Производные индол-3-карбоксамида в качестве активаторов глюкокиназы
Изобретение относится к новым производным индол-3-карбоксамида формулы I:
где: R1 означает галоген, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, метилтио или метилсульфонил;
R2 означает низший алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или -CH2-R4, где R4 означает С3-С6циклоалкил; R3 означает незамещенную или монозамещенную пяти- или шестичленную гетероароматическую кольцевую систему, связанную через атом углерода, входящий в кольцевую систему, с показанной в формуле аминогруппой, указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из серы и азота, причем один гетероатом представляет собой азот, который является соседним по отношению к соединяющему атому углерода кольцевой системы; при этом указанная монозамещенная гетероароматическая кольцевая система является монозамещенной по атому углерода кольцевой системы, иному, чем атом углерода, соседний по отношению к указанному соединяющему атому углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, хлора, брома или -(CH2)n-C(O)-OR5, где n означает 1; и R5 означает низший алкил. Соединения формулы I обладают активизирующим глюкокиназу действием, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. Описан способ получения соединений. 6 н. и 15 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Производные индол-3-карбоксамида формулы I
в которой R1 представляет собой галоген, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, метилтио или метилсульфонил;
R2 представляет собой низший алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или -CH2-R4, где R4 означает циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; и
R3 представляет собой незамещенную или монозамещенную пяти- или шестичленную гетероароматическую кольцевую систему, связанную через атом углерода, входящий в кольцевую систему, с показанной в формуле аминогруппой, указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из серы и азота, причем один гетероатом представляет собой азот, который является соседним по отношению к соединяющему атому углерода кольцевой системы, при этом указанная монозамещенная гетероароматическая кольцевая система является монозамещенной по атому углерода кольцевой системы, иному, чем атом углерода, соседний по отношению к указанному соединяющему атому углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, хлора, брома или -(CH2)n-C(O)-OR5, где n означает 1; и
R5 представляет собой низший алкил;
2. Соединения по п.1, где галоген представляет собой фтор, хлор или бром.
3. Соединения по п.2, где R1 означает хлор.
4. Соединения по п.1, где R2 означает низший алкил.
5. Соединения по п.4, где R2 представляет собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.
6. Соединения по п.1, где R2 означает -CH2-R4 и R4 означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
7. Соединения по п.6, где R4 означает циклобутил.
8. Соединения по п.1, где указанная незамещенная или монозамещенная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R3 представляет собой тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, изотиазолил или пиразолил.
9. Соединения по п.8, где указанная незамещенная или монозамещенная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R3 представляет собой пиридинил или тиазолил.
10. Соединения по п.8, где указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R3 является монозамещенной по атому углерода кольцевой системы, иному, чем атом углерода, соседний по отношению к указанному соединяющему атому углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, хлора, брома или
11. Соединения по п.10, где R5 представляет собой низший алкил.
12. Соединения по п.10, где n означает 1.
13. Соединения по п.1, где указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R3 является незамещенной.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая активизирующим глюкокиназу действием, включающая соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа II.
16. Соединение по любому из пп.1-13, обладающее активизирующей глюкокиназу активностью.
17. Применение соединения п.1 в качестве активатора глюкокиназы.
18. Применение по п.17 для лечения или профилактики диабета типа II.
19. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства в качестве активатора глюкокиназы.
20. Способ активации глюкокиназы, включающий введение соединения п.1 человеку или животному.
21. Способ получения производного индол-3-карбоксамида формулы I по любому из пп.1-13, указанный способ включает:
конденсацию соединения формулы VI
в которой R1 и R2 являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы VII
в которой R3 является таким, как определено в п.1;
с последующим, в случае необходимости, проведения стадии окисления соединения формулы I, в которой R1 представляет собой метилтиогруппу, с получением при этом соединения формулы I, в которой R1 представляет собой метилсульфонил; с последующим удалением защитной группы соединения формулы I, в случае, когда R1 представляет собой защищенную гидроксигруппу.