Способ получения производных пиримидина1'изобретение относится к способу получения производных. 4,5- полиметиленпиримидина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.предлагается способ получения производных пиримидина общей формулыtjимеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с оксиалкиламином или морфолином с последующим выделением целевого продукта известным способом.производные 4,5-полиметиленпиримндина могут быть переведены в соли обычным способом.пример 1. 2-пропил-4,5- тетраметилен-6- морфолинопиримидин.смесь 42,1 г

 

(ОПИСАНИЕ 258I7I

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советокиз

Ссциалистическиз

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 25.!.1968 (№ 1214884/23-4) 1 л. 12р, 7/01 ,ЧПК С 07d

Приоритет 25.1.1967 (¹ 3775/67, Великобритания) Комитет по делам изобретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.853.3.07 (088.8) Опубликовано 20.Х1.1969. Бюллетень № 36

Дата опубликования описания 10Л П.1970

Автор изобретения

Иностранец

Жак Матье (Бельгия) Иностранная фирма

«Унион Шимик — Шемише Бедрижвен» (Бельгия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ!Х ПИРИМИДИНА

Изобретение относится к способу получения производных 4,5-полиметиленпиримидина, котопые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения производных пиримндина общей формулы в которой Z — полиметиленовая цепь, содержащая 3 — 6 атомов углерода, замещенных или незамещенных; К1 — водород, галоид, алкильный радикал в прямой или разветвленной цепи, содержащей 1 — 5 атомов углерода, гидроксиалкиламиновый радикал или морфолин;

R — водород или гидроксиалкиламиновый радикал, бис(гидроксиалкил) амино, N-алкил-N-гидроксиалкиламин или морфолин, при условии, что, когда R> — водород, R> обязательно является гидроксиалкиламиновым. или морфолиновым радикалом.

Способ заключается в том, что 2-Кт-4,5-полиметилен-6-галогенпиримидин или 2-галоген4,5-полиметилен-б-К -пиримидин, где R, — водород, галоген или алкильный радикал, а Кз имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с оксиалкиламином или морфолином с последующим выделением целевого продукта известным способом.

5 Производные 4,5-полиметиленпиримндина могут быть переведены в соли обычным cltOcOбом.

Пример 1. 2-Пропил-4,5-тетраметилен-Gморфолинопиримидин.

10 Смесь 42,1 г (0,2 моль) 2-пропил-4,5-тетраметилен-б-хлорпиримидина и 70 г (0,8 мо ть) нагревают до 130 С в течение 5 час.

Затем ее охлаждают, прибавляют к ней

15 100 мл воды и экстрагируют 100 мл бензола.

Бензольную фазу водой промывают и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 48,3 г (0,185 моль) целевого продукта с т. кип. 142—

20 144 С/0,005 им рт. ст. Выход 92,5% (от теории).

Свободное основание плавится при 60 С, а хлоргидрат при 191 С (эфир).

Пример 2. 2-Пропил-4,5-пентаметилен25 б-морфолинопиримидин.

Смесь 22,4 г (0,1 моль) 2-пропил-4,5-пентаметилен-6-хлорпиримидина и 17,4 г (0,2 моль) морфолина нагревают в течение 16 час в

100 мл безводного диоксана. Хлоргидрат мор30 фолина охлаждают и фильтруют. Фильтрат

258171 упаривают досуха и остаток отгоняют в вакууме. T. кип. 144 — 146 С/0,001 мм рт. ст.

Получают 24,3 г (0,088 моль) свободного основания (выход 88 /о, от теории), из которого готовят хлоргидрат в эфире. Т. пл. хлоргидр ата 210 — 211 С.

Аналогично получают следующие соединения:

2-метил-4,5-тетраметилен - 6 - морфолинопиримидин; т. кип. 129 — 133 С/0,001 ми рт. ст.; т. пл. 71 — 72, 2-метил-4,5-тетраметилен - 6 - (2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 148 — 149 С;

2-пропил -4,5 - тетраметилен-б-(N,N-(2-оксиэтил) -метиламин)-пиримидин, т. кип. 128—

130 С/0,02 мм рт. ст.; п 1,5184 (продукт нестойкий);

2-изобутил - 4,5-тетраметилен — 6 - (2 - оксиэтил) -аминопиримидин; т. пл. 159 — 160 С (этил ацетат-гексан);

2-изобутил-4,5-тетраметилен - 6-морфолинопиримидин, т. пл. хлоргидрата 157 — 158 С (эфир);

2-пентил-4,5-тетраметилен - 6-(2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 125 — 126 С (этилацетат-гексан);

2-пентил-4,5-тетраметилен - 6-морфолинопиримидин, т. пл. хлоргидрата 127 — 128 С (эфир);

2-пропил-4,5-триметилен - 6-морфолинопиримидин, т. кип. 152 — 153 С/0,001 мм рт. ст., т. пл. 53 — 54 С;

2-пропил-4,5-триметилен-б- (2-оксиэтил) -аминопиримидин, т. пл. 126 — 127 С (этилацетатгексан);

2-пропил - 4,5 - триметилен - б -(бис(2-оксиэтил)-амино)-пиримидин, т. пл. 111 †1 С (этилацетат-гексан);

2-пропил-4,5-тетраметилен - 6- (2-оксиэтил)аминопиримидин; т. пл. 134 С (этилацетат-гексан);

2-пропил-4,5-пентаметилен - 6 - (бис(2-оксиэтил)-амино)-пиримидин; т. пл. 67 — 68 С (гексан);

2-пропил-4,5 - пентаметилен-6- (2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 142 — 143 С;

2-пропил-4,5-гексаметилен - б- (2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 153 — 154 С (этилацетат-гексан);

2-пропил-4,5-гексаметилен - б-морфолинопиримидин, т. пл. хлоргидрата 163 †1 С (эфир), Пример 3. 2-Хлор-4,5-тетраметилен-бморфолинопиримидин.

Раствор 20,3 г (0,1 люль) 2,6-дихлор-4,5тетраметиленпиримидина в 50 мл безводного диоксана с !7,4 г (0,2 моль) морфолина в

50 мл безводного диоксана медленно нагревают от 15 до 31 C. Через 2 час фильтруют белое твердое вещество и промывают его диоксаном.

Это вещество растворяют в хлороформе и воде, органическую фазу промывают водой, 5

Зо

65 сушат и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают в этилацетате. Выделяют

20 г (0,079 моль) исследусмого продукта с т. пл. 180 С. Выход 79 /о (от теории).

Чтобы устранить всякую двойственность в позиции замещения, изомерный 2-морфолино4,5-тетраметилен-б-хлорпиримидин синтезируют определенным способом. Для этого осуществляют в растворе метанола реакцию между морфолиноформамидином и 2-карбэтоксициклогексаном в присутствии метилата натрия. Получаемый 2-морфолино-4,5-тетраметилен-б-оксипиримидин (т. пл. 214 — 215 С) подвергают действию хлорокиси фосфора при кипении с флегмой.

Получают 2-мор фолино-4,5-тетраметилен-бхлорпиримидин с т. пл. 113 — 114 С (т. пл. изомера 180 С) .

Это соединение дегалогенируется. Хлоргидрат 2-морфолино-4,5-тетраметиленпиримидина имеет т. пл. 185 — 186 С (изопропанол-эфир); т. пл. изомерного 6-морфолина 223 — 224 С.

Аналогично примеру 3 получают 2-хлор-4,5тетраметилен - б-(2-оксиэтил) - аминопиримидин с т. пл. 138 — 139 С (этилацетат-гексан);

2- (хлор-4,5-тетраметилен - 6-(бис (2-оксиэтил)амино)-пиримидин с т. пл. 80 С (этанол-вода).

Пример 4. 2,6-Диморфолино-4,5-тетраметиленпиримидин.

12,4 г (0,062 моль) 2, б-ди хлор-4,5-тетр а м е.тиленпиримидина и 106 г (1,22 моль) морфолина смешивают и нагревают в течение 14 час до 130 С. Смесь охлаждают и добавляют воду и эфир. Эфирную фазу промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетата и гексана.

Получают 14,7 г (0,048 моль) продукта с т. пл. 112 — 113 С. Выход 77 /о (от теории).

Пример 5. 2-Морфолино-4,5-тетраметилен-б- (2-оксиэтил) -а минопиримидин.

В течение 16 час при 130 С нагревают 6,5 г (0,0286 моль) 2-хлор-4,5-тетраметилен-б-(2оксиэтил) -аминопиримидина (приготовленного по примеру 3) и 25 г (0,286 моль) морфолина. Смесь охлаждают. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Выделяют 6,7 г (0,0242 моль) продукта с т. пл. 126 — 127 С. Выход,85% (от теории) .

Пример 6. 4,5-Тетраметилен-б- (2-оксиэтил) -аминопиримидин.

В течение 30 час с флегмой нагревают раствор 8 г (0,0475 люль) этаноламина в 100 мл безводного диоксана. Всплывающий слой диоксана охлаждают, декантируют и фильтрук>т.

Фильтрат выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают в этилацетате и получают

6,7 г (0,0348 моль) продукта с т. пл. 131—

132 С. Выход 73,5 (от теории) .

Пример 7. 2,6-Бис(2-оксиэтил) -амино-4,5тетраметиленпиримидин.

Смешивают 20,3 г (0,1 моль) 2,6-дихлор-4,5тетраметиленпиримидина и 61 г (1 моль) этаноламина. Температуру повышают до 80 С, 258171 /R2

)1 т м

Составитель Малышева

Техред T. П. Курилко

Редактор С. Лазарева

Корректоры; Л. Корогод и А. Абрамова

Заказ 1560/3 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва R-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 и смесь нагревают в течение 7 час при 150—

160 С.

Массу охлаждают и добавляют к ней воду для растворения избытка этаноламина и хлоргидрата этаноламина. Кристаллизацию проводят охлаждением льдом. Кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат, затем перекристаллизовывают в смеси ацетона с эфиром. Эфир берут в такой пропорции, чтобы слабая мутность появилась при 30 С.

После кристаллизации выделяют 15,3 г (0,06 моль) искомого продукта с т. пл. 133—

134 С.

Выход 60% (от теории), Предмет изобретения

Способ получения производных пиримидина общей формулы в которой Z - — полиметиленовая råïü, содержащая 3 — 6 атомов углерода, замещенных или незамещенных;

5 R< — водород, галоид, алкильный радикал в прямой или разветвленной цепи, содержащей

1 — 5 атомов углерода, гидроксиалкиламиновый радикал, или морфолин;

Rq — водород или гидроксиалкиламиновый

10 радикал, бис(гидроксиалкил)амин, N-алкил-Nгидроксиалкиламин или морфолин, при условии, что, когда R2 — водород, R> обязательно является гидроксиалкиламиновым радикалом или морфолином, отличающийся тем, что

15 2-Rg-4,5-полиметилен-6-галогеппиримидин или

2-галоген-4,5-полиметилен-6-R -пиримидин, где

R> — водород, галоген или алкильный радикал, а К2 имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с оксиалкиламином или морфолинои с последующим выделением целевого проду .та известным способом.