Меченный тритием 2-арахидоноил-[1,3-3h]-глицерин

Авторы патента:

Шевченко Константин Валерьевич (RU)

Мясоедов Николай Федорович (RU)

Нагаев Игорь Юлианович (RU)

Шевченко Валерий Павлович (RU)

Безуглов Владимир Виленович (RU)

Феденюк Андрей Петрович (RU)

C07C69/587 - эфиры монокарбоновых кислот, содержащие по меньшей мере две углерод-углеродные двойные связи

Владельцы патента RU 2280024:

Институт молекулярной генетики Российской Академии наук (ИМГ РАН) (RU)

Изобретение относится к новому меченному тритием 2-арахидоноил-[1,3-³H]-глицерину формулы: СН₃(СН₂)₄(СН=СНСН₂)₄(СН₂)₂СООСН(С³ННОН)₂, способному связывать и активировать каннабиноидные рецепторы, которое может найти применение в аналитической, биоорганической химии, биохимии и прикладной медицине.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии, биоорганической химии, биохимии и прикладной медицине.

При изучении метаболизма и механизма действия физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds London Butterworths, 1974, p.48).

Известен 2-арахидоноилглицерин формулы:

СН₃(СН₂)₄(СН=СНСН₂)₄(СН₂)₂СООСН(СН₂OH)₂

Данное соединение способно связываться и активировать каннабиноидные рецепторы (Sugiura Т., Kondo S., Kishimoto S., Miyashita Т., Nakane S., Kodaka Т., Suhara Y., Takayama H., Waku K. J. Biol. Chem. 2000. V.275. P.605-612), что делает актуальным исследование механизмов его действия и метаболизма. Проведение таких исследований эффективно лишь при использовании меченного тритием такого соединения, в котором метка содержаться в глицериновом остатке молекулы. Это требование обусловлено тем, что образующаяся в результате гидролиза 2-арахидоноилглицерина арахидоновая кислота способна превращаться в другие биологически активные вещества (например, оксилипины) или быстро встраиваться в мембранные липиды. При использовании меченного по арахидоновой кислоте 2-арахидоноилглицерина, эти превращения высвобождающейся метки существенно искажают картину поведения самого 2-арахидоноилглицерина. Кроме того, при изучении метаболизма 2-арахидоноилглицерина важна определенность положения тритиевой метки.

До настоящего времени 2-арахидоноил-[1,3-³H]-глицерин не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента селективно меченных тритием аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченного тритием 2-арахидоноил-[1,3-³H]-глицерина формулы:

СН₃(СН₂)₄(СН=СНСН₂)₄(СН₂)₂СООСН(С³HHOH)₂

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример 1.

а) Синтез меченного тритием 1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерина.

В одну из двух секций 2-х секционной реакционной ампулы помещали катализаторы: 12 мг PdO, 11 мг 5% PdO/Al₂О₃. В другую секцию помещали 110 мкл раствора 2 мг дибензилоксиацетона в смеси диоксана с триэтиламином (10:1) и замораживали жидким азотом. Затем реакционную ампулу вакуумировали до давления 0.1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 333 гПа. При нагревании секции, в которой находились катализаторы (70°С 10 мин), происходило восстановление окиси палладия с образованием изотопномеченной воды, которая конденсировалась в секции, охлаждаемой жидким азотом. Затем удаляли избыток трития вакуумированием. Охлаждение переносили на секцию, содержащую катализаторы, и переливали в нее раствор бензилоксиацетона с изотопномеченной водой. Секцию ампулы с реакционной смесью запаивали и выдерживали в термостате при 115°С в течение 60 мин. Потом ампулу вновь замораживали жидким азотом, вскрывали, растворители и изотопно-меченную воду отгоняли в специальный приемник, а остаток растворяли в 1 мл метанола. Катализаторы отфильтровывали, промывали метанолом (5×1 мл), лабильный тритий удаляли упариванием фильтратов с метанолом (5×1 мл). Остаток, содержащий около 1 мг меченого дибензилоксиацетона, обрабатывали в течение 20 мин 2 мл метанольного раствора натрий борогидрида (1 мг/мл). Восстановление было стопроцентным. Хроматографическую очистку и анализ проводили следующим образом. ТСХ проводили на силикагельных пластинках в системах: хлороформ-эфир (4:1) R_f 1,3-дибензилглицерина - 0.59, R_f - дибензилоксиацетона - 0.86; хлороформ-эфир (10:1) R_f 1,3-дибензилглицерина - 0.30, R_f- дибензилоксиацетона - 0.66. ВЭЖХ проводили на колонке Inertsil ODS2, 5 мкм, 4.6×125 мм, v - 1.0 мл/мин, в системе метанол-вода (70:30), время удерживания - 5.37 мин (дибензилоксиацетона) и 5.61 мин (1,3-дибензилглицерина); в системе ацетонитрил-вода (50:50), время удерживания - 6.03 мин (дибензилоксиацетона) и 8.55 мин (1,3-дибензилглицерина); на колонке Kromasil C₁₈, 7 мкм, 4×150 мм, v - 0.8 мл/мин, в системе ацетонитрил-вода (50:50), время удерживания - 11.38 мин (дибензилоксиацетона); на колонке Kromasil C₁₈, 7 мкм, 4×150 мм, v - 0.8 мл/мин, в системе метанол-хлороформ (90:10), время удерживания - 2.41 мин (1,3-дибензилглицерина). После хроматографической очистки выход меченного тритием 1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерина составил 40%, молярная радиоактивность препарата - 55-59 Ки/ммоль.

б) Синтез меченного тритием 2-арахидоноил-1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерина проводили конденсацией фторангидрида арахидоновой кислоты с 1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерином. Фторангидрид арахидоновой кислоты был получен обработкой арахидоновой кислоты цианурфторидом в присутствии пиридина в абсолютном ацетонитриле; соотношение кислота-цианурфторид-пиридин 2 мг: 0,9 мкг:1.0 мкг; время реакции 1.5 ч. Реакцию фторангидрида арахидоновой кислоты с 1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерином (0.7 мг) вели в присутствии диметиламинопиридина (2 мг) в ацетонитриле (0.3 мл), в течение 24 ч. Выход меченного 2-арахидоноил-1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерина в расчете на вступивший в реакцию меченный реагент - 50-70%.

в) 2-Арахидоноил-[1,3-³H]-глицерин получали после снятия защитных групп с 2-арахидоноил-1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерина. Раствор 2-арахидоноил-1,3-дибензил-[1,3-³H]-глицерина (1 мг) в хлористом метилене обрабатывали в атмосфере инертного газа раствором бромкатехолборана (0.58 М) в течение суток. Продукт выделяли экстракцией этилацетатом. Выход 2-арахидоноил-[1,3-³H]-глицерина в расчете на вступивший в реакцию меченный реагент - 40-50% с молярной радиоактивностью 45-50 Ки/ммоль.

Очистку и анализ проводили методом ВЭЖХ на колонках Inertsil ODS2 и Kromasil C₁₈ в водно-метанольных и водно-ацетонитрильных системах с использованием соответствующих стандартов. Для приема и обработки хроматографических данных использовалась система "МультиХром" (ЗАО "Амперсенд", Россия) на базе IBM PC/AT. Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике с эффективностью регистрации трития 30% в диоксановом сцинтилляторе.

Таким образом получено новое меченное тритием физиологически активное соединение.

Меченный тритием 2-арахидоноил-[1,3-³Н]-глицерин формулы

СН₃(СН₂)₄(СН=СНСН₂)₄(СН₂)₂СООСН(С³ННОН)₂.

Изобретение относится к новым соединениям со структурой, связанной 1,3-пропандиолом, обладающим способностью проникать через липидные барьеры, формулы 1, где R1 обозначает ацильную группу или группу жирного спирта, производную от С12-30, предпочтительно C16-30 жирной кислоты желательно с двумя или более двойными связями в цис- или транс-положении, и R2 обозначает водород, ацильную группу или группу жирного спирта, которая является такой же или отличной от указанной для R1 либо является биологически активным остатком, отличным от остатка ниацина, химическая структура которого позволяет связаться с 1,3-пропандиолом через доступную карбоксильную, спиртовую или аминогруппу.

Способ получения 2,6-диметил-10-метилен-4- c1 - c4 - алкоксикарбонил-2,6,11-додекатриена // 2017720

Изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения 2,6-диметил-10-метилен-4-С1-С4-алкоксика- рбонил-2,6,11-додекатриена. .

Пропаргиловый эфир 3-метил-2,4-декадиеновой кислоты, обладающий свойствами ювенильного гормона насекомых отряда жесткокрылых // 1783768

Способ получения ювеноида-этилового эфира 3-метил-2,4- декадиеновой кислоты // 1773034

Этиловый эфир 3-метил-2,4-ундекадиеновой кислоты, обладающий свойствами ювенильного гормона насекомых по отношению к рисовому долгоносику // 1667354

Этиловый эфир 3-метил-2,4-декадиеновой кислоты, обладающий свойствами ювенильного гормона насекомых отряда жесткокрылых (caleoptera) // 1552588

Этиловый эфир 4-бром-3-метил-2-деценовой кислоты в качестве синтона для синтеза этилового эфира 3-метил-2,4- декадиеновой кислоты, обладающего свойствами ювенильного гормона насекомых отряда жесткокрылых (caleoptera) // 1545514

Изопропиловый эфир 3, 7, 11-триметил-2е-6z-додекадиеновой кислоты, обладающий свойствами ювенильного гормона насекомых отряда полужесткокрылых // 1327481

Способ получения метилового эфира цис-5, цис-8, цис-11, цис- 14, цис-17-эйкозапентаеновой кислоты // 1304343

Способ получения 13-цис-метилретиноата // 1115411

Длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания // 2331415

Изобретение относится к применению соединений формулы R 2=R1-X, где R1 и R2 имеют всего от 23 до 35 атомов углерода, X представляет собой первичную спиртовую функциональную группу -СН2ОН или карбоксильную функциональную группу -СООН, R1 представляет собой насыщенную линейную углеводородную цепь, имеющую 9 атомов углерода, а R 2 представляет собой линейную углеводородную цепь, которая является насыщенной или ненасыщенной, включающей от 1 до 4 этиленовых ненасыщенных связей, для получения композиций, которые могут быть использованы для лечения и профилактики гиперхолестеринемии

Производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств // 2441061

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли

Конъюгированные липидные производные // 2480447

Изобретение относится к новому липидному соединению общей формулы (I), в которой n=0; R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, С1 -С7алкильной группы, атома галогена и С1 -С7алкокси группы; Х представляет собой COR3 или CH2OR4, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-С 7алкокси и амино; и R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С7алкила или С1 -С7ацила, Y представляет собой С9-С 21алкен с одной или несколькими двойными связями в Е- или Z-конфигурации, при этом цепь Y является незамещенной и содержит двойную связь в -3 положении; при условии, что R1 и R2 не могут одновременно представлять собой атом водорода

Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) // 2507193

Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию. Также описаны фармацевтические и липидные композиции, содержащие такие соединения, для применения в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и/или предотвращения периферической инсулинорезистентности и/или состояния диабета, например диабета 2 типа, повышенных уровней триглицеридов и/или уровней не-HDL холестерина, LDL холестерина и VLDL холестерина, гиперлипидемического состояния, например, гипертриглицеридемии (НТО), ожирения или состояния избыточной массы тела, заболевания жировой инфильтрации печени, например неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD) или воспалительного заболевания или состояния. 10 н. и 50 з.п. ф-лы, 3 табл., 65 пр.

Новые липидные соединения // 2509071

Настоящее изобретение относится к вариантам соединения формулы (I): R1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой низшую алкильную группу; P представляет собой H; где P1, P2 и P3 являются одинаковыми или разными и выбраны из атома водорода, низшей алкильной группы и C14-C22 алкенильной группы, замещенной низшей алкильной группой; где P1 представляет собой алкенильную группу, а каждый из P2 и P3 представляет собой атом водорода; и Y является C14-C22 алкенильной группой, по меньшей мере, с одной двойной связью, имеющей Z-конфигурацию и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (ω)-конца углеродной цепи, обладающего способностью снижать уровень триглицеридов и холестерина, к фармацевтической и липидной композициям на основе заявленных соединений, а также к применению (варианты) предложенных соединений. 9 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 схем.

Сложный эфир диола с полиненасыщенной жирной кислотой как средство против угрей (акне) // 2524779

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей формулы (I), в которой n равно целому числу от 1 до 15, m равно 0, 1, 2 или 3, и R представляет собой углеводородную цепь полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, и к способу их получения. Изобретение также относится к фармацевтической или косметической композиции на основе вышеуказанных соединений и к способу обработки акне или себорейного дерматита в косметических целях. 5 н. и 11 з. п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 3 пр.

Офтальмологическая композиция // 2625301

Изобретение относится к новым офтальмологическим композициям, в частности к офтальмологической композиции, содержащей соединение формулы (I), где значения для групп R1 и R2 приведены в формуле изобретения, и офтальмологически приемлемый носитель. Изобретение также относится к способу лечения сухости глаз, включающему локальное введение в глаза субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества указанной офтальмологической композиции. 10 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 пр.

Способ получения этил(2е, 4е)-5-хлорпента-2,4-диеноата // 2629665

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения этил(2E,4E)-5-хлорпента-2,4-диеноата. Этил(2E,4E)-5-хлорпента-2,4-диеноат является перспективным исходным соединением в синтезе (2E,4E)-диеновых кислот и их производных. Результаты изобретения могут быть использованы в химии, тонком органическом синтезе и малотоннажной химической промышленности. Способ получения этил(2E,4E)-5-хлорпента-2,4-диеноата основан на олефинировании (2E)-3-хлорпроп-2-еналя, где образование продукта происходит в результате однореакторного окисления (2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ола манганатом бария (BaMnO4) до (2E)-3-хлорпроп-2-еналя с последующим олефинированием последнего (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном в дихлорметане при комнатной температуре в течение 20 ч. Задачей изобретения является создание более эффективного, простого и безопасного способа получения этил(2E,4E)-5-хлорпента-2,4-диеноата с более высоким выходом. Основными преимуществами способа являются более высокий выход продукта (63% в расчете на (2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ол), эффективность, безопасность и процедурная простота, связанные с отсутствием необходимости использования получаемого с низким выходом, неудобного и опасного в обращении чистого (2E)-3-хлорпроп-2-еналя. 1 пр.