Замещенные [4(6)-бром-5-гидрокси-1н-индол-3-ил]уксусные кислоты и их эфиры, фокусированная библиотека, противовирусный препарат и фармацевтическая композиция

Авторы патента:

Иващенко Александр Васильевич (US)

Яманушкин Павел Михайлович (RU)

Митькин Олег Дмитриевич (RU)

Иващенко Андрей Александрович (RU)

Савчук Николай Филиппович (RU)

C40B40/04 -

C07D209/40 - атомы азота, не входящие в нитрогруппы, например семикарбазон изатина

C07D209/32 - атомы кислорода

A61P31/16 - против гриппа или риновирусов

A61K31/405 - индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин

A61K31/4045 - индолалкиламины; их амиды, например серотонин, мелатонин

Владельцы патента RU 2393149:

Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "ХимРар" (RU)
Федеральное агентство по науке и инновациям (RU)

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 4(6)-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-уксусным кислотам и их эфирам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим противовирусной активностью, в частности против вируса гриппа общей формулы 1 или 2:

где: R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, С₁-С₅алкила необязательно замещенного гидроксигруппой, моно- или ди(С₁-С₅алкил)аминогруппой; ацила, представляющего собой необязательно замещенный галогеном бензоил; или сульфонила, представляющего собой (С₁-С₅алкил)сульфонил, фенилсульфонил, необязательно замещенный С₁-С₅алкильной группой, фенил-C₁-С₃алкилсульфонил, шестичленный азотсодержащий гетероарилсульфонил; R²представляет собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксила, амино, моно-(C₁-C₅алкил)- или ди(С₁-С₅алкил)аминогруппы; R³ представляет собой водород, необязательно замещенный С₁-С₅алкил; R⁴ представляет собой заместитель гидроксильной группы, выбранный из атома водорода, С₁-С₅алкила, С₁-С₅ацила; R⁵ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода или моно(С₁-С₅алкил)- или ди(С₁-С₅ алкил)аминометиленовой группы. Изобретение также относится к фокусированной библиотеке, лекарственному средству и фармацевтической композиции. 15 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Замещенные (4-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты, их эфиры общей формулы 1, (6-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты, их эфиры общей формулы 2 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, С₁-С₅алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, моно- или ди(С₁-С₅ алкил)аминогруппой; ацила, представляющего собой необязательно замещенный галогеном бензоил; или сульфонила, представляющего собой (С₁-С₅алкил)сульфонил, фенилсульфонил, необязательно замещенный С₁-С₅алкильной группой, фенил-С₁-С₃алкилсульфонил, шестичленный азотсодержащий гетероарилсульфонил;
R² представляет собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, гидроксила, амино, моно-(C₁-C₅ алкил)- или ди(С₁-С₅ алкил)аминогруппы;
R³ представляет собой водород, необязательно замещенный С₁-С₅алкил;
R⁴ представляет собой заместитель гидроксильной группы, выбранный из атома водорода, С₁-С₅алкила, C₁-C₅ацила;
R⁵ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода или моно(С₁-С₅ алкил)- или ди(С₁-С₅ алкил)аминометиленовой группы, исключая 6-бром-1-(4-хлорбензоил)-2-(гидроксиметил)-5-метокси-3-индолуксусную кислоту, 2-метил-4-бром-5-метокси-3-индолуксусную кислоту и ее метиловый эфир.

2. Соединения по п.1, представляющие собой [1-ацил-4-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]уксусные кислоты, их эфиры общей формулы 1.1, [1-ацил-6-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]уксусные кислоты, их эфиры общей формулы 2.1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение; R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил.

3. Соединения по п.2, представляющие собой [4-бром-5-метокси-2-метил-1-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]уксусную кислоту 1.1(1) и [6-бром-5-метокси-2-метил-1-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]уксусную кислоту 2.1(1) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

4. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные (4-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты общей формулы 1.2, 1.3, их метиловые эфиры общей формулы 1.4, 1.5, замещенные (6-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты общей формулы 2.2, 2.3, их метиловые эфиры общей формулы 2.4, 2.5 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по п.4, представляющие собой (6-бром-2-метил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)уксусную кислоту 2.2(1), ее метиловый эфир 2.4(1) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

6. Соединения по п.4, представляющие собой (4-бром-1,2-диметил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)уксусную кислоту 1.2(2), ее метиловый эфир 1.4(2), (6-бром-1,2-диметил-5-метокси-1Н-индол-3-ил)уксусную кислоту 2.2(2), ее метиловый эфир 2.4(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

7. Соединения по п.4, представляющие собой замещенные (4-бром-5-метокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты общей формулы 1.2.1, их метиловые эфиры общей формулы 1.4.1, замещенные (6-бром-5-метокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты общей формулы 2.2.1, их метиловые эфиры общей формулы 2.4.1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R² имеет вышеуказанное значение; R⁷ представляет собой гидроксил, моно-(С₁-С₅алкил)- или ди(С₁-С₅алкил)аминогруппу.

8. Соединения по п.4, представляющие собой замещенные (4-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты общей формулы 1.3.1, их метиловые эфиры общей формулы 1.5.1, замещенные (6-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)уксусные кислоты общей формулы 2.3.1, их метиловые эфиры общей формулы 2.5.1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R² и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

9. Соединения по п.8, представляющие собой [4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил]уксусную кислоту 1.3.1(1), ее метиловый эфир 1.5.1(1), [6-бром-1-(2-гидроксиэтил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил]уксусную кислоту 2.3.1(1), ее метиловый эфир 2.5.1(1) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

10. Соединения по п.8, представляющие собой [4-бром-1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил] уксусную кислоту 1.3.1(2), ее метиловый эфир 1.5.1(2), [6-бром-1-(2-диметиламиноэтил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил]уксусную кислоту 2.3.1(2), ее метиловый эфир 2.5.1(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

11. Соединения по п.1,представляющие собой замещенные [4-бром-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1H-индол-3-ил] уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 1.6, замещенные [4-бром-5-гидрокси-2-(аминометил)-1Н-индол-3-ил] уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 1.7, замещенные [5-гидрокси-6-(аминометил)-2-метил-1H-индол- 3-ил]уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 1.8, замещенные [5-гидрокси-2,6-(диаминометил)-1Н-индол-3-ил]уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 1.9 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R³, R⁴ имеют вышеуказанное значение; R⁸ ₁, R⁸ ₂, R⁹ ₁ и R⁹ ₂ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁-C₄ алкил.

12. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные [6-бром-5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1Н-индол-3-ил]уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 2.6, замещенные [6-бром-5-гидрокси-2-(аминометил)-1Н-индол-3-ил]уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 2.7, замещенные [6-бром-5-гидрокси-4-(аминометил)-2-метил-1Н-индол-3-ил]уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 2.8, замещенные [6-бром-5-гидрокси-2,4-(диаминометил)-1Н-индол-3-ил]уксусные кислоты и их эфиры общей формулы 2.9 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R³, R⁴, R⁸ ₁, R⁸ ₂, R⁹ ₁ и R⁹ ₂ имеют вышеуказанное значение.

13. Фокусированная библиотека для поиска биологически активных веществ, обладающих противовирусной активностью, такой как вирус гриппа, включающая по крайней мере одну замещенную [4(6)-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил] уксусную кислоту, или ее эфир общей формулы 1, 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по п.1.

14. Замещенная [4(6)-бром-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]уксусная кислота или ее эфир общей формулы 1, 2 или их фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат по любому из пп.1-12, обладающие противовирусной активностью, такой как вирус гриппа, в качестве лекарственного ингредиента.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, такой как вирус гриппа, содержащая лекарственный ингредиент по п.14 в эффективном количестве.

16. Способ получения фармацевтической композиции по пп.15 и 16 смешением лекарственного ингредиента по п.14 с инертным наполнителем и/или растворителем.

17. Лекарственное средство, предназначенное для лечения вирусных заболеваний, таких как грипп, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав лекарственный ингредиент по п.14 или фармацевтическую композицию по п.15 в эффективном количестве.

18. Способ профилактики и лечения вирусных заболеваний, таких как грипп, путем введения лекарственного средства по п.17.

19. Способ получения соединений общей формулы 1.1(1) и 2.1(1) по п.1 бромированием индометацина.

20. Способ получения соединений общей формулы 1, 2 по п.1, в которых R⁴=H, взаимодействием соединений общей формулы 1, 2, в которых R⁴ представляет собой низший алкил, с трехбромистым бором.

21. Способ получения 2-гидроксиметилпроизводных общей формулы 1.6, 2.6 по п.11 или 12 взаимодействием соответствующих 2-бромметилпроизводных общей формулы 1 или 2, в которых R²=Br, с гидроксидом щелочного металла.

22. Способ получения 2-аминометилпроизводных общей формулы 1.7, 2.7 по п.11 или 12 взаимодействием соответствующих 2-бромметилпроизводных общей формулы 1 или 2, в которых R²=Br, с первичными или вторичными аминами.

23. Способ получения аминометилпроизводных общей формулы 1.8, 1.9, 2.8, 2.9 по п.11 или 12 аминометилированием соответствующих 5-гидрокси-индолов общей формулы 1.5 или 1.7, или 2.5, или 2.7.

24. Способ получения 1-ацилиндолов общей формулы 1.1, 1.2 по п.2 ацилированием соответствующих 1H-индолов общей формулы 1 или 2, в которых R¹=Н, ацилхлоридами общей формулы 4

где R⁶ имеет вышеуказанное значение.

25. Способ получения 1-сульфонилиндолов общей формулы 1, 2 по п.1, в которых R¹=замещенный сульфонил, действием сульфохлоридов общей формулы 5 на 1H-индолы общей формулы 1 или 2, в которых R¹=H

где R¹¹ представляет собой С₁-С₅алкил, необязательно замещенный фенилом; фенил, необязательно замещенный С₁-С₅алкильной группой; или шестичленный азотсодержащий гетероарил.

26. Способ получения соединений общей формулы 1, 2 по п.1, в которых R¹представляет собой необязательно замещенный низший С₁-С₅алкил, действием алкилгалогенидов общей формулы 6 на 1H-индолы общей формулы 1 или 2, в которых R¹=H,

где R¹² представляет собой С₁-С₅алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, моно- или ди(С₁-С₅алкил)аминогруппой.

Изобретение относится к новым производным индол-2,3-дион-3-оксима формулы I где R1 означает водород, С1-С6 алкил; R3 означает Het или группу формулы где Het означает тетрагидрофурил, который может быть замещен один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси и оксо; по меньшей мере один из R31, R32 и R33 независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил или гидрокси С1-С6 алкил и по меньшей мере один из R31, R32 и R33 независимо представляет собой (СН2)nR34, где R34 представляет собой гидроксил, карбоксил, С1-С6 алкоксикарбонил, С3-С7-циклоалкил-С1-С6-алкоксикарбонил, изоксазолильное кольцо, которое может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, оксо, или СОNR35R36, где R35 и R36 - водород, С1-С6 алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, или (CH2)nR37, где R37 означает гидроксил, С1-С6 алкоксикарбонил, С3-С7циклоалкил-С1-С6-алкоксикарбонил, или R35 и R36 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный атом О; n представляет собой 0, 1, 2 или 3; R5 означает фенил, который может быть замещен фенилом или SO2NR51R52, где R51 и R52 каждый независимо означает С1-С6 алкил или R51 и R52 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо; А является кольцом, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных "а" и "b", и образованным следующими бивалентными радикалами: a-CH2-NR6-CH2-CH2-b, где R6 означает С1-С6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Производные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на основе производных сульфонилмочевины, обладающая противоопухолевой активностью // 2127259

Способ получения производных индола // 620208

Способ получения производных индола или их солей // 543345

Способ получепия бензол сульфонил семи карбазидов // 430547

Способ получения гидроперекисных производных индола // 427007

Способ получения 2-аминоиндолов // 331060

Способ получения 1-{3 аминоалкил)-2,3- // 281473

Способ получения 5,6^диамино-1-ацилиндолиноб // 222392

Способ получения 2-амино-з-карбэтоксииндола и его замещенных // 179320

Ацетиленовые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) // 2341515

Изобретение относится к соединениям формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и их применению в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR5).

Производные 1-сульфонил-4-аминоалкоксииндола и фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора 5-нт6 рецептора // 2323927

Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора // 2284323

Изобретение относится к применению фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводных в качестве антагонистов глутаматного рецептора. .

Новые катионные 4-гидроксииндолы, их применение для окислительного окрашивания кератиновых волокон, красящие композиции и способы окрашивания // 2190602

Изобретение относится к новым производным 4-гидроксииндола, содержащим, по крайней мере, одну катионную группу Z, выбранную из кватернизованных алифатических групп, алифатических групп, содержащих, по меньшей мере, один кватернизованный насыщенный цикл, и алифатических групп, содержащих, по крайней мере, один кватернизованный ненасыщенный цикл.

Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2128648

Производные пирролин-2-она-4 или индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью, и способ их получения // 2026287

Изобретение относится к новым производным 2-метил-3-этоксикарбонил-5-(2'-циано-3'-аминопроп-2'-енилиден)пирролин- 2-она-4 или 2-(2'-циано-3'-аминопроп-2'-енилиден)индолинона-3 общей формулы 1 где, если R = COOC2H5, R1 = CH3, то R2 + R3 = (CH2)5 (a) R2 + R3 = CH2CH2OCH2CH2 (б) R2 = H, R3 = CH2C6H5 (в) R2 = H, R3 = CH2C6H4OCH3-4 (г) R2 = H, R3 = CH2C6H3(OCH3)-3,4 (д) R + R1 = CH = CH-CH = CH R2 = R3 = H (е) R2 = H, R3 = (CH2)6 (ж) R2 = H, R3 = CH2CH2N(C2H5)2 (з) R2 = H, R3 = CH2CH(OH)CH2OH (и) R2 + R3 = CH2CH2OCH2CH2 (к) R2 + R3 = CH2CH2N(CH3)CH2CH2 (л) R2+R3=CH2CH (м) R2 = H, R3 = CH2C6H5 (н) R2 = H, R3 = CH2C6H4OCH3-4 (o) R2 = H, R3 = CH2C6H3(OCH3)-3,4 (п) R2 = H, R3 = CH(CH3)C6H5 (p) R2 = H, R3 = CH2CH2C6H5 (c) R2 = H, R3 = CH2СH2C6H3(OCH3)-3,4 (т) R2 = H, R3 = CH(CH3)CH2C6H5 (у) R2 = H, R3 = C6H5 (ф) R2 = H, R3 = C6H4OCH3-4 (x) обладающим антигипертензивной активностью.

Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения // 2008308

Изобретение относится к новым производным 2-(21-циано-31-диалкиламинопроп-21- енилиден)индолинона-3 общей формулы I (I) где R= R1= CH3 (Iа), R + R1 = (CH2)5 (Iб), обладающим антигипертензивной активностью.

Производные аминооксипропоксииндола, обладающие длительным бета-адреноблокирующим действием // 1552595

Гидрохлориды производных 4-(2-окси-3-трет- бутиламинопропокси)индола, обладающие @ -адреноблокирующей активностью, и производные 4-(2,3-эпоксипропокси)индола в качестве полупродуктов для синтеза гидрохлоридов производных 4-(2-окси-3-трет-бутиламинопропокси)индола, обладающих @ -адреноблокирующей активностью // 1299101

Способ получения производных @ -аминоалкилиндола или их солей // 1119606

Способ получения лекарственного средства для профилактики и лечения гриппа // 2391112

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для профилактики и/или лечения гриппа. .