и циано; или
- (C1-3)алкильная группа является монозамещенной посредством гидрокси;
- арил-(С1-4)алкил-, или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, и (C1-3)фторалкил); или
- 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, группы которого присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, или (C1-3)алкил; или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил;
R4 представляет собой водород, или (C1-3)алкил;
R5a представляет собой водород, метил, или фтор; и
p представляет собой целое число 0, 1 или 2;
за исключением следующих соединений:
1-[1-[3-(бензоиламино)фенил]этил]-N-[(4-фторфенил)метил]-4-пиперидинекарбоксамид (регистрационный № CAS 1297116-69-8); и
N-[3-[1-[4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]этил]фенил]-бензамид (регистрационный № CAS 1279551-37-9);
при этом характеристики, раскрытые в вариантах осуществления от 2) до 17), и от 19) до 21), в особенности вариантах осуществления, приведенных в варианте осуществления 22), с учетом соответствующих изменений также предназначены для применения к соединениям формулы (IP) в соответствии с вариантом осуществления 25).
26) Третьим аспектом изобретения являются соединения формулы (I), которые также представляют собой соединения формулы (III)
в которой
Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, причем заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси; (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, и галоген);
X представляет собой
- прямую связь (т.е. R3 присоединен непосредственно к карбонильной группе);
- -(С1-4)алкилен-, который по выбору является монозамещенным, при этом заместитель представляет собой гидрокси;
- -(C3-6)циклоалкилен-;
- -CH2-O-, при этом кислород связан с R3 группа; или
- -CH=СН-;
R3 представляет собой
- арил или от 5- до 10-членный гетероарил; причем указанный арил или от 5- до 10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(С1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (C1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенного в свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида;
- или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой
- частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с от 4- до 6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, по выбору содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система по выбору является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном;
- (C3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил по выбору может содержать кольцевой атом кислорода, и при этом указанный циклоалкил по выбору замещен посредством до четырех групп метила;
- или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (C2-6)алкил;
- или, в случае если X означает -CH=СН-, R3 к тому же может представлять собой водород, (С1-4)алкил, или (диметиламино)метил;
R1 представляет собой
- (С1-6)алкил который по выбору является монозамещенным посредством (С1-4)алкокси или гидрокси;
- (С2-3)фторалкил;
- (C3-8)циклоалкил или (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил; при этом соответствующие (C3-8)циклоалкильные группы по выбору могут содержать кольцевой атом кислорода; при этом (C3-8)циклоалкил или (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил независимо является незамещенным, или замещенным, как изложено ниже:
- (C3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси, и циано; или
- (C1-3)алкильная группа является монозамещенной посредством гидрокси;
- арил-(C1-4)алкил-, или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, циано, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, галоген, и (C1-3)фторалкил); или
- 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, при этом группы присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, или (C1-3)алкил; или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; и
R4 представляет собой водород, или (C1-3)алкил;
при этом характеристики, раскрытые в вариантах осуществления от 2) до 16) с учетом соответствующих изменений также предназначены для применения к соединениям формулы (III) в соответствии с вариантом осуществления 26). В подварианте, в особенности один или большее количество следующих характеристик могут присутствовать в соединениях формулы (III):
- Ar1 представляет собой группу фенилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен является незамещенным или монозамещенным, причем заместитель выбран из группы, которая включает (C1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (C1-3)фторалкил, и (C1-3)фторалкокси (в особенности (C1-4)алкил, (C1-4)алкокси, и галоген); и/или
- X представляет собой прямую связь или метилен; и
- R3 представляет собой арил (в особенности фенил) который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (C1-3)фторалкокси; галоген; и циано; или
- R3 представляет собой от 5- до 10-членный гетероарил [в особенности выбранный из группы, которая включает тиофенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, изоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, индазолил, индолил, пирролопиридинил (в особенности пирроло[3,2-b]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил), хиноксалинил, нафтиридинил, хинолинил, изохинолинил, и пиразоло[3,4-b]пиридинил]; который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным (в особенности незамещенным, или моно-, или дизамещенным), причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил; (C1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; галоген; (С3-6)циклоалкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, по выбору замещенного в свободном атоме азота метилом; при этом в случае если от 5- до 10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; и/или
- R1 представляет собой
- (C1-6)алкил который по выбору является монозамещенным посредством (C1-4)алкокси или гидрокси;
- (С2-3)фторалкил;
- (C3-8)циклоалкил; при этом (C3-8)циклоалкильная группа по выбору содержит кольцевой атом кислорода; при этом (C3-8)циклоалкил является незамещенным, или моно- или дизамещенным причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает (C1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, и гидрокси;
- 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, группы которого присоединены к остатку молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, метил, или этил (в особенности водород); или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; и/или
- R4 представляет собой водород, или (C1-3)алкил.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального (как в особенности перорального) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию).
Получение фармацевтических композиций можно осуществлять способами, известными любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [опубликовано Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с приемлемым, нетоксическим, инертным, терапевтически совместимым твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими адъювантами.
Настоящее изобретение также относится к предотвращению или лечению заболевания или расстройства, указанного в данном документе, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вводимое количество составляет между 1 мг и 1000 мг в сутки, в частности между 5 мг и 500 мг в сутки, более предпочтительно между 25 мг и 400 мг в сутки, в особенности между 50 мг и 200 мг в сутки.
Всякий раз, когда для описания области числовых значений применяют слово «между», то его следует понимать как то, что конечные точки указанного диапазона явно включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывается между 40°C и 80°C, то это означает, что конечные точки 40°C и 80°C включены в диапазон; или если переменная определена как целое число 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3, или 4.
Если не используют в отношении температур, то понятие «приблизительно», находящееся перед числовым значением «X» в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур понятие «приблизительно», находящееся перед «Y» в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от температуры Y минус 10°C до Y плюс 10°C, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Y минус 5°C до Y плюс 5°C.
Для большей ясности поясняется, что если соединения описаны как пригодные для предотвращения или лечения некоторых заболеваний, то такие соединения равным образом пригодны для применения в приготовлении лекарственного средства для предотвращения или лечения указанных заболеваний.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26) пригодны для предотвращения или лечения расстройств, связанных с дисфункцией рецептора CXCR7 или его лигандов, т.е. связанных с дисфункцией рецептора CXCR7, или дисфункцией лигандов, передающих сигнал через CXCR7, или дисфункцией лигандов CXCR7 (CXCL12 и CXCL11), передающих сигнал через свои другие рецепторы (CXCR4 и CXCR3).
Такие расстройства, связанные с дисфункцией рецептора CXCR7 или его лигандов в частности могут быть определены как включающие в особенности рак, также как и аутоиммунные расстройства (в особенности ревматоидный артрит, множественный склероз, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, интерстициальный цистит, глютеновая болезнь), воспалительные заболевания (в особенности астму, хроническое обструктивное заболевание легких, атеросклероз, миокардит, саркоидоз), отторжения трансплантата, и фиброз (в особенности цирроз печени), также как и трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток. В особенности такие расстройства представляют собой рак и аутоиммунные заболевания.
В другом варианте осуществления, заболевания или расстройства, связанные с дисфункцией рецептора CXCR7 или его лигандов выбраны из группы, которая включает рак, в особенности карциномы, лейкемии, аденокарциномы, глиомы, глиобластому, метастазы в головной мозг, множественные миеломы, светлоклеточный рак почки, рак предстательной железы, панкреатическая аденокарцинома, меланому, метастатическую меланому, рабдомиосаркому, гепатоцеллюлярную карциному, опухоли толстой кишки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, опухоли ротовой полости, рак желчного пузыря, опухоли головного мозга, саркома Юинга, рака мочевого пузыря, менингиомах, лимфому, олухоли, вызванные вирусами, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, лимфопролиферативное заболевание, саркому Капоши, также как и MALT лимфому, папиллярную карциному щитовидной железы, рак шейки матки и остеосаркому; первичную внутриглазную B-клеточную лимфому; воспаление; множественный склероз; отторжение почечного аллотрансплантата; ревматоидный артрит; аутоимунный энцефаломиелит; демиелинизирующие заболевания; легочные сосудистые заболевания; остеоартрит; острую почечную недостаточность; ишемию; воспалительное заболевание кишечника; повреждения центральной нервной системы; трансплантацию ГСК; ишемию головного мозга; легочную гипертензию; гемолитический уремический синдром, вызванный токсином Шига; преэклампсию; хориокарциному; хронический риносинусит; и HIV.
К тому же, другие конкретные заболевания или расстройства, связанные с дисфункцией рецептора CXCR7 или его лигандов, выбраны из группы, которая включает пролиферативную диабетическую ретинопатию; вирусный энцефалит Западного Нила; острую почечную недостаточность; ишемии; повреждение сосудов; воспалительное заболевание кишечника; повреждения центральной нервной системы; трансплантация ГСК; ишемия головного мозга; легочная гипертензия; СПИД; легочный фиброз; ангиогенез; хемотаксис; клеточную адгезию; трансэндотелиальную миграцию; клеточную пролиферацию и/или выживание; и дисфункции головного мозга и нейронов, такие как воспалительные компоненты болезни Альцгеймера.
К тому же, другие конкретные заболевания или расстройства, связанные с дисфункцией рецептора CXCR7 или его лигандов, выбраны из группы, которая включает дисфункцию почки; назальный полипоз; отторжение сердечного аллотрансплантата; дисфункцию сердца; атеросклероз; астму; гломерулонефрит; контактный дерматит; воспалительное заболевание кишечника; колит; псориаз; и реперфузионное повреждение.
К тому же, другие конкретные заболевания или расстройства, связанные с дисфункцией рецептора CXCR7 или его лигандов, представляют собой мобилизации гематопоэтических стволовых клеток.
Рак может быть определен как охватывающий все виды злокачественных новообразований, такие как карциномы, лейкемии, аденокарциномы, глиомы, глиобластому, метастазы в головной мозг, множественные миеломы, светлоклеточный рак почки, рак предстательной железы, панкреатическую аденокарциному, меланому, метастатическую меланому, рабдомиосаркому, гепатоцеллюлярную карциному, опухоли толстой кишки, рак молочной железы, немелко клеточный рак легкого, опухоли ротовой полости, колоректальный рак, рак желчного пузыря, опухоли головного мозга, саркому Юинга, рак мочевого пузыря, менингиомы, лимфому, олухоли, вызванные вирусами, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, T-клеточную лейкемию взрослых, лимфопролиферативное заболевание, саркому Капоши, также как и MALT лимфому, папиллярную карциному щитовидной железы, рак шейки матки, и остеосаркому; первичную внутриглазную B-клеточную лимфому; и заболевания, связанные с CXCR7 и/или CXCL12 и/или CXCL11, опосредованные метастазами. Кроме этого, рак также охватывает мезотелиомы, рак яичников, рак шейки матки, рак головы и шеи, мелкоклеточный рак легких, рак пищевода, рак желудка, гепатобилиарный рак, рак тонкого кишечника, рак прямой кишки, рак почки, рак мочевого пузыря, рак пениса, уретральный рак, рак яичка, рак шейки матки, рак влагалища, рак матки, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, эндокринный рак поджелудочной железы, нейроэндокринная опухоль, рак кости, рак кожи, ретинобластомы, неходжкинская лимфома, многоочаговая болезнь Кастлемана или связанный со СПИДом рак, первичная выпотная лимфома и нейроэктодермальные опухоли.
Аутоиммунные расстройства могут быть определены как охватывающие ревматоидный артрит (PA); множественный склероз (MC); аутоиммунный энцефаломиелит; и воспалительное заболевание кишечника (IBD, в особенности включающие болезнь Крона и неспецифический язвенный колит). К тому же, Аутоиммунные заболевания дополнительно включают расстройства, такие как системная красная волчанка (CKB); псориаз; псориатический артрит; волчаночный нефрит; интерстициальный цистит; глютеновая болезнь; антифосфолипидный синдром; тиреоидит, такой как тиреоидит Хашимото; лимфоцитарный тиреоидит; тяжелая миастения; диабет I типа; увеит; эписклерит; склерит; болезнь Кавасаки; увеоретинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; увеоменингеальный синдром; аллергический энцефаломиелит; атопические заболевания, такие как ринит, конъюнктивит, дерматит; и послеинфекционные аутоиммунные заболевания, включая ревматический полиартрит и послеинфекционный гломерулонефрит. В подварианте осуществления аутоиммунные расстройства включают ревматоидный артрит (РА); множественный склероз (MC); и воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); также как и системная красная волчанка (СКВ); волчаночный нефрит; интерстициальный цистит; глютеновая болезнь; и диабет I типа.
Воспалительные заболевания могут быть определены как включающие в частности хронический ринусит, также как и астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), атеросклероз, миокардит, синдром сухого глаза, саркоидоз, и воспалительные миопатии, также как и острое повреждение легких.
Отторжение трансплантата может быть определено как включающее отторжение пересаженных органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговая оболочка глаза и кожа; острая болезнь «трансплантат против хозяина», обусловленная трансплантацией стволовых клеток; хроническое отторжение аллотрансплантата и хроническая васкулопатия аллотрансплантата.
Фиброз может быть определен как включающий в особенности цирроз печени, также как и идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, эндомиокардиальный фиброз и артрофиброз.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26) также пригодны для способа лечения опухолей, включающего введение эффективного количества соединения формулы (I), при этом указанное эффективное количество приводит к изменению свойств новообразования, и причем указанная модификация достигается посредством модулирования CXCL12 рецепторного пути.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления от 1) до 26) также пригодны для способа модулирования иммунного ответа, включающего введение эффективного количества соединения формулы (I) при этом указанное эффективное количество модулирует воспалительное заболевание и причем указанный ответ опосредуется CXCL12 рецепторным путем.
Получение соединений формулы (I):
Соединения формулы (I) могут быть получены приведенными ниже способами, способами, указанными в экспериментальной части ниже или при помощи аналогичных способов. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе обычных процедур оптимизации. В некоторых случаях конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, путем манипулирования заместителями, чтобы получить новый конечный продукт. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваются ними, восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование и реакции гидролиза, которые, как правило, известны специалисту в данной области техники. В некоторых случаях порядок осуществления следующих схем реакций, и/или стадий реакций может быть изменен для облегчения реакции или чтобы избежать образования нежелательных продуктов реакции.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с общей последовательностью реакций, приведенной ниже, при этом X, Ar1, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b и p являются такими, как определены для формулы (I).
Соединения формулы (I) получают реакцией амина структуры 1, или соли, такой как его соль HCl, с кислотой структуры 2 (L1 = ОН) в присутствии амид-связывающего реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC или PyBOP и основания, такого как DIPEA или TEA в растворителе, таком как MeCN или ДМФ; или соответствующего ацилхлорида (L1 = Cl) и основания, такого как DIPEA или TEA в растворителе, таком как ДХМ.
Соединения структуры 1 могут быть получены при помощи одного из путей синтеза, пописанного ниже.
Соединения структуры 1 могут быть получены при помощи методики, представленной на схеме реакции A. А Boc-защищенный аминоарил, или гетероарилальдегид или кетоновое производное A-1, или коммерчески доступные, или полученные следуя методике, описанной у Schadendorf T et al., TetRahedron Letters (2007), 48(51), 9044-9047, могут быть аминированы путем обработки сложным аминоэфиром в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 в растворителе, таком как ДХМ, MeOH, ТГФ; и в случае R4 = алкил, в присутствии соли титана, такой как TiCl4; или тетраизопропил-ортотитанат, чтобы получить сложный аминоэфир A-2. Сложный эфир А-2 можно омылить обработкой основанием, таким как LiOH в смеси из воды/ТГФ или воды/МеОН с получением кислоты A-3. Конденсация кислоты А-3 с амином HNR1R2 после активации кислоты посредством POCl3/пиридина или оксалилхлорида в ДХМ обеспечивает амид А-4. С амида A-4 снята защита Boc путем обработки посредством 4М HCl в диоксане или посредством ТФУ с получением соответствующего амина 1.
Схема реакции B
Соединения структуры 1 альтернативно могут быть получены как представлено на схеме реакции B. Амидирование кислоты B-1 с амином HNR1R2 в присутствии EDC гидрохлорида и DMAP в растворителе, таком как ДХМ обеспечивает соответствующий амид В-2, с которого можно снять защиту Вое при стандартных условиях, чтобы получить промежуточные продукты типа В-3. Восстановительное аминирование В-3 может быть достигнуто обработкой при помощи нитро-альдегида или -кетона в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 в растворителе, таком как ДХМ, МеОН или ТГФ. Нитро-производное B-4 может быть превращено в соединения структуры 1 восстановлением с хлористым оловом в спирте, предпочтительно МеОН.
Схема реакции C
Соединения структуры I альтернативно могут быть получены как представлено на схеме реакции С. Промежуточное соединение C-1 может быть ацилировано с соответствующими хлорангидридами кислоты в присутствии основания, такого как TEA или DIPEA в ДХМ или ацилированием с соответствующей кислотой, активированной амид-связующим рагентом, таким как COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC или PyBOP и основанием, таким как DIPEA или TEA в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФ, чтобы обеспечить ацилированный кеталь или ацеталь С-2. Снятие защиты с кеталя или ацеталя осуществляют в присутствии кислоты, такой как водн. HCl или n-толуолсульфоновой кислоты в смеси диоксана с водой обеспечивает соответствующий альдегид или кетон C-3. Восстановительное аминирование сложным аминоэфиром в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 в растворителе, таком как ДХМ, МеОН или ТГФ обеспечивает промежуточный сложный эфир С-4, который может быть омылен обработкой при помощи основания, такого как LiOH в смеси из воды/ТГФ или воды/МеОН, чтобы обеспечить кислоту C-5. Конденсация кислоты С-5 с амином HNR1R2 после активации кислоты с POCl3/пиридином или оксалилхлоридом в ДХМ обеспечивает продукт I. Амидирование кислоты С-5 с амином HNR1R2 может также быть проведено в присутствии амид-связующего реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, si-DCC или PyBOP и основания, такого как DIPEA или TEA в растворителе, таком как MeCN или ДМФ, чтобы обеспечить соединение структуры 1.
Схема реакции D
Соединения структуры I могут быть также получены как представлено на схеме реакции D. Промежуточное соединение D-1 может быть ацилировано из соответствующих хлорангидридов кислоты в присутствии основания, такого как TEA или DIPEA в ДХМ или ацилированием с соответствующей кислотой, активированной с амид-связующим реагентом, таким как COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC или PyBOP и основания, такого как DIPEA или TEA в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФ, чтобы обеспечить ацилированный кеталь или ацеталь D-2. Снятие защиты с кеталя или ацеталя осуществляют в присутствии кислоты, такой как водная HCl или n-толуолсульфоновая кислота в смеси диоксана и воды обеспечивает соответствующий альдегид или кетон D-3. Восстановительное аминирование с амином типа В-3 в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 в растворителе, таком как ДХМ, МеОН или ТГФ обеспечивает продукт I.
Схема реакции E
Конечные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, как представлено на схеме реакции E. Например, промежуточное соединение Е-2 может быть получено из альдегида или кетона общей формулы E-1, с L2 = галоген, такой как Cl, Br, I восстановительным аминированием с амином типа В-3 в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 в растворителе, таком как ДХМ, МеОН или ТГФ. Конденсация Е-2 с карбоксамидом типа H2NCO-X-R3 может быть осуществлена при катализированных металлом условиях с применением, например, медных катализаторов в присутствии диаминов, таких как N,N'-диметилэтилендиамин, или палладиевых катализаторов в присутствии сильного основания, такого как m-бутоксид натрия в толуоле, ТГФ или диоксане при температурах между 60°C и 110°C с получением конечных соединений типа I.
Схема реакции F
Конечные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены как представлено на схеме реакции E. Например, промежуточное соединение F-2 может быть получено из галогенированного аминопроизводного общей формулы F-1, с L3 = галоген, такой как Cl, Br, I путем его ацилирования с соответствующими хлорангидридами кислоты в присутствии основания, такого как TEA или DIPEA в ДХМ или ацилированием с соответствующей кислотой, активированной посредством амид-связующего реагента, такого как COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC или PyBOP и основания, такого как DIPEA или TEA в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФ. Замещение L3 на F-2 производным аммониометилтрифторбората типа F-3, сам получен путем конденсации амина типа В-3 с хлорметилтрифторборатом калия в ТГФ, или смеси из ТГФ/n-BuOH при 80°C, может быть осуществлено при условиях реакции перекрестного сочетания Сузуки-Мияура в присутствии соли палладия, такой как Pd(OAc)2, фосфонового лиганда, предпочтительно XPhos в присутствии основания, такого как Cs2CO3 в ТГФ, диоксане или смеси из ТГФ/Н2О 10:1 при 80-100°C °C с получением конечного соединения I.
Когда соединения формулы (I) получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с применением способов, известных специалисту в данной области техники: например, образованием и разделением диастереомерных солей или посредством ВЭЖХ на хиральной стационарной фазе, такой как Regis Whelk-O1(R,R) (10 мкм) колонка, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) колонка, или Daicel ChiralPak IA (10 мкм), IC (5 мкм) или колонка AD-H (5 мкм). Типичными условиями хиральной ВЭЖХ являются изократическая смесь элюента A (EtOH или EtOAc, в присутствии или отсутствии амина, такого как триэтиламин или диэтиламин) и элюента B (гептан, в присутствии или отсутствии амина, такого как триэтиламин или диэтиламин), при скорости потока от 0.8 до 150 мл/мин.
Нижеследующие примеры предназначены для пояснения изобретения. Эти примеры носят только объяснительный характер и не должны пониматься как каким-либо образом ограничивающие его.
Экспериментальная часть I.
Химия
Все температуры указаны в °C. Коммерчески доступные исходные вещества применяли как полученные без дополнительной очистки. Если не указано иное, все реакции были осуществлены в высушенной в печи лабораторной посуде под атмосферой азота. Соединения очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ. Описанные в изобретении соединения охарактеризованы данными ЖХ-МС (время удерживания tR приведено в мин; молекулярная масса, полученная из масс-спектра приведена в г/моль), применяя условия, приведенные ниже. В случаях, когда соединения согласно настоящему изобретению появляются в виде смеси конформационных изомеров, в частности видимых в их спектрах ЖХ-МС, то указывается время удерживания наиболее распространенного конформационного изомера.
ЖХ-МС с кислотными условиями
Способ A: Agilent 1100 серии с масс-спектрометрическим обнаружением (MC: Finnigan одноквадрупольный). Колонка: Zorbax SB-водн (3.5 мкм, 4.6×50 мм). Условия: MeCN [элюент A]; вода + 0.04% ТФУ [элюент B]. Градиент: 95% B → 5% B в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Vis + МС.
Способ B: Agilent 1100 серии с масс-спектрометрическим обнаружением (МС: Finnigan одноквадрупольный). Колонка: Waters XBridge C18 (2.5 мкм, 4.6×30 мм). Условия: MeCN [элюент A]; вода + 0.04% ТФУ [элюент B]. Градиент: 95% B → 5% B в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Обнаружение: УФ/Vis + МС.
Способ C: Waters Acquity Binary, Растворитель Manager, МС: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 мкм 2.1×50 мм от Waters, термостатированная в Acquity UPLC Column Manager при 60°C. Элюенты: H2O + 0.05% ТФУ; B2: MeCN + 0.045% ТФУ. Способ: Градиент: 2% B 98% B в течение 2.0 мин. Поток: 1.2 мл/мин. Обнаружение: УФ 214 нм и ELSD, и МС, tR указано в мин.
ЖХ-МС с щелочными условиями
Способ D: Dionex Ultimate 3000 серии с МС обнаружением (Dionex MSQ), Колонка: Ascentis 2.1*50 мм 5 мкм, Элюенты: А: H2O + 0.05% NH4OH, В: MeCN, Способ: от 5% B до 95% B в 1.1 мин, поток 1.8 мл/мин, Обнаружение УФ: 214 нм
Препаративная ВЭЖХ с щелочными условиями
Способ E: Gilson ВЭЖХ система, оснащенная автоматическим пробоотборником Gilson 215, насосы Gilson 333/334, Dionex MSQ Plus detector system, и Dionex UVD340U (или Dionex DAD-3000) УФ детектор. Колонка: Waters XBridge (10 мкм, 75×30 мм). Условия: MeCN [элюент A]; вода + 0.5% NH4OH (25% водн.) [элюент B]; Градиент: 90% B → 5% B в течение 6.5 мин (поток: 75 мл/мин). Обнаружение: УФ/Vis + МС
Способ F: система Waters, оснащенная модулем двоичного градиента (2545), насос ВЭЖХ (515), детектор с фотодиодной матрицей (2998) и масс-детектор (3100). Колонка: Waters X-Bridge колонка (Преп С18, 5 мкм OBD, 19×50 мм). Два растворителя для элюирования были следующими: растворитель A = вода + 0.1% NH4OH; растворитель B = ацетонитрил + 0.1% NH4OH. Скорость потока элюента составляла 40 мл/мин и характеристики пропорции элюирующей смеси в зависимости от времени t от начала элюирования подытожены в таблицах ниже (между двумя последовательными моментами времени используется линейный градиент):
Хиральная ВЭЖХ с щелочными условиями
Способ G: Аналитическую ЖХ осуществляли с двойным ВЭЖХ насосом Dionex HPG-3200SD, Автодозатор: Dionex WPS-3000, Колоночное отделение: Dionex ТСС-3200, Колоночное отделение: Dionex ТСС-3200, Детектор на диодной матрице: Dionex DAD-3000, 4-канальный дегазатор: Dionex SRD-3400, клапан-пускатель: Gilson Valvemate II и клапан-пускатель Gilson Valvemate II; Колонка: Daicel Chiralpak IA (5 мкм, 250×4.6 мм). Условия: 90 EtOAc с 0.02% DEA [элюент A], 10% Гептан с 0.05% DEA [элюент B], поток 1.0 мл/мин, Обнаружение: УФ/Vis.
Способ Н: Препаративную ЖХ осуществляли с препаративным насосом: Varian SD-1, препаративный насос: Varian SD-1, Автодозатор: Gilson 215 Liquid Handler, модуль ввода: Gilson 819, клапан-пускатель: Gilson Valvemate II, DAD детектор: Dionex DAD-3000, аналогово-цифровой преобразователь: Dionex UCI-100 Universal Chromatography Interface, клапан растворителя: Gilson Vici Valve system; Колонка: Daicel ChiralPak IA, (5 мкм, 20×250 мм). Условия: 90 EtOAc с 0.02% DEA [элюент A] 10% Гептан [Элюент B], поток 20.0 мл/мин. Обнаружение: УФ/Vis.
Сокращения (применяемые выше или ниже):
водн. | водный |
атм | атмосфера |
БСА | бычий сывороточный альбумин |
Boc | бутилоксикарбонил |
CDI | карбонил диимидазол |
COMU | 1-Циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) |
диметиламино-морфолино-карбения гексафторфосфат | |
дн | дни |
dba | дибензилиден ацетон |
DCC | дициклогексил карбодиимид |
ДХМ | дихлорметан |
DIPEA | диизопропил-этиламин, основание Хюнига, |
этил-диизопропиламин | |
DMAP | 4-диметиламинопиридин |
ДМФ | диметилформамид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
dppf | 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен |
EDC | N-(3-диметиламинопропил)-N-этил-карбодиимид |
экв. | эквивалент(ы) |
Et | этил |
EtOAc | этилацетат |
Прим. | пример(ы) |
ч | час(ы) |
HATU | 2-(7-Аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат |
HBTU | O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония |
гексафторфосфат | |
HOBt | 1-гидроксибензотриазол |
НОАТ | 7-Аза-1-гидроксибензотриазол ВЭЖХ |
высокоэффективная жидкостная хроматография | |
HV | условия высокого вакуума |
iBu | изобутил |
iPr | изопропил |
KOtBu | трет-бутоксид калия |
ЖХ-МС | жидкостная хроматография - масс-спектрометрия |
лит. | литературный источник |
Me | метил |
MeCN | ацетонитрил |
MeOH | метанол |
мл | миллилитр |
MTBE | простой метил-трет-бутиловый эфир |
мин | минута(ы) |
NaOAc | ацетат натрия |
nPr | н-пропил |
OAc | ацетат |
Pd(dppf)Cl2⋅ДХМ | [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) |
комплекс с дихлорметаном | |
Ph | фенил |
PPh3 | трифенилфосфин |
POCl3 | оксихлорид фосфора |
PL-DETA | PL-DETA Resin (диэтилентриамин) |
PL-NCO | PL-NCO Resin (изоцианат) |
преп. | препаративный |
PyBOP | бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфоний-гексафтор-фосфат |
рац | рацемический |
КТ | комнатная температура |
с | секунда(ы) |
нас. | насыщенный |
si-DCC | SiliaBond карбодиимид |
раств. | раствор |
tBu | трет-бутил = третичный бутил |
TBTU | 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,2,3,3-тетраметилурония |
тетрафторборат | |
TEA | триэтиламин |
ТФУ | трифторуксусная кислота |
ТГФ | тетрагидрофуран |
TLC | тонкослойная хроматография |
tR | время удерживания |
XPhos | 2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил |
Общий способ A для синтеза пиперидин-4-карбоксамида структуры (I)
Структурные элементы:
Получение структурных элементов общей формулы 1:
Циклогексиламид 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты BB-1
(1.001a): Этиловый эфир 1-(3-трет-бутоксикарбониламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Смесь из трет-бутилового эфира (3-формил-фенил)-карбаминовой кислоты (Schadendorf T et al., TetRahedron Letters (2007), 48(51), 9044-9047), (1 г, 4.52 ммоль), этилизонипекотат (800 мг, 5.09 ммоль) и TEA (0.7 мл, 5 ммоль) в МеОН (50 мл) обрабатывают уксусной кислотой (1.03 мл, 18 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 2 ч. Сразу же добавляют цианоборгидрид натрия (398 мг, 6.33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. при КТ. К смеси добавляют воду (5 мл) и растворители выпаривают. Осадок распределяют между диэтиловым эфиром (50 мл) и водной 0.1 н. HCl (50 мл). Водную фазу отделяют, промывают два раза диэтиловым эфиром (25 мл) и подщелачивают посредством 1 н. NaOH раствор (10 мл). Водную фазу экстрагируют три раза посредством ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и выпаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде вязкого масла; ЖХ-МС A: tR = 0.71 мин; [М+Н]+ = 363.48.
(1.001b): 1-(3-трет-Бутоксикарбониламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
Раствор этилового эфира 1-(3-трет-бутоксикарбониламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (7.6 г, 21.4 ммоль) в смеси из воды (90 мл) и МеОН (90 мл) при КТ обрабатывают сразу же посредством моногидрата LiOH (922 мг, 22 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч., после этого добавляют HCl 1 н. (22 ммоль, 22 мл), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Растворители удаляют под сниженным давлением и сырую кислоту высушивают под высоким вакуумом. Сырое указанное в заголовке соединение, содержащее LiCl, применяют в следующей стадии. ЖХ-МС A: tR = 0.56 мин; [М+Н]+ = 335.26.
(1.001c): трет-Бутиловый эфир Г3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Суспензию сырой 1-(3-трет-бутоксикарбониламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (6.7 г, 20 ммоль) в ДХМ (250 мл) и ДМФ (0.2 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (25 ммоль, 2.21 мл) капля за каплей при 0°C в течение 20 мин. под азотом. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. После этого растворитель выпаривают под сниженным давлением и высушивают под высоким вакуумом. Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ДХМ (250 мл) и обрабатывают посредством DIPEA (20 ммоль, 3.42 мл) и охлаждают до 0°C. Раствор циклогексиламина (2.18 г, 22 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют капля за каплей в течение 15 мин. и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь промывают два раза посредством водн. нас. NaHCO3 (100 мл) и высушивают над MgSO4. После выпаривания растворителя, сырой осадок очищают флеш-хроматографией на силикагеле с применением смеси из ДХМ/МеОН 9:1. После концентрирования продукта, содержащего фракции, указанное в заголовке соединение (2.44 г, 29%) получают в виде порошка бежевого цвета: ЖХ-МС A: tR = 0.66 мин; [М+Н]+ = 416.2.
1.001d): Циклогексиламид 1-(3-Амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-1
Раствор из трет-бутилового эфир [3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-карбаминовой кислоты (4.6 г, 11.1 ммоль) в 1,4-диоксане (110 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают посредством раствора 4 н. HCl в 1,4-диоксане (24.9 мл, 99.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и обрабатывают посредством водного 2 H гидроксида натрия. После выпаривания 1,4-диоксана под сниженным давлением реакционную смесь экстрагируют два раза посредством ДХМ (110 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и выпаривают до получения указанного в заголовке соединения в виде порошка желтоватого цвета: ЖХ-МС A: tR = 0.50 мин; [М+Н]+ = 316.32.
Получение структурных элементов замещенных алкиламидов 1-(3-Амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты общей формулы (1), применяемых в качестве промежуточных соединений при получении примеров 1.004-1.291
По аналогии с примером 1.001d получают следующие амиды: Циклопропиламид 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты BB-2
трет-Бутиловый эфир 1[3-(4-циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 1.001а, описанной выше с применением трет-бутилового эфира (3-формил-фенил)-карбаминовой кислоты и циклопропиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты: ЖХ-МС В: tR = 0.53 мин; [М+Н]+ = 374.33.
Циклопропиламид 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 1.001d, описанной выше путем снятия защиты с трет-бутилового эфира 1[3-(4-циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-карбаминовой кислоты; ЖХ-МС В: tR = 0.21 мин; [М+Н]+ = 274.07.
Циклопентиламид 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-3
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями 1.001а и 1.001d, описанными выше с применением трет-бутилового эфира (3-формил-фенил)-карбаминовой кислоты и циклопентиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты: ЖХ-МС A: tR = 0.45 мин; [М+Н]+ = 302.40.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-4
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями 1.001а и 1.001d, описанными выше с применением трет-бутилового эфира (3-формил-фенил)-карбаминовой кислоты и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты: ЖХ-МС A: tR = 0.44 мин; [М+Н]+ = 289.92.
Циклогексиламид рац-1-[1-(3-Амино-фенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-5
Циклогексиламид рац-1-[1-(3-нитрофенилУэтил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Циклогексиламид пиперидин-4-карбоновой кислоты (1.5 г 7.132 ммоль) и 3-нитроацетофенон (1.77 г, 10.7 ммоль) растворяют в МеОН (40 мл). Добавляют тетраизопропил-ортотитанат (3.167 мл, 10.7 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Осторожно добавляют NaBH4 (539.6 мг, 14.3 ммоль). Смесь выпаривают под сниженным давлением. Добавляют ДХМ (25 мл) и воду (25 мл), затем раствор 1 М NaOH (50 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют посредством ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4, отфильтровывают и концентрируют. Сырой осадок очищают флеш-хроматографией на силикагеле, применяя градиент от гептан/EtOAc 4:1 до EtOAc 100%. После концентрирования содержащих продукт фракций, указанное в заголовке соединение (0.375 г, 15%) получают в виде бесцветного твердого вещества ЖХ-МС A: tR = 0.64 мин; [М+Н]+ = 360.26.
Циклогексиламид рац-1-[1-(3-амино-фенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Раствор циклогексиламида рац-1-[1-(3-нитрофенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (375 мг, 1.04 ммоль) в МеОН (15 мл) обрабатывают безводным хлоридом олова (908 мг, 4.7 ммоль). Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Смеси дают нагреться до КТ и МеОН выпаривают под сниженным давлением. К осадку добавляют воду (25 мл), после этого насыщенный NaHCO3 раствор (25 мл). Смесь экстрагируют два раза посредством ДХМ (25 мл), органические фазы промывают водой (25 мл), рассолом (25 мл) и высушивают над MgSO4. Сырой продукт (0.35 г, 99%) выделяют после выпаривания под сниженным давлением в виде бесцветного масла: ЖХ-МС A: tR = 0.51 мин; [М+Н]+ = 330.31.
Циклогексиламид 1-(3-амино-2-хлор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-6
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из 2-хлор-3-нитро-бензальдегида и циклогексиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования циклогексиламид 1-(2-хлор-3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ЖХ-МС В: tR = 0.57 мин; [М+Н]+ = 380.14 и восстановления хлоридом олова указанное в заголовке соединение ЖХ-МС A: tR = 0.50 мин; [М+Н]+ = 350.20.
Циклогексиламид 1-(3-амино-4-хлор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-7
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из 4-хлор-3-нитро-бензальдегида и циклогексиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования циклогексиламид 1-(4-Хлор-3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ЖХ-МС A: tR = 0.67 мин; [М+Н]+ = 380.03 и восстановления хлоридом олова указанное в заголовке соединение ЖХ-МС A: tR = 0.63 мин; [М+Н]+ = 350.21.
Циклопентиламид 1-(5-амино-2-хлор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-8
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из 2-хлор-5-нитро-бензальдегида и циклопентиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования циклопентиламид 1-(2-хлор-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ЖХ-МС A: tR = 0.61 мин; [М+Н]+ = 366.35 и восстановления хлоридом олова указанное в заголовке соединение ЖХ-МС A: tR = 0.55 мин; [М+Н]+ = 336.39.
Изобутил-метил-амид 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-9
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из 3-нитро-бензальдегида и изобутил-метил-амида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования изобутил-метил-амид 1-(3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.61 мин; [М+Н]+ = 366.35, с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение ЖХ-МС А: tR = 0.48 мин; [М+Н]+ = 304.24.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-5-бром-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-10
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из 3-бром-5-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования ВВ-10а; ЖХ-МС A: tR = 0.65 мин; [М+Н]+ = 398.00, с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.60 мин; [М+Н]+ = 369.67.
трет-Бутиламид 1-(4-амино-пиримидин-2-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-11
Раствор 2-хлорметил-пиримидин-4-иламин (Imperial Chemical IndustRies PLC Патент: US 4447441 A1, 1984; 300 мг, 2.1 ммоль) в метаноле (25 мл) обрабатывают трет-бутиламидом пиперидин-4-карбоновой кислоты (404 мг, 2.19 ммоль) и TEA (0.872 мл, 6.27 ммоль). Полученную смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют ДХМ (25 мл) и воду (25 мл), после этого NaOH 1М, чтобы установить pH 10. Органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют посредством ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4, отфильтровывают и выпаривают. Выпаривание растворителя обеспечивает сырой продукт (0.57 г, 94%) в виде твердого вещества коричневатого цвета; ЖХ-МС A: tR = 0.40 мин; [М+Н]+ = 292.14.
Циклогексиламид 1-(4-амино-пиримидин-2-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-12
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из 2-хлорметил-пиримидин-4-иламина и циклогексиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.47 мин; [М+Н]+ = 318.12.
Циклопентиламид 1-(2-амино-тиазол-4-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
ВВ-13 трет-Бутиловый эфир (4-формил-тиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира (4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (0.302 г, 1.31 ммоль) в сухом ДХМ (15 мл) обрабатывают диоксидом марганца (1.14 г, 13.1 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают через целит. Осадок на целите промывают посредством ДХМ (15 мл) и МеОН (15 мл). Фильтрат выпаривают под сниженным давлением и высушивают под высоким вакуумом в течение 1 ч., чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0.225 г, 75%) в виде бесцветного твердого вещества; ЖХ-МС A: tR = 0.71 мин; [М+Н]+ = 229.12.
трет-Бутиловый эфир [4-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из трет-бутилового эфира (4-формил-тиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты и циклопентиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты J-4, получая после восстановительного аминирования трет-бутиловый эфир [4-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-карбаминовой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.66 мин; [М+Н]+ = 409.13.
Циклопентиламид 1-(2-амино-тиазол-4-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 1.001d, описанной выше путем снятия защиты с трет-бутилового эфира [4-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-тиазол-2-ил]-карбаминовой кислоты); ЖХ-МС A: tR = 0.47 мин; [М+Н]+ = 309.22.
трет-Бутиламид 1-(5-амино-2-метил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-14
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для BB-S выше, исходя из 2-метил-5-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(2-метил-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.62 мин; [М+Н]+ = 334.21, с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.44 мин; [М+Н]+ = 304.28.
трет-Бутиламид 1-(5-амино-2-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-15
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-5 выше, исходя из 2-метокси-5-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(2-метокси-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.61 мин; [М+Н]+ = 350.18, с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.42 мин; [М+Н]+ = 320.24.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-4-метил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-16
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-5 выше, исходя из 4-метил-3-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(4-метил-3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.63 мин; [М+Н]+ = 334.25 с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.49 мин; [М+Н]+ = 304.26.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-4-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-17
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-5 выше, исходя из 4-метокси-3-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(4-метокси-3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.60 мин; [М+Н]+ = 350.22 с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.47 мин; [М+Н]+ = 320.26.
1-(3-Амино-2-метил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты трет-бутиламид ВВ-18
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-5 выше, исходя из 2-метил-3-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(2-метил-3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.62 мин; [М+Н]+ = 334.32 с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.45 мин; [М+Н]+ = 304.32.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-2-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-19
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-5 выше, исходя из 2-метокси-3-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(2-метокси-3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.61 мин; [М+Н]+ = 350.22 с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.52 мин; [М+Н]+ = 320.27.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-5-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-20
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-5 выше, исходя из 3-метокси-5-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(3-метокси-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.63 мин; [М+Н]+ = 350.14 с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.50 мин; [М+Н]+ = 320.19.
Циклогексиламид рац-1-[1-(3-амино-фенил)-пропил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-21
Циклогексиламид рац-1-[1-(3-нитрофенил)-пропил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Раствор α-этил-3-нитро-бензепеметанола (0.54 г, 2.98 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывают посредством PPh3 (1.6 г, 6.1 ммоль).) и CBr4 (2 г, 6.03 ммоль). Раствор желтоватого цвета перемешивают при КТ в течение 2 ч. 30 мин. Сразу же добавляют гидрохлорид циклогексиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты J-1 (0.82 г), также как и DIPEA (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, после этого нагревают до 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают под сниженным давлением. Осадок распределяют между ДХМ (25 мл) и нас. водн. NaHCO3 (25 мл). Органический слой промывают два раза с помощью нас. водн. NaHCO3, высушивают над MgSO4 и выпаривают под сниженным давлением. Сырой осадок очищают флеш-хроматографией на силикагеле, применяя градиент из ДХМ/МеОН/NH4OH от 95:5:1 до 90:10:1. После концентрирования содержащих продукт фракций, указанное в заголовке соединение (0.173 г, 16%) получают в виде бесцветного твердого вещества ЖХ-МС A: tR = 0.68 мин; [М+Н]+ = 374.21.
Циклогексиламид рац-1-[1-(3-амино-фенил)-пропил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией, описанной выше восстановлением циклогексиламида рац-1-[1-(3-нитрофенил)-пропил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты хлоридом олова; ЖХ-МС A: tR = 0.58 мин; [М+Н]+ = 344.27.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-5-метил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-22
трет-Бутиламид 1-(3-Метил-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-22а
Метилбороновую кислоту (23.2 мг, 0.377 ммоль) и раствор из 2 М Na2CO3 (0.088 мл, 0.502 ммоль) добавляют к раствору трет-бутиламида 1-(3-бром-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-10а (100 мг, 0.251 ммоль) в безводном толуоле (3 мл), смесь продувают аргоном в течение 15 мин.
Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (58 мг, 0.0502 ммоль) и смесь нагревают до 100°C в течение ночи. Добавляют воду (10 мл) и AcOEt (10 мл) и водную фазу экстрагируют два раза посредством AcOEt (10 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4, отфильтровывают и концентрируют под сниженным давлением. Указанное в заголовке соединение получают при помощи преп. ЖХ-МС F в виде бесцветного порошка (61 мг, 73%); ЖХ-МС A: tR = 0.63 мин; [М+Н]+ = 334.24.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-5-метил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-22
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с описанной выше реакцией восстановлением трет-бутиламида 1-(3-метил-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-22а хлоридом олова; ЖХ-МС A: tR = 0.47 мин; [М+Н]+ = 304.24.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-4-этил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-23
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-5 выше, исходя из 4-этил-3-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(4-этил-3-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.67 мин; [М+Н]+ = 348.18 с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.53 мин; [М+Н]+ = 318.22.
трет-Бутиламид 1-(3-амино-5-этил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-24
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными для ВВ-22 выше, исходя из трет-бутиламида 1-(3-бром-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-10а обработкой при помощи этилбороновой кислоты с получением трет-бутиламида 1-(3-этил-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.68 мин; [М+Н]+ = 348.17, с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.51 мин; [М+Н]+ = 318.28.
трет-Бутиламид 1-(5-амино-2-этил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-25
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями, описанными выше, исходя из 2-бром-5-нитро-бензальдегида и трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, получая после восстановительного аминирования трет-бутиламид 1-(2-бром-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.62 мин; [М+Н]+ = 397.99; с последующим алкилированием этилбороновой кислотой, получая трет-бутиламид 1-(2-этил-5-нитро-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.66 мин; [М+Н]+ = 348.34, с последующим восстановлением хлоридом олова указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR = 0.49 мин; [М+Н]+ = 318.21.
(1,1-Диметил-пропил)-амид 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-26
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакциями 1.001а и 1.001d, описанными выше с применением трет-бутилового эфира (3-формил-фенил)-карбаминовой кислоты и (1,1-диметил-пропил)-амида пиперидин-4-карбоновой кислоты: ЖХ-МС A: tR = 0.48 мин; [М+Н]+ = 304.23.
Получение структурных элементов общей формулы 2:
1-Окси-6-трифторметил-пиридин-2-карбоновая кислота СС-1
6-Трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (500 мг, 2.62 ммоль) добавляют к раствору, полученному из трифторуксусной кислоты 98% (4 мл) и водному пероксиду водорода 35% (8 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь выпаривают до сухости. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтоватого цвета ЖХ-МС A: tR = 0.57 мин; [М+Н]+ = 208.20.
1-Окси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновая кислота СС-2
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с получением СС-1, описанной выше с применением 5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты в качестве исходного материала: ЖХ-МС A: tR = 0.50 мин; [М+Н]+ = 208.04.
Пример 1.001: Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Способ A
Раствор циклогексиламида 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-1 (80 мг, 0.25 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывают посредством DIPEA (33 мг, 43 мкл, 0.25 ммоль) под аргоном и охлаждают до 0°C. Добавляют раствор 4-хлорбензоилхлорида (49 мг, 0.28 ммоль) в ДХМ (1 мл) и полученный раствор перемешивают при 0°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют с ДХМ (25 мл) и промывают два раза с помощью водн. нас. NaHCO3 (25 мл). Растворитель выпаривают и указанное в заголовке соединение получают при помощи преп. ЖХ-МС F в виде бесцветного порошка: ЖХ-МС A: tR = 0.81 мин; [М+Н]+ = 454.4. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1-1.3 (m, 6 Н), 1.5-1.7 (m, 9H), 1.8-2.1 (m, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 3H), 7.03 (дн, J=8, 1H), 7.29 (t, J=8, 1H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.98 (дн, J=8, 1H), 10.2 (s, 1Н).
Пример 1.002: [3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
Способ B
Раствор 6-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (19.1 мг, 0.1 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) последовательно обрабатывают раствором циклогексиламида 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-1 (36.3 мг, 0.1 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) и посредством РОС1з (0.01 мл, 0.11 ммоль) при КТ. Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 30 мин. и нагревают при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (0.2 мл) и выпаривают под высоким вакуумом. Указанное в заголовке соединение получают при помощи преп. ВЭЖХ F в виде бесцветного порошка: ЖХ-МС В: tR = 1.21 мин; [М+Н]+ = 440.1. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1-1.3 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 12H), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H) 5.4 (s broad, 1H), 7.16 (дн, J=7, 1H), 7.37 (t, J=7, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (дн, J=7.5, 1H), 7.90 (дн, J=7.5, 1H), 8.15 (t, J=8, 1H), 8.53 (дн, J=8, 1H) 9.81 (s, 1H).
Пример 1.003: N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид
Способ C
К раствору циклогексиламида 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-1 (200 мг, 0.57 ммоль) в ДХМ (5 мл) последовательно добавляют никотиновую кислоту (70 мг, 0.57 ммоль), НОВТ (154 мг, 1.14 ммоль), DMAP (14 мг, 0.11 ммоль) и DIPEA (0.29 мл, 1.7 ммоль). Добавляют раствор из EDC гидрохлорида (163 мг, 0.85 ммоль) в ДХМ (2 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней при КТ. Смесь разбавляют с ДХМ (10 мл) и промывают два раза посредством нас. водн. NaHCO3 (20 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и отфильтровывают. Растворитель выпаривают под сниженным давлением. Осадок растворяют в ацетонитриле и очищают при помощи преп. ВЭЖХ Е. ЖХ-МС: tR = 0.56 мин; [М+Н]+ = 421.4. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1.1-1.3 (m, 5H), 1.5-1.7 (m, 9H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.84 (дн, J=9, 2H), 3.4-3.5 (m, 3H), 7.03 (дн, J=7, 1H), 7.30 (t, J=7, 1H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.29 (дн, J=8, 1H), 8.7-8.8 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.4 (s, 1Н).
Соединения примеров 1.004-1.355, перечисленных в таблице 1 ниже получают путем применения одного из указанных выше способов A, B или C, описанных, например, 1.001, 1.002 или 1.003 для структурных элементов ВВ-1-ВВ-26 в сочетании с коммерчески доступными кислотами или хлорангидридами кислоты или с кислотами СС-1 и СС-2 общей формулы 2.
Общий способ B синтеза пиперидин-4-карбоксамида структуры (I)
Структурные элементы:
Получение структурных элементов общей формулы C-5
[3-(4-Хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновая кислота I-1 (2.001а): 4-Хлор-N-(3-[1.31 диоксолан-2-ил-фенил)-бензамид
Раствор 3-аминобензальдегида этиленацеталя (10 г, 60.5 ммоль) и TEA (7.35 г, 72.6 ммоль) в этилацетате (100 мл) при 0°C обрабатывают капля за каплей посредством 4-хлорбензоил хлорида (9.44 мл, 72.6 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. до разбавления с EtOAc. Среду промывают два раза при помощи нас. водн. NaHCO3 (100 мл) и один раз рассолом (100 мл). Органический слой высушивают над MgSO4, отфильтровывают и выпаривают. Остаточное масло растирают с этилацетатом, и полученное кристаллическое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (14.33 г, 78%) в виде твердого вещества слегка розового цвета; ЖХ-МС В: tR = 0.86 мин; [М+Н]+ = 304.03.
(2.001b): 4-Хлор-N-(3-формил-фенил)-бензамид
Раствор 4-хлор-N-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-бензамида (14.33 г, 47.2 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) обрабатывают посредством 1 н. водн. HCl (120 мл) при КТ в течение 1 ч. после этого при 60°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (200 мл) и высушивают над MgSO4. После выпаривания органических растворителей осадок растирают в порошок диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (10.34 г, 84%) в виде порошка бежевого цвета; ЖХ-МС В: tR = 0.83 мин; [М+Н]+ = 259.82.
(2.001c): Этиловый эфир 1-Г3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил1-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Смесь из 4-хлор-Н-(3-формил-фенил)-бензамида (2.1 г, 8.09 ммоль), этилизонипекотата (1.53 г, 9.55 ммоль) в ДХМ (45 мл) обрабатывают посредством триацетокси-боргидрида натрия (2.5 г, 11.2 ммоль) 5 частями в течение 20 мин., и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. при КТ. Добавляют водн. нас. NaHCO3 (20 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют два раза посредством ДХМ (50 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и выпаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (3.24 г, 98%); ЖХ-МС A: tR = 0.72 мин; [М+Н]+ = 401.01.
(2.001d): [3-(4-Хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновая кислота I-1
Раствор этилового эфира 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1.65 г, 4.12 ммоль) в смеси из ТГФ (20 мл) воды (10 мл) и МеОН (10 мл) обрабатывают моногидратом гидроксида лития (190 мг, 4.53 ммоль) при КТ в течение 2 ч. Добавляют водн. 2N HCl (2.3 мл) и полученный раствор лиофилизируют с получением сырого указанного в заголовке соединения (1.41 г), содержащего один эквивалент LiCl. ЖХ-МС A: tR = 0.64 мин; [М+Н]+ = 372.93.
По аналогии с примером I-1 получают следующие структурные элементы I-2-I-6.
1-{3-[(Тиофен-2-карбонил)-амино1-бензил}-пиперидин-4-карбоновая кислота I-2
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 2-тиофен карбонилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а: ЖХ-МС А: tR = 0.56 мин; [М+Н]+ = 345.43.
1-{3-[(5-Метил-пиридин-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновая кислота I-3
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 5-метилникотиноилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а: ЖХ-МС А: tR = 0.46 мин; [М+Н]+ = 353.99.
1-{3-[(6-Трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино1-бензил}-пиперидин-4-карбоновая кислота I-4
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 6-(трифторметил)пиколиноилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а: ЖХ-МС A: tR = 0.65 мин; [М+Н]+ = 408.38.
рац-1-{3-[(5-Метил-пиридин-3-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновая кислота I-5
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 5-метилникотиноилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а и рац-метил-азепан-4-карбоксилата вместо этилизонипекотата как в 2.001 с: ЖХ-МС А: tR = 0.48 мин; [М+Н]+ = 368.14.
рац-1-{3-[(5-Метил-пиридин-3-карбонилУамино]-бензил)-пирролидин-3-карбоновая кислота I-6
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 5-метилникотиноилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а и метил пирролидин-3-карбоксилата вместо этилизонипекотата как в 2.001c: ЖХ-МС А: tR = 0.45 мин; [М+Н]+ = 340.14.
рац-1-{3-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пирролидин-3-карбоновая кислота I-7
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 2-(2-хлор-4-фторфенил)ацетилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а и метил пирролидин-3-карбоксилата вместо этилизонипекотата как в 2.001c: ЖХ-МС A: tR = 0.63 мин; [М+Н]+ = 391.01.
рац-1-{3-[(6-Трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-пирролидин-3-карбоновая кислота I-8
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 6-(трифторметил)пиколиноилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а и метил пирролидин-3-карбоксилата вместо этилизонипекотата как в 2.001c: ЖХ-МС A: tR = 0.64 мин; [М+Н]+ = 394.00.
рац-(2S*,4S*)-2-Метил-1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновая кислота I-9
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 6-(трифторметил)пиколиноилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а и рац- (2S*,4S*)-метил 2-метилпиперидин-4-карбоксилата вместо этилизонипекотата как в 2.001 с: ЖХ-МС A: tR = 0.49 мин; [М+Н]+ = 368.07.
рац-(2S*,4S*)-2-Метил-1-{3-[(5-метил-пиридин-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновая кислота I-10
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 2.001a-2.001d, описанных выше с применением 5-метилникотиноилхлорида вместо 4-хлорбензоилхлорида как в 2.001а и рац-(2S*,4S*)-метил 2-метилпиперидин-4-карбоксилата вместо этилизонипекотата как в 2.001 с: ЖХ-МС A: tR = 0.67 мин; [М+Н]+ = 422.08.
Пример 2.001: Циклопентиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновая кислота
Способ A
1-Циклопентиламин (10.7 мг, 0.124 ммоль) добавляют к раствору [3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (35.4 мг, 0.095 ммоль) в ДМФ (0.5 мл). Полученный раствор обрабатывают раствором из НОАТ (15.5 мг, 0.114 ммоль) в ДМФ (0.5 мл), после чего при помощи si-DCC (200 мг, 0.95 ммоль/г, 0.19 ммоль), и DIPEA (0.033 мл, 0.19 ммоль). Смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. P1-DETA (7.99 ммоль/г, 0.3 ммоль, 37 мг) добавляют к раствору для того, чтобы отработать кислоту, P1-NCO (2.24 ммоль/г, 0.3 ммоль, 130 мг) добавляют для того, чтобы удалить амин в избытке, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смолу отфильтровывают и промывают смесью из МеОН/ДХМ 1:1, (4×1 мл). Полученный раствор выпаривают под высоким вакуумом. Указанное в заголовке соединение получают при помощи преп. ВЭЖХ F в виде бесцветного порошка: ЖХ-МС A: tR=1.21 мин; [М+Н]+ = 440.1.
Таблица 2: Примеры 2.002-2.104
Соединения примеров 2.002-2.104, перечисленных в таблице 2 ниже, получают посредством применения одного из указанных выше способов, описанных под Способом A для примера 2.01 для структурных элементов I-1-I-10 в сочетании с коммерчески доступными аминами общей формулы HNR1R2.
Два энантиомера [3-((2S*,4S*)-4-циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амида рац-6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (Пример 2.102) разделяют при помощи хиральной преп. ЖХ-МС (Н). Условия: Daicel ChiralPak IA колонка, Элюент: 90% EtOAc с 0.2% DEA, 10% Гептан.
Пример 2.105 [3-((2S,4S)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты или [3-((2R,4R)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ЖХ-МС G: tR = 12.0 мин; ЖХ-МС С tR = 0.89 мин; [М+Н]+ = 503.5
Пример 2.106 [3-((2R,4R)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты или [3-((2S,4S)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты ЖХ-МС G: tR=8.5 мин; ЖХ-МС С tR = 0.89 мин; [М+Н]+ = 503.4
Общий способ C синтеза пиперидин-4-карбоксамида структуры (I)
Структурные элементы:
Получение структурных элементов общей формулы В-3
Циклогексиламид гидрохлорид пиперидин-4-карбоновой кислоты J-1 (3.01а): трет-Бутиловый эфир 4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (20 г, 0.087 ммоль) в ДХМ (200 мл) обрабатывают последовательно с циклогексиламином (9.99 мл, 0.087 ммоль), EDC гидрохлорид (21.74 г, 0.113 ммоль) и DMAP (1.599 г, 0.013 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч. при КТ к смеси добавляют воду (200 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют два раза посредством ДХМ (100 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (200 мл) и высушивают над MgSO4 и выпаривают. Полученное твердое соединение растирают в порошок с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке (21.11 г, 78%) в виде бесцветного порошка. ЖХ-МС A: tR = 0.83 мин; [М+Н]+ = 311.27.
(3.01b): Циклогексиламид гидрохлорид пиперидин-4-карбоновой кислоты J-1
Раствор трет-бутилового эфира 4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (21.11 г, 68 ммоль) в диоксане (250 мл) обрабатывают раствором 4М HCl в диоксане (51 мл, 204 ммоль) при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 ч. Полученную суспензию охлаждают до КТ и продукт отфильтровывают, промывают холодным диоксаном (50 мл) и высушивают под высоким вакуумом. Указанное в подзаголовке соединение (16.64 г, 99%) получают в виде порошка белого цвета; ЖХ-МС A: tR = 0.46 мин; [М+Н]+ = 211.20.
Нижеследующие амиды пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по аналогии с примером 3.01а-b.
трет-Бутиламид гидрохлорид пиперидин-4-карбоновой кислоты J-2
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением трет-бутил амина вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС A: tR = 0.39 мин; [М+Н]+ = 185.39.
Циклопропиламид гидрохлорид пиперидин-4-карбоновой кислоты J-3
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением циклопропиламина вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС В: tR = 0.15 мин; [М+Н]+ = 169.05.
Пиперидин-4-карбоновой кислоты циклопентиламид гидрохлорид J-4
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением циклопентиламина вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС В: tR = 0.15 мин; [М+Н]+ = 169.05.
трет-Бутиламид 4-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты J-5
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и циклопропиламина вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС A: tR = 0.41 мин; [М+Н]+ = 197.35.
Циклогексиламид 4-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты J-6
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС A: tR = 0.49 мин; [М+Н]+ = 229.25.
Изобутил-метил-амид гидрохлорид пиперидин-4-карбоновой кислоты J-7
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением н-метил-изобутиламин вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС A: tR = 0.42 мин; [М+Н]+ = 199.31.
(1,1-Диметил-пропил)-амид гидрохлорид пиперидин-4-карбоновой кислоты J-8
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением трет-амиламина вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС A: tR = 0.46 мин; [М+Н]+ = 199.37.
трет-Бутиламид гидрохлорид 4-метил-пиперидин-4-карбоновая кислота J-9
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и трет-бутиламина вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС A: tR = 0.44 мин; [М+Н]+ = 199.24.
Циклогексиламид 4-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты J-10
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций 3.01а-2.01b, описанных выше с применением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и циклогексиламина вместо циклогексиламина как в 3.01а: ЖХ-МС A: tR = 0.50 мин; [М+Н]+ = 225.17. Получение структурных элементов общей формулы Е-2
Циклогексиламид 1-(2-бром-пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты К-1
Смесь из 2-бром-4-формилпиридина (1 г, 5.38 ммоль), циклогексиламида гидрохлорида пиперидин-4-карбоновой кислоты J-1 (1.327 г, 5.38 ммоль) и DIPEA (2.78 мл, 16.13 ммоль) в ДХМ (25 мл) обрабатывают триацетокси-боргидридом натрия (2.28 г, 10.75 ммоль) 5 частями в течение 20 мин., и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. при КТ. Добавляют водн. нас. NaHCO3 (25 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют два раза при помощи ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и выпаривают. Сырой осадок очищают флеш-хроматографией на силикагеле, применяя градиент гептана и EtOAc 1:4 к EtOAc 100%. После концентрирования содержащих продукт фракций, указанное в заголовке соединение (1.18 г, 58%) получают в виде бесцветного твердого вещества ЖХ-МС A: tR = 0.59 мин; [М+Н]+ = 382.15.
По аналогии с примером 3.01 с получают следующие производные
Циклогексиламид 1-(6-бром-пиридин-2-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты К-2
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 3.01c, описанной выше с применением 6-бром-пиридин-2-карбоксальдегида и гидрохлорида циклогексиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты, как в 3.01c: ЖХ-МС A: tR = 0.61 мин; [М+Н]+ = 382.20.
Циклогексиламид 1-(5-бром-пиридин-3-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты К-3
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 3.01c, описанной выше с применением 5-бром-пиридин-3-карбоксальдегида и циклогексиламида гидрохлорида пиперидин-4-карбоновой кислоты как в 3.01c: ЖХ-МС A: tR = 0.58 мин; [М+Н]+ = 380.19.
Циклогексиламид 1-(4-хлор-пиридин-2-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты К-4
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 3.01c, описанной выше с применением 4-хлор-пиридин-2-карбоксальдегида и циклогексиламида гидрохлорида пиперидин-4-карбоновой кислоты как в 3.01c: ЖХ-МС A: tR = 0.58 мин; [М+Н]+ = 380.19.
трет-Бутиламид 1-(5-бром-тиофен-3-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты К-5
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 3.01c, описанной выше с применением 5-бром-тиофен-3-карбальдегида и трет-бутиламида гидрохлорида пиперидин-4-карбоновой кислоты как в 3.01c: ЖХ-МС A: tR = 0.64 мин; [М+Н]+ = 360.95.
трет-Бутиламид 1-(4-бром-тиофен-2-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты К-6
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 3.01c, описанной выше с применением 4-бром-тиофен-2-карбальдегида и трет-бутиламида гидрохлорида пиперидин-4-карбоновой кислоты как в 3.01c: ЖХ-МС A: tR = 0.65 мин; [М+Н]+ = 360.95.
Пример 3.001: Циклогексиламид 1-[2-(4-Фтор-бензоиламино)-пиридин-4-илметил1-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Суспензию циклогексиламида 1-(2-хлор-пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0.15 моль), 4-фтор-бензамида (20 мг, 0.15 ммоль) и Cs2CO3 (5 мг, 0.16 ммоль) в дегазированном диоксане (3 мл) обрабатывают 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (Xantphos) (17 мг, 0.030 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0) (6.8 мг, 0.007 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 100°C. Смесь отфильтровывают, выпаривают, растворяют в MeCN (1 мл) и очищают при помощи преп. ВЭЖХ Е. Продукт растворяют в 2 мл HCl 1.25 N в МеОН и повторно выпаривают в высоком вакууме, получая гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого порошка, ЖХ-МС A: tR = 0.67 мин; [М+Н]+ = 439.3.
Общий способ D синтеза пиперидин-4-карбоксамида структуры (I)
Структурные элементы:
Получение структурных элементов общей формулы D-3
N-(3-Формил-фенил)-5-метилникотинамид L-1
(4.01а): N-(3-[1,3]Диоксолан-2-ил-фенил)-5-метилникотинамид
Раствор EDC гидрохлорида (6.3 г, 32.81 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют в течение 5 мин. к раствору 3-аминобензальдегида этиленацеталя (3,614 г, 21.9 ммоль), 5-метилникотиновой кислоты (3 г, 21.9 ммоль), HOBt (6.7 г, 43.75 ммоль), DMAP (534.5 мг, 4.38 ммоль) и DIPEA (11.2 мл, 65.63 ммоль) в ДХМ (30 мл) при КТ под аргоном. Смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Смесь разбавляют с ДХМ (50 мл) и промывают два раза водн. нас. NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу отделяют и водн. фазу экстрагируют два раза посредством ДХМ (100 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (200 мл), высушивают над MgSO4 и выпаривают. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, применяя градиент гептана и EtOAc 1:1 к гептан/EtOAc 1:4. После концентрирования содержащих продукт фракций, указанное в заголовке соединение (6.14 г, 99%) получают в виде бесцветного твердого вещества ЖХ-МС A: tR = 0.58 мин; [М+Н]+ = 285.22.
(4.01b): N-(3-Формил-фенил)-5-метилникотинамид L-1
Раствор N-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-5-метилникотинамида (3.0 г, 10.55 ммоль) в диоксане (50 мл) обрабатывают посредством а 4М HCl в 1,4-диоксане (30 мл). Смесь нагревают при 60°C в течение 3 ч. К смеси добавляют воду (100 мл) с последующим раствором NaOH 2М (70 мл), чтобы достичь pH 10. Смесь экстрагируют два раза посредством EtOAc (100 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4, отфильтровывают и выпаривают. Сырое указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневатого цвета (1.744 г.69%) ЖХ-МС A: tR = 0.58 мин; [М+Н]+ = 241.24.
Получение N-(3-Формил-фенил)-ариламидов L-2-L-7
По аналогии с примером 4.01a-b получают следующие 3-формил-ариламиды
4-Хлор-N-(3-формил-фенил)-бензамид L-2
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01а-b, описанной выше с применением 4-хлор-бензоилхлорида: ЖХ-МС A: tR = 0.84 мин; [М+Н]+ = 260.00.
(3-Формил-фенил)-амид 6-триФторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты L-3
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01а-b, описанной выше с применением 6-(трифторметил)пиколиноилхлорида: ЖХ-МС A: tR = 0.88 мин; [М+Н]+ = 295.03.
N-(3-Формил-фенил)-5-метокси-никотинамид L-4
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01а-b, описанной выше с применением 5-метоксиникотиноилхлорида: ЖХ-МС A: tR = 0.66 мин; [М+Н]+ = 257.18.
6-Трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-фтор-3-формил-фенил)-амид L-5
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01а, описанной выше с применением 6-(трифторметил)пиколиноилхлорида и (5-амино-2-фторфенил)метанола, с последующим окислением спиртового промежуточного соединения (4-фтор-3-гидроксиметил-фенил)-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты: ЖХ-МС A: tR = 0.80 мин; [М+Н]+ = 315.06.
Сырой спирт (1.41 г, 4.5 ммоль), растворенный в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают диоксидом марганца (1.37 г, 15.8 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 18 ч. Диоксид марганца отфильтровывают через слой декалита и после выпаривания растворителя получают сырой альдегид в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (1.34 г, 96%): ЖХ-МС A: tR = 0.80 мин; [М+Н]+ = нет массы.
N-(4-Фтор-3-формил-фенилУ5-метилникотинамид L-6
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций, описанных выше с применением 5-метилникотиноилхлорида и (5-амино-2-фторфенил)метанола с последующим окислением сырого спирта: ЖХ-МС A: tR = 0.60 мин; [М+Н]+ = 258.88.
5-Фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-формил-фенил)-амид L-7
5-Фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-амид
Соединение, указанное в подзаголовке получают в соответствии с реакцией 4.01а, описанной выше с применением 5-фторпиколиноилхлорида: ЖХ-МС A: tR = 0.89 мин; [М+Н]+ = 289.29.
5-Фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-амид
Раствор (3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-амида 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты (0.37 г, 1.28 ммоль) в ДХМ (8 мл) обрабатывают при помощи m-хлор-пербензойной кислоты 75% (1.6 г, 6.4 ммоль) при КТ в течение 18 ч. Смесь разбавляют с ДХМ (20 мл) и промывают последовательно два раза посредством 10% водн. раствора тиосульфата натрия (25 мл), нас. водн. NaHCO3 раствора (25 мл) и рассола (25 мл). Органическую фазу высушивают над MgSO4 и выпаривают. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, применяя градиент от гептан/EtOAc 4:1 к гептан/EtOAc 1:1. После концентрирования содержащих продукт фракций, указанное в заголовке соединение (0.158 г, 65%) получают в виде бесцветного твердого вещества ЖХ-МС A: tR = 0.72 мин; [М+Н]+ = 305.26.
(3-формил-фенил)-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты Раствор 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-амид (0.155 г, 0.51 ммоль) в диоксане (3 мл) обрабатывают раствором 10% водн. HCl (1.3 мл). Полученную суспензию нагревают до 60°C в течение 30 мин. Смеси дают нагреться до КТ. Получают суспензию белого цвета. Ее распределяют между EtOAc (20 мл) и нас. водн. NaHCO3 (20 мл). Фазы разделяют. Водный слой экстрагируют два раза посредством EtOAc. Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и выпаривают под сниженным давлением, с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (0.104 г, 79%). ЖХ-МС A: tR = 0.72 мин; [М+Н]+ = 261.17.
(3-Формил-фенил)-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты L-8
Указанное в заголовке соединение получают обработкой при помощи HCl 10% (3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-амида 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты: ЖХ-МС A: tR = 0.79 мин; [М+Н]+ = 245.05.
N-(3-Формил-фенил)-5-метил-1-окси-никотинамид L-9
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций, описанных выше, исходя из N-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-5-метилникотинамид 4.01а, который обрабатывают при помощи m-хлор-пербензойной кислоты, чтобы обеспечить N-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-5-метил-1-окси-никотинамид; ЖХ-МС A: tR = 0.61 мин; [М+Н]+ = 301.09, после этого снимают защиту при помощи HCl 10% с получением N-(3-формил-фенил)-5-метил-1-окси-никотинамид: ЖХ-МС A: tR = 0.60 мин; [М+Н]+ = 257.06.
5-Хлор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты (3-формил-фенил)-амид L-10
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с последовательностью реакций, описанных выше для L-7, исходя из 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты и 3-аминобензальдегида этиленацеталя с получением (3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-амида 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.84 мин; [М+Н]+ = 305.13, который обрабатывают при помощи m-хлор-пербензойной кислоты, чтобы обеспечить (3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-амид 5-хлор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты; ЖХ-МС A: tR = 0.77 мин; [М+Н]+ = 321.02, после этого снимают защиту при помощи НС1 10%, чтобы получить (3-формил-фенил)-амид 5-хлор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты ЖХ-МС A: tR = 0.72 мин; [М+Н]+ = 277.01.
Пример 4.001: N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид
Раствор N-(3-формил-фенил)-5-метилникотинамида L-1 (60 мг, 0.25 ммоль) и циклогексиламида гидрохлорида 4-фтор-пиперидин-4-карбоновой кислоты (66 мг, 0.25 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывают посредством DIPEA (0.128 мл, 0.75 ммоль). Сразу же добавляют натрия триацетоксиборгидрид (132 мг, 0.62 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Смесь разбавляют с ДХМ (5 мл) и промывают два раза посредством водн. нас. NaHCO3 (5 мл). Органическую фазу высушивают над MgSO4 и выпаривают. Осадок растворяют в ацетонитриле и очищают при помощи преп. ВЭЖХ E, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка, ЖХ-МС A: tR = 0.62 мин; [М+Н]+ = 453.4. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 1-1.4 (m, 5H), 1.6-1.8 (m, 6Н), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4Н), 3.45 (s, 3Н), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 6.28 (t, J=6.5, 1H), 7.15 (дн, J=8, 1H), 7.35 (t, J=8, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.73 (дн, J=8, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1Н).
Пример 5.001: [6-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
(5.001а): ((4-(трет-бутилкарбамоил)пиперидин-1-ил)метил)трифторборат
К раствору трет-бутиламида пиперидин-4-карбоновой кислоты (65 мг, 0.353 ммоль) в смеси из ТГФ/t-BuOH 3:1 (3 мл) добавляют (бромметил)трифторборат калия (70.8 мг, 0.353 ммоль). Смесь нагревают при 80°C в течение 18 ч. Смесь оставляют охладиться. Растворитель выпаривают под сниженным давлением. Осадок высушивают в высоком вакууме в течение 24 ч. и непосредственно задействуют в стадии 5.01c; ЖХ-МС A: tR = 0.49 мин; [M-F]+=247.23.
(5.001b): (6-Хлор-пиримидин-4-ил)-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору 4-амино-6-хлорпиримидина (230 мг, 1.78 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют 6-(трифторметил)пиколиноилхлорид (276 мг, 1.78 ммоль) и DIPEA (0.912 мл, 5.33 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь разбавляют с ДХМ (10 мл), промывают при помощи насыщенного раствора NaHCO3 (25 мл). Органический слой высушивают над MgSO4 и выпаривают под сниженным давлением. Осадок очищают при помощи преп ВЭЖХ Е, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтоватого цвета (102 мг, 19%); ЖХ-МС A: tR = 0.89 мин; [М+Н]+ = 302.92.
(5.001c): [6-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору ((4-(трет-бутилкарбамоил)пиперидин-1-ил)метил)трифторбората (45 мг, 0.169 ммоль) в ТГФ/вода 4:1 (3 мл) добавляют (6-хлор-пиримидин-4-ил)-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты (51.2 мг, 0.169 ммоль), ацетат палладия (II), (0.949 мг, 0.00423 ммоль,), X-Phos, (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил) (4.84 мг, 0.0101 ммоль) и Cs2CO3, (165 мг, 0.507 ммоль).Смесь продувают аргоном и перемешивают в течение ночи в запечатанной трубке при 80°C. Смесь оставляют охладиться. Добавляют воду (3 мл) и AcOEt (5 мл) и водную фазу экстрагируют при помощи AcOEt (10 мл). Органическую фазу высушивают над MgSO4, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают при помощи преп. ВЭЖХ Е с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 30%) в виде порошка белого цвета, ЖХ-МС A: tR = 0.74 мин; [М+Н]+ = 465.4.
Пример 6.001: N-(3-((4-(циклогексилкарбамоил)пиперидин-1-ил)d2 метил)фенил)-5-метилникотинамид
(6.001a): 5-амино-бензол-1',1'-d2-метанол
Раствор метил 3-аминобензоата (8.09 г, 51.9 ммоль), растворенный в ТГФ (30 мл) добавляют к перемешанной суспензии дейтерида литий-алюминия (3.27 г, 77.9 ммоль) в ТГФ (100 мл). ТГФ (70 мл) добавляют для того, чтобы растворить суспензию. Смесь перемешивают в течение ночи при КТ и после этого 1 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Добавляют D2O (11.3 мл, 623 ммоль) капля за каплей при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь отфильтровывают и выпаривают до сухости под вакуумом. Сырой продукт (5.97 г, 92%) применяют как таковой в следующей стадии; ЖХ-МС D: tR = 0.19 мин; [М+Н]+ = 126.3.
(6.001b): N-(3-((гидрокси)d2метил)фенил-5-метилникотинамид
5-Амино-бензол-1',1'-d2-метанол (1.97 г, 15.8 ммоль), 5-метилникотиновую кислоту (3.24 г, 23.6 ммоль), DIPEA (6.745 мл, 39.4 ммоль) растворяют в ДХМ/ДМФ: 3/1 (60 мл). Добавляют раствор из HATU (6.292 г, 16.55 ммоль), растворенного в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают 70 ч. при КТ. Смесь разбавляют с ДХМ (50 мл) и промывают два раза при помощи нас. водн. NaHCO3 (50 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и отфильтровывают. Растворитель выпаривают под сниженным давлением. Осадок очищают флеш-хроматографией на силикагеле с применением смеси из ДХМ/МеОН 97:3. После концентрирования продукта, содержащего фракции, получают указанное в заголовке соединение (2.496 г, 65%) в виде порошка бежевого цвета:
ЖХ-МС D: tR = 0.44 мин; [М+Н]+ = 245.17.
(6.001c): N-(3-((4-(циклогексилкарбамоил)пиперидин-1-ил)d2метил)фенил)-5-метилникотинамид
N-(3-(d2(гидрокси)метил)фенил-5-метилникотинамид (48.8 мг, 0.2 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл). Et3N (36.2 мкл, 0.26 ммоль) после которого добавляют метансульфонилхлорид (20.4 мкл, 0.26 ммоль) при 0°C. Смеси дают нагреться до КТ и после этого перемешивают в течение 1 ч. Смесь промывают при помощи водн. раств. 5% NaHCO3 (5 мл). Органический слой отделяют, высушивают над MgSO4 и выпаривают до сухости. Сырое производное метансульфоната растворяют в сухом ДМФ (1 мл) и обрабатывают посредством циклогексиламида гидрохлорида раствора пиперидин-4-карбоновой кислоты (49.3 мг, 0.2 ммоль) в ДМФ (1 мл). Добавляют DIPEA (43 мкл, 0.25 ммоль), и смесь перемешивают при 70°C в течение ночи. Смесь разбавляют с ДХМ (10 мл) и промывают два раза при помощи нас. водн. NaHCO3 (50 мл). Водную фазу экстрагируют два раза посредством ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические слои высушивают над MgSO4 и отфильтровывают.Растворитель выпаривают под сниженным давлением. Осадок очищают при помощи преп. ВЭЖХ F с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 36%) в виде порошка белого цвета, ЖХ-МС D: tR = 0.49 мин; [М+Н]+ = 439.25.
Пример 6.002: N-(3-((4-(циклопентилкарбамоил)пиперидин-1-ил)d2 метил)фенил)-5-метилникотинамид
Указанное в подзаголовке соединение получают в соответствии с реакцией 6.011c, описанной выше с применением пиперидин-4-карбоновой кислоты циклопентиламид гидрохлорид: ЖХ-МС D: tR = 0.46 мин; [М+Н]+ = 423.36.
Пример 7.001: [3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-метил-пиридазин-4-карбоновой кислоты
(7.001а): [3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид3-хлор-6-метил-пиридазин-4-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутиламида 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты ВВ-4 (400 мг, 1.4 ммоль) в ДХМ (15 мл) обрабатывают последовательно посредством 3-хлор-6-метил-пиридазин-4-карбоновой кислоты (239 мг, 1.4 ммоль), EDC (344 мг, 1.8 ммоль) и DMAP (25.3 мг, 0.207 ммоль) при КТ в течение ночи. Реакционную смесь промывают два раза при помощи нас. водн. NaHCO3 (15 мл). Водную фазу экстрагируют два раза посредством ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические слои высушивают над MgSO4 и отфильтровывают. Растворитель выпаривают под сниженным давлением. Осадок очищают при помощи преп. ВЭЖХ Е с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 36%) в виде порошка слегка коричневатого цвета, ЖХ-МС А: tR = 0.60 мин; [М+Н]+ = 444.12.
(7.001b): [3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-метил-пиридазин-4-карбоновой кислоты
Раствор [3-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амида 3-хлор-6-метил-пиридазин-4-карбоновой кислоты (53 мг, 0.119 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывают палладием 10 мас. % на активированном угле влажным (50% вода) (5.1 мг, 0.048 ммоль, 0.4 экв) и AcOH (0.00683 мл, 0.119 ммоль). Смесь перемешивают под атмосферой водорода в течение 4 ч. Суспензию отфильтровывают через целит и растворитель выпаривают. Осадок очищают при помощи преп. ВЭЖХ Е с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 14%) в виде порошка слегка желтоватого цвета, ЖХ-МС A: tR = 0.58 мин; [М+Н]+ = 410.4.
Пример 8.001: 5-Аамино-пиридин-2-карбоновой кислоты [3-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид
(8.001а): трет-Бутиловый эфир (6-[3-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенилкарбамоил]-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты
Раствор 5-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-2-пиридинкарбоновой кислоты (1 г, 4.11 ммоль) в ДХМ (30 мл) обрабатывают последовательно посредством трет-бутиламида 1-(3-амино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (1.309 г, 4.525 ммоль), EDC-HCl (1.577 г, 8.227 ммоль), DMAP (75 мг, 0.62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Добавляют ДХМ (10 мл) и водн. нас. раствор NaHCO3 (30 мл) и органическую фазу экстрагируют два раза посредством ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают флеш-хроматографией на силикагеле, применяя градиент ДХМ/МеОН от ДХМ до ДХМ/МеОН 9:1. После концентрирования продукта, содержащего фракции, получают указанное в заголовке соединение (1.21 г, 58%) в виде порошка бежевого цвета ЖХ-МС A: tR = 0.75 мин; [М+Н]=510.23.
(8.001b): [3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)фенил]-амид 5-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира {6-[3-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенилкарбамоил]-пиридин-3-ил}-карбаминовой кислоты (1.21 г, 2.37 ммоль) в диоксане (15 мл) охлаждают до 0°C и добавляют HCl 4М в диоксане (2.4 мл, 9.497 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. и после этого нагревают при 60°C в течение ночи. Смесь красного цвета охлаждают до КТ и отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают посредством диоксана (15 мл). Твердый осадок красного цвета распределяют между ДХМ (15 мл) и водн. нас. NaHCO3 (15 мл). Водную фазу экстрагируют два раза посредством ДХМ (2×20 мл). Объединенную органическую фазу высушивают над MgSO4, отфильтровывают и концентрируют до сухости. Указанное в заголовке соединение получают в виде пены желтоватого цвета ЖХ-МС C: tR = 0.61 мин; [М+Н]+ = 410.4.
II. Биологические анализы
Анализ in vitro
Агонистическая активность соединений формулы (I) в отношении СХС112 рецептора и CXCR7 определяют в соответствии со следующим экспериментальным способом.
При анализе используют PathHunter™ СНО-K1 CXCR7 клеточную линию b-аррестина от DiscoverX. Система основана на технологии комплементации фрагментов фермента. Два комплементарных фрагмента фермента b-галактозидазы выражаются в устойчиво трансфицированных клетках. Большая часть b-гал, называющаяся EA для акцептора ферментов, сливается с С-концом b-аррестина 2. Меньшая часть, называющаяся ProLink™ тег, сливается с CXCR7 в С-конце. При активации, b-аррестин усиливается силами взаимодействия ProLink и ЕА, допуская комплементацию двух фрагментов b-гал и образование функционального фермента, который способен гидролизовать субстрат и генерировать хемилюминесцентный сигнал.
СНО-К1 CXCR7 клетки b-аррестина отделяют от чашек для культивирования с буфером для диссоциации клеток (Invitrogen, #13151-014) и собирают в среду для роста (F12 HAMS 90% (об./об.)/FCS 10% (об./об.), пенициллин/стрептомицин 1% (об./об.)). 5000 клеток на лунку (в 20 мкл) высевают в 384-луночный планшет (с белыми стенками, прозрачным дном; BD Falcon #353274). Планшет инкубируют при 37°C 15% CO2 в течение 24 часов. После этого среду замещают посредством 20 мкл OPTIMEM (Invitrogen #31985) в течение от 3 до 4 часов. Исследуемые соединения растворяют при 10 мМ в ДМСО и серийно разбавляют в ДМСО до 200 X конечной концентрации для кривых эффекта дозы. Соединения после этого разбавляют 1:33.3 в HBSS1X. 5 мкл/лунку HBSS1X/20 мМ HEPES/0.2% БСА добавляют к планшету для анализа с последующим добавлением 5 мкл/лунку разбавленного соединения. CXCL12 (Peprotech #300-28А) может быть применен в качестве эталонного агониста. Планшет инкубируют в течение 90 минут при 37°C. 12 мкл реагента обнаружения (Path Hunter Detection Kit, DiscoveRx, #93-0001) перемещают в планшет для анализа и планшет инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре. Люминесцентный сигнал считывают в считывающем устройстве для микропланшетов (FLUOstar Optima, bmg). Подсчитанные значения EC50 могут колебаться в зависимости от суточного проведения клеточного анализа. Отклонения такого типа известны специалисту в данной области техники. Средние значения EC50 от нескольких измерений приведены как средние геометрические значения.
Агонистическая активность приведенных в качестве примера соединений представлена в таблице 5:
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть дополнительно охарактеризованы с точки зрения их общих фармакокинетических и фармакологических свойств с помощью обычных анализов, хорошо известных в данной области техники, таких как анализы ангиогенеза или анализы ингибирования роста опухоли или, например, относительно их биодоступности у разных видов (такие как, крыса или собака); или их свойств в отношении безопасности лекарственного средства и/или токсикологических свойств с помощью обычных анализов, хорошо известных в данной области техники, например, связанного с цитохромом Р450 ферментативного ингибирования и зависящего от времени ингибирования, активации прегнан X рецептора (PXR), связывания глутатиона или фототоксичного поведения.
1. Соединение формулы (I)
в которой
Ar1 представляет собой группу фенилена или 5- или 6-членную группу гетероарилена, которая означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 в Формуле (I) присоединены в мета-расположении к кольцевым атомам углерода Ar1; при этом указанный фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен независимо является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси;
X представляет собой
• прямую связь;
• -(С1-4)алкилен-, который необязательно является монозамещенным, где заместитель представляет собой гидрокси;
• -(С3-6)циклоалкилен-;
• -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; или
• -СН=СН-;
R3 представляет собой
• арил или 5-10-членный гетероарил, который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным,
где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; -СО-(С1-4)алкокси; -SO2-(C1-4)алкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4)алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида;
• или, в случае если X означает прямую связь или группу метилена, R3 кроме того, может представлять собой
частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном;
(С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила;
• или, в случае если X означает прямую связь, R3 кроме того, может представлять собой (С2-6)алкил;
• или, в случае если X означает -СН=СН-, R3 может к тому же представлять собой водород, (С1-4)алкил или (диметиламино)метил;
R1 представляет собой
• (С1-6)алкил, который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси;
• (С2-3)фторалкил;
• (С3-8)циклоалкил или (С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил; при этом соответствующие (С3-8)циклоалкильные группы необязательно могут содержать кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил или
(С3-8)циклоалкил-(С1-3)алкил независимо является незамещенным или замещенным, как изложено ниже:
(С3-8)циклоалкильная группа является моно- или дизамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил, гидрокси и циано; или
(С1-3)алкильная группа является монозамещенной гидрокси;
• арил-(С1-4)алкил- или 5- или 6-членный гетероарил-(С1-4)алкил-, который означает 5-6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; где указанное 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо связано с остальной частью молекулы через (С1-4)алкиленовую группу, при этом арил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, циано, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси (в особенности (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген и (С1-3)фторалкил); или
• 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород или (С1-3)алкил; или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил;
R4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; и
• R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 0, 1 или 2; или
• R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и р представляет собой целое число 1;
или его фармацевтически приемлемая соль;
за исключением соединений:
1-[1-[3-(бензоиламино)фенил]этил]-N-[(4-фторфенил)метил]-4-пиперидинекарбоксамид; и
N-[3-[1-[4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]этил]фенил]-бензамид.
2. Соединение по п. 1, в котором Ar1 представляет собой группу фенилена, при этом группа -CHR4- и группа -NH-CO-X-R3 присоединены в мета-расположении к указанной группе фенилена; при этом указанный фенилен является незамещенным или монозамещенным, где заместитель выбран из группы, которая включает (С1-4)алкил, (С1-4)алкокси, галоген, (С1-3)фторалкил и (С1-3)фторалкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, в котором
• X представляет собой прямую связь; -(С1-4)алкилен-, который необязательно является монозамещенным, при этом заместитель представляет собой гидрокси; -(С3-6)циклоалкилен-; или -СН2-О-, где кислород связан с группой R3; и R3 представляет собой арил или 5-10-членный гетероарил; причем указанный арил или 5-10-членный гетероарил независимо является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (C1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; (С3-6)циклоалкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота (С1-4) алкилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; или
• X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, состоящую из фенильного кольца, которое конденсировано с 4-6-членным насыщенным карбоциклическим кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; при этом указанная кольцевая система необязательно является моно- или дизамещенной (С1-4)алкилом или галогеном; или
• X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой (С3-8)циклоалкил, при этом циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, и где указанный циклоалкил необязательно замещен до четырех групп метила; или
• X представляет собой прямую связь; и R3 представляет собой (С2-6)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 2, в котором
• X представляет собой прямую связь; метилен; этилен; этан-1,1-диил; пропан-2,2-диил; 2-метил-пропан-1,1-диил; -СН(ОН)-; циклопропилен; или -СН2-О-, при этом кислород связан с группой R3; и
R3 представляет собой арил, который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; (С1-3)фторалкокси; галоген; и циано; или
R3 представляет собой 5-10-членный гетероарил; который означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы; который является незамещенным, моно-, ди- или тризамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкил; галоген; (С3-6)циклоалкил; и -NR6R7, при этом R6 и R7 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил, или R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила и пиперазинила, необязательно замещенное на свободном атоме азота метилом; при этом в случае если 5-10-членный гетероарил означает пиридин, то такой пиридин дополнительно может присутствовать в форме соответствующего N-оксида; или
• X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил, индан-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил, 2,3-дигидро-бензофуран-3-ил или 7-хлор-2,3-дигидро-бензофуран-4-ил; или
• X представляет собой прямую связь или метилен; и R3 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, бицикло[2,2,1]гептан-2-ил 2,2-диметилциклопропил, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; или
• X представляет собой прямую связь; и R3 представляет собой (С2-6)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, в котором X представляет собой прямую связь или метилен;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, в котором R1 представляет собой
• (С1-6)алкил, который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси;
• (С2-3)фторалкил;
• (С3-8)циклоалкил; при этом (С3-8)циклоалкильная группа необязательно содержит кольцевой атом кислорода; при этом (С3-8)циклоалкил является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил и гидрокси;
• 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, метил или этил; или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 4, в котором R1 представляет собой
• (С1-6)алкил, который необязательно является монозамещенным (С1-4)алкокси или гидрокси;
• (С2-3)фторалкил;
• (С3-8)циклоалкил; при этом (С3-8)циклоалкильная группа необязательно содержит кольцевой атом кислорода; при этом (С3-8)циклоалкил является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает (С1-4)алкил, фтор, гидрокси-метил и гидрокси;
• 1,2,3,4-тетрагидронафталинил или группу инданила, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода, который является частью неароматического кольца;
и R2 представляет собой водород, метил или этил; или
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или азепановое кольцо, при этом указанные кольца независимо являются незамещенными, или моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, которая включает фтор и метил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 7, в котором R4 представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 8, в котором
• R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и p представляет собой целое число 1; или
• R5a представляет собой водород; R5b представляет собой метил; и p представляет собой целое число 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 8, в котором R5a представляет собой водород, метил или фтор; R5b представляет собой водород; и р представляет собой целое число 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1 выбранное из группы, которая включает:
Циклопентиламид 1-(5-бензоиламино-2-хлор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Хлор-N-[4-хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
N-[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Изопропиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(2,2,3,3-тетраметил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклопентиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклопентиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
Циклопентиламид 1-[2-хлор-5-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклобутиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-метил-2-фенил-пропиониламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-метил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Хлор-N-[3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
Диэтиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(1-фенил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,6-дихлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 3-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[5-(4-фтор-бензоиламино)-2-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Пропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(4-хлор-фенил)-2-метил-пропиониламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-6-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
[2-Хлор-5-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклопропиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-4-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-6-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
6-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-3-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(4,4-Дифтор-циклогексил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиразин-2-карбоновой кислоты;
N-[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид [1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-(3-{[1-(2,4-дихлор-фенил)-циклопропанкарбонил]-амино}-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-(3-{[1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбонил]-амино}-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Изобутил-метил-амид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,4-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(Индан-1-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
[3-(4-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-индан-2-ил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-этил-никотинамид;
[3-(4-Изобутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-4-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-циклопропил-никотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,6-дихлор-3-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-метил-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-фтор-3-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Метиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,3-дихлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(3-бензоиламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-6-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-[5-(4-фтор-бензоиламино)-тиофен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метокси-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2-Метокси-1-метил-этилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-фенил-пропиониламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(2,2,2-Трифтор-этил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-метил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,3-дихлор-6-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклопропиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
{3-[4-(4-Метил-циклогексилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-Хлор-3-(4-циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(бензофуран-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-Хлор-5-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-(3-фенилацетиламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-5-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-этил-никотинамид;
Циклопентилметил-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,3-дихлор-6-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-Этилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(2-метокси-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,4-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[4-(4-фтор-бензоиламино)-тиофен-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-((4-(циклопентилкарбамоил)пиперидин-1-ил)d2метил)фенил)-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-{3-[(тиофен-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-4-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-4-метокси-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Метилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,4-дихлор-5-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(3-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиридазин-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-этил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 7-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2,4-дихлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-(3-((4-(циклогексилкарбамоил)пиперидин-1-ил)d2метил)фенил)-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-5-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(1Н-пиррол-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,4-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-трифторметокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-циклопропил-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(2,3-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[4-(2-фтор-этил)-бензоиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1-Гидроксиметил-циклопентил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(7-хлор-2,3-дигидро-бензофуран-4-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(2-Метокси-этил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-фтор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[((1S*,2S*)-2-фенил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-трифторметилникотинамид;
{3-[4-(3-Метил-бутилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[4-хлор-3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-хлор-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Циклогексиламид 1-{3-[((1S,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
5,6-Дихлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,4-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(2S,4R)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2,2-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2-Метокси-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(2,3-дигидро-бензофуран-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
втор-Бутиламид (S)-1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-4-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Хлор-N-{3-[4-(изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(нафталин-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-трифторметилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-5-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-2-метокси-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-метокси-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метил-фенил]-5-метилникотинамид;
5-Метил-N-{3-[4-(метил-пропил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
5-Метил-N-{3-[4-(пиперидин-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-фенил)-2-гидрокси-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-5-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,4-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-хлор-4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(изоксазол-5-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-2-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(3-фенилацетиламино-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-трифторметилникотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(4-хлор-фенил)-пропиониламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,5-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метокси-никотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(4-циано-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(1-Этил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,5-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-фтор-4-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метокси-изоникотинамид;
{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Индан-2-иламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-циклогексил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклопентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метокси-никотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2-метокси-никотинамид;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(3-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-хлор-3-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-пентафторэтил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2-метил-изоникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(циклогексапекарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-диметокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(2,2-Диметил-пирролидин-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(циклогептанекарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метокси-никотинамид;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4,6-диметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-фтор-фенил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(2-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-изопропил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-циано-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
2,6-Дихлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
N-[3-(4-Изопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-5-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(1Н-имидазол-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклобутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-4-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-тиофен-3-ил]-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фтор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(Тетрагидропиран-4-ил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{4-хлор-3-[(5-метил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[4-хлор-3-(4-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(1-{3-[(5-изобутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-амино]-фенил}-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид 2-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-метокси-3-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1-Циано-циклопропил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 2,3-дигидро-1Н-индол-3-карбоновой кислоты;
[3-(4-Пентилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
2-Метокси-бензиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2,6-Дихлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 4-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-метокси-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[3-(4-Хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-бензиламид;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(3-метокси-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(2-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид пиразин-2-карбоновой кислоты;
5-Фтор-N-{3-[4-(изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-метил-изоксазол-3-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-фенил-пропиониламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-Метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-(4-фтор-бензоиламино)-2-метил-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[5-(4-фтор-бензоиламино)-2-метокси-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Азепан-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
(1,1-Диметил-пропил)-амид 1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Изобутил-метил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метокси-никотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метилникотинамид;
(Пиридин-2-илметил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[4-(Циклопропилметил-карбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-пиридин-2-ил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Индан-1-иламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-дихлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[1-(3-бензоиламино-фенил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 2-диметиламино-6-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[2-(4-фтор-бензоиламино)-пиридин-4-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,3-диметил-бутириламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(циклобутанкарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-метокси-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{4-хлор-3-[(2-фенил-циклопропанкарбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-(1-{3-[2-(3-трифторметил-фенил)-ацетиламино]-фенил}-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1-Гидроксиметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
5-Метил-N-{3-[4-(2-метил-пирролидин-1-карбонил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-никотинамид;
N-{3-[4-(4,4-Дифтор-циклогексилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метилникотинамид;
трет-Бутиламид 1-{4-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-тиофен-2-илметил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[4-(4-хлор-бензоиламино)-пиридин-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(3-Циклопентилкарбамоил-пирролидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
N-{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-5-метилникотинамид;
Циклогексиламид 1-[3-(циклопентанкарбонил-амино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
6-Трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты [6-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-амид;
(Тиазол-2-илметил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-{3-[1-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-ил)-этил]-фенил}-2-метил-изоникотинамид;
втор-Бутиламид 1-{3-[(5-метил-пиридин-3-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(5-трет-бутил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[2-(4-хлор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-трет-Бутил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-хлор-2-метил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3-Метил-2-фенил-бутириламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2-индан-2-ил-ацетиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(2,6-дифтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-5-метил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклопропилметил-амид 1-{3-[(6-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[5-(4-хлор-бензоиламино)-пиридин-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид пиримидин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{1-[3-(4-трифторметил-бензоиламино)-фенил]-этил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-пирролидин-1-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(4-изобутил-5-метил-тиофен-2-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-диметиламино-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1,2,3,4-Тетрагидро-нафталин-1-ил)-амид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Изоникотинамид N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-;
Циклогексиламид 1-[3-(2,3-диметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-6-метилникотинамид;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-2-циклопентил-6-метил-изоникотинамид;
трет-Бутиламид 1-{5-[2-(2-хлор-фенил)-ацетиламино]-тиофен-3-илметил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-Циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1Н-индол-3-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(4-изобутил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-[3-(3,5-бис-трифторметил-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-Хлор-N-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-никотинамид;
N-[4-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-тиофен-2-ил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Бензиламид 1-[3-(4-хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексиламид 1-{3-[(нафталин-1-карбонил)-амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
Циклогексилметил-амид 1-[3-(4-Хлор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-(4-Циклогексилкарбамоил-4-фтор-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
N-[3-(4-Циклопропилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-фтор-никотинамид;
N-[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-метокси-фенил]-5-метилникотинамид; и
трет-Бутиламид 1-{3-[(5-метил-пиридин-3-карбонил)-амино]-бензил}-азепан-4-карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1 выбранное из группы, которая включает:
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-хлор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-фтор-1-окси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-((2R,4R)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-((2S,4S)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[3-((2S*,4S*)-4-Циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
N-[3-((2S*,4S*)-4-трет-Бутилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-((2S*,4S*)-4-трет-Бутилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид6-Трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-((2S*,4S*)-4-циклогексилкарбамоил-2-метил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[2-(2-хлор-4-фтор-фенил)-ацетиламино]-бензил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты;
N-[3-(3-трет-Бутилкарбамоил-пирролидин-1-илметил)-фенил]-5-метилникотинамид;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид бензотиазол-6-карбоновой кислоты;
Сложный метиловый эфир 5-[3-(4-циклогексилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенилкарбамоил]-никотиновой кислоты;
Сложный метиловый эфир 5-[3-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенилкарбамоил]-никотиновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1-окси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 1-окси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 1-окси-6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 1-окси-6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 6-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-Диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-3-фтор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{3-[4-(1,1-диметил-пропилкарбамоил)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-{3-[(Е)-(3-фенил-акрилоил)амино]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-фенил]-амид бензо[1,2,3]тиадиазол-5-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[3-((Е)-бут-2-еноиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[2-этил-5-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[3-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-4-этил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутиламид 1-[4-этил-3-(4-фтор-бензоиламино)-бензил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
N-[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-этил-фенил]-5-метилникотинамид; и
[5-(4-трет-Бутилкарбамоил-пиперидин-1-илметил)-2-этил-фенил]-амид 6-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, которая представляет собой модулятор CXCR7 рецептора, содержащая в качестве действующего вещества одно или большее количество соединений по любому из пп. 1-12 или их фармацевтически
приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
14. Соединение по любому из пп. 1, 7, 10, 11 или 12, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, которое представляет собой модулятор CXCR7 рецептора.
15. Применение соединения по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией рецептора CXCR7 или его лигандов, выбранных из группы, которая включает рак, аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, отторжение трансплантата и фиброз.