Производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве агонистов β2-адренорецептора, к способу их получения и применению, а также к фармацевтической композиции на их основе. Соединения могут найти применение для лечения состояний, которые можно предотвратить или снизить интенсивность симптомов при активации β2-адренорецептора, например обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. В общей формуле (I)
X означает -R1-Ar-R2 или -Ra-Y; Ar означает фенилен, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, фенил, C1-С10алкокси, замещенный фенильной группой, или фенил, замещенный C1-С10алкоксигруппой; R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и либо R1 означает C1-С10алкилен, a R2 означает водород, C1-С10алкил или галоген, Ra означает связь или C1-С10алкилен, необязательно замещенный группой из ряда: гидрокси, C1-С10алкокси, C6-С10арил или C7-С14аралкил; Y означает C1-С10алкил, или C2-С10алкинил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольных колец и необязательно замещенный группой из ряда: C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C3-С10циклоалкил, C7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси или C6-С10арил, где группы C7-С14аралкил, C7-С14аралкилокси или C6-С10арил необязательно замещены группой из ряда: галоген, C1-С10алкил, C1-С10алкокси; C6-С10арил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C1-С10галогеналкил, фенокси, C1-С10алкилтио, C6-С10арил, 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота; фенокси, необязательно замещенный C1-С10алкоксигруппой; 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один или два атома азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группой из ряда: C1-С10алкил, С6-С10арил, С7-С14аралкил, C1-С10алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C1-С10)алкил, содержащий в цикле один атом азота; -NRdRe, где Rd означает водород или C1-С10алкил, a Re означает C1-С10алкил, или Re означает C6-С10арил, или Re означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено галоген-замещенной фенильной группой или Re означает C6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группами C1-С10алкиламино или ди(C1-С10алкил)амино; -SRf, где Rf означает C6-С10арил или C7-С14аралкил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген или C1-С10галогеналкил; или -CONHRg, где Rg означает C6-С10арил, при условии, что если Ra означает связь, то Y не означает C1-С5алкил. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I
в свободной форме или форме соли,
где X означает -R1-Ar-R2 или -Ra-Y;
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, фенил, C1-С10алкокси, замещенный фенильной группой или фенил, замещенный C1-С10алкоксигруппой;
R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и либо R1 означает C1-С10алкилен, a R2 означает водород, C1-С10алкил или галоген,
Ra означает связь или C1-С10алкилен, необязательно замещенный группой из ряда: гидрокси, C1-С10алкокси, C6-С10арил или C7-С14аралкил; и
Y означает C1-С10алкил, или C2-С10алкинил, необязательно замещенный гидроксигруппой,
C3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольных колец и необязательно замещенный группой из ряда: C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C3-С10циклоалкил, C7-С14аралкил, C7-С14аралкилокси или С6-С10арил, где группы C7-С14аралкил, C7-С14аралкилокси или C6-С10арил необязательно замещены группой из ряда: галоген, C1-С10алкил, C1-С10алкокси;
C6-С10арил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C1-С10галогеналкил, фенокси, C1-С10алкилтио, C6-С10арил, 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота;
фенокси, необязательно замещенный C1-С10алкоксигруппой;
5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один или два атома азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группой из ряда: C1-С10алкил, C6-С10арил, C7-С14аралкил, C1-С10алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C1-С10)алкил, содержащий в цикле один атом азота;
-NRdRe, где Rd означает водород или C1-С10алкил, a Re означает C1-С10алкил, или Re означает C6-С10арил, или Re означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено галогензамещенной фенильной группой или Re означает C6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группами C1-С10алкиламино или ди(C1-С10алкил)амино;
-SRf, где Rf означает C6-С10арил или C7-С14аралкил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген или C1-С10галогеналкил; или
-CONHRg, где Rg означает C6-С10арил,
при условии, что если Ra означает связь, то Y не означает C1-С5алкил.
2. Соединение по п.1, где
X означает -R1-Ar-R2 или Ra-Y;
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группой галоген, C1-С10алкил, C1-С10алкокси или C1-С10алкокси, замещенный фенилом;
R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R1 означает C1-С10алкилен, a R2 означает водород,
Ra означает связь или C1-С10алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C6-С10арил или C7-С14аралкил; и
Y означает C1-С10алкил или C2-С10алкинил; C3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C1-С10алкил, C3-С10циклоалкил, C7-С14аралкил, C7-С14аралкилокси, необязательно замещенный галогеном или группой C6-С10арил, необязательно замещенной C1-С10алкилом или C1-С10алкокси;
C6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, фенокси, C1-С10алкилтио, C6-С10арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота, фенокси, необязательно замещенный группой C1-С10алкокси;
5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атом азота или кислорода, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C1-С10алкил, C6-С10арил, C7-С14аралкил, C1-С10алкоксикарбонил или 5-7-членным гетероциклил(C1-С10)алкил;
-NRdRe, где Rd означает водород или C1-С10алкил, a Re означает C1-С10алкил, или Re означает 5-6-членный гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или Re означает C6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(C1-С10алкил)амино;
-SRf, где Rf означает C6-С10арил или C6-С14аралкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С10галогеналкилом; или
-CONHRs, где Rg означает C6-С10арил.
3. Соединение по п.2, где
X означает -R1-Ar-R2 или -Ra-Y;
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, С1-С4алкил, C1-С4алкокси или С1-С4алкокси, замещенный фенилом;
R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R1 означает C1-С4алкилен, a R2 означает водород,
Ra означает связь или С1-С4алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C6-С8арил или C7-С10аралкил; и
Y означает С1-С4алкил, C2-С4алкинил;
C3-С6-циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C1-С6алкил, C3-С6циклоалкил, C7-С10аралкил, С7-С10аралкилокси, необязательно замещенный группами галоген или C6-С8арилом, необязательно замещенным группами С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
С6-С8арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С1-С4алкил, фенокси, С1-С4алкилтио, С6-С8арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,
фенокси, необязательно замещенный C1-С4алкоксигруппой;
5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота или кислорода, причем указаное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами С1-С4алкил, C6-С8арил, C7-С10аралкил, С1-С4алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(С1-С4)алкил;
-NRdRe, где Rd означает водород или С1-С4алкил, a Re означает C1-С4алкил, или Re означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или Re означает C6-С8-арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(С1-С4алкил)амино;
-SRf, где Rf означает С6-С8арил или C7-С10аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С1-С4галогеналкил; или -CONHRg где Rg означает С6-С8арил.
4. Соединение по п.1 в свободной форме или в форме соли, где
X означает -R1-Ar-R2 или -Ra-Y;
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, фенил, C1-С10алкокси, замещенный фенилом, или фенил, замещенный группой C1-С10алкокси;
R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R1 означает C1-С10алкилен, a R2 означает водород, C1-С10алкил или галоген,
Ra означает связь или группу C1-С10алкилен, необязательно замещенную группами гидрокси, C1-С10алкокси, C6-С10арил или C7-С14аралкил; и
Y означает C1-С10алкил или C2-С10-алкинил, необязательно замещенный гидроксигруппой,
C3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C3-С10циклоалкил, С7-С14аралкил, C7-С14аралкилокси или С6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, C1-С10алкил, C1-С10алкокси;
C6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C1-С10галогеналкил, фенокси, C1-С10алкилтио, C6-С10арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,
фенокси, необязательно замещенный C1-С10алкоксигруппой;
5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один или два атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C1-С10алкил, C6-С10арил, C7-С14аралкил, C1-С10алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C1-С10)алкил;
-NRdRe, где Rd означает водород или C1-С10алкил, a Re означает C1-С10алкил, или Re означает C6-С10арил или Re означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или Re означает C6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группой C1-С10алкиламино или ди(C1-С14алкил)амино;
-SRf, где Rf означает C6-С10арил или C7-С14аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C1-С10галогеналкил; или
-CONHRg, где Rg означает C6-С10арил.
5. Соединение по п.4, где
X означает -R1-Ar-R2 или -Ra-Y;
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C1-С10алкил, C1-С10алкокси или C1-С10алкокси, замещенный фенилом;
R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R1 означает C1-С10алкилен, a R2 означает водород,
Ra означает связь или группу C1-С10алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C6-С10арил или С7-С14аралкил; и
Y означает C1-С10алкил или C2-С10алкинил;
C3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C1-С10алкил, C3-С10циклоалкил, C7-С14аралкил, C7-С14аралкилокси или C6-С10арил;
C6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, фенокси, C1-С10алкилтио, C6-С10арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,
фенокси, необязательно замещенный группой C1-С10алкокси;
5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C1-С10алкил, C6-С10арил, С7-С14аралкил, C1-С10алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C1-С10)алкил;
-NRdRe, где Rd означает водород или C1-С10алкил, a Re означает C1-С10алкил, или Re означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или Re означает C6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(C1-С10алкил)амино;
-SRf, где Rf означает C6-С10арил или C7-С14аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C1-С10галогеналкил; или -CONHRg, где Rg означает C6-С10арил.
6. Соединение по п.4, где
X означает -R1-Ar-R2 или -Ra-Y;
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C1-С4алкил, C1-С4алкокси или С1-С4алкокси, замещенный фенилом;
R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
R1 означает С1-С4алкилен, a R2 означает водород,
Ra означает связь или группу С1-С4алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C6-С8арил или C7-С10аралкил; и
Y означает С1-С4алкил или С2-С4алкинил;
C3-С6циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С1-С4алкил, C3-С6циклоалкил, C7-С10аралкил, C7-С10аралкилокси или С6-С8арил;
C6-С8арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С1-С4алкил, фенокси, С1-С4алкилтио, C6-С8арил, 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,
фенокси, необязательно замещенный группой С1-С4алкокси;
5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами С1-С4алкил, C6-С8арил, C7-С10аралкил, С1-С4алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(С1-С4)алкил;
-NRdRe, где Rd означает водород или С1-С4алкил, a Re означает С1-С4алкил, или Re означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или Re означает С6-С8арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(С1-С4алкил)амино;
-SRf, где Rf означает С6-С8арил или C7-С10аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С1-С4 галогеналкил; или -CONHRg, где Rg означает С6-С8арил.
7. Соединение по п.1 формулы II
в свободной форме или в форме соли, где
Ar означает фенилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген, C1-С8алкил, C1-С8алкокси, C1-С8алкокси, замещенный фенилом или фенил, замещенный группой C1-С8алкокси,
R1 и R2 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
R1 означает C1-С8алкилен, a R2 означает водород, C1-С8алкил или галоген.
8. Соединение по п.7 формулы III
в свободной форме или форме соли,
где R1 означает C1-С4алкилен, a R2 означает водород, R3 и R6 каждый означает водород, R4 означает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С1-С4алкокси, замещенный фенилом, a R5 означает водород или С1-С4алкил.
9. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой
4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он,
4-гидрокси-7-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-3Н-бензотиазол-2-он,
4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[(R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-он,
4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[2-(4-изобутилфенил)этиламино]этил}-ЗН-бензотиазол-2-он,
4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-он,
гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,
гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(S)-1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,
7-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,
гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(3-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,
трифторацетат 7-{(R)-2-[2-(4-этокси-3-метоксифенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-она,
7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,
7-{(R)-2-[2-(3,4-диэтилфенил)этиламино)-1-гидроксиэтил}-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,
формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,
7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,
7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.
10. Соединение по любому из пп.1-9, предназначенное для использования в качестве фармацевтического средства, обладающего агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми разбавителем или носителем.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, которое можно предотвратить или снизить интенсивность симптомов при активации β2-адренорецептора.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов, предназначенного для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.
14. Способ получения соединения формулы I по п.1, согласно которому в соединении формулы IV
где X имеет значение, указанное в п.1, a R7 означает защитную группу,
отщепляют защитную группу R7, заменяя ее на водород, и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.
15. Способ получения соединения формулы I по п.1, согласно которому в соединении формулы V
где X и R7 имеют значения, указанные в п.1, и R8 и R9 каждый независимо означает защитную группу, отщепляют защитные группы R8 и R9, заменяя их на водород, и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.
Приоритет по пунктам:
09.08.2002 по пп.1-15;
10.09.2002 по пп.1-15.
