Способ получения замещенных дипиразоло[1,2-а; 1',2'-d][1,2, 4,5]тетразин-1,7-дионов (варианты)
Предложено два варианта получения 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а; 1’,2’-d] [1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов
С. Второй вариант характеризуется тем, что замещенные 1,2-диацил-1-метиленгидразиноэтилены подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в среде инертных апротонных растворителей при 50-70С с последующим повышением температуры реакционной массы до 100-150С для декарбонилирования образующихся на первой стадии замещенных 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов. Технический результат - получение новых соединений, которые могут найти применение в препаративной химии и обладать биологической активностью, например противоопухолевой активностью. 2 с.п. ф-лы.Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения неизвестных ранее 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов (I) общей формулы 
где Ia: R1=R2=R3=R4=С6Н5;Iб: R1=R2=С6Н5, R3=п-СН3С6Н4; R4=ОСН3.Ближайшими аналогами по структуре являются 5,11-диарилпергидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионы формулы II (см. Н.Dorn, R. Ozegowski, R.Radeglina, J. Pract. Chem., 1977, 319, 177, H.Dorn, Т. Kreher. Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2939-2942): 
Из литературных источников известны следующие способы получения замещенных пергидро-1,2,4,5-тетразинов, содержащих заместители у всех атомов цикла:1) Димеризация замещенных 1-метилен-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-илоксидов (см. Н.Dorn, R. Ozegowski, R.Radeglina, J. Pract. Chem., 1977, 319, 177; H.Dorn, T. Kreher, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2939-2942): 
2) Взаимодействие замещенных 1-метилен-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-илоксидов с 3-пиразолидиноном (см. Н.Dorn, R. Ozegowski, R.Radeglina, J. Pract Chem., 1977, 319, 177; H.Dorn, Т. Kreher, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2939-2942) 
3) Взаимодействие алкилгидразинов с алифатическими альдегидами (см. K.Jensen, S. Hammerum, Acta Chem. Scand., 1972, 26, 1258; S. Hammerum, Tetrahedron Lett., 1972, 13, 949; S. Hammerum, Acta Chem. Scand., 1973, 27, 779) 
4) Взаимодействие диметилгидразина с 3-фенил-2-пропиналем в присутствии триэтиламина (см. а.с. 686336 (СССР), МКИ С 07 D 257/08, А 61 К 31/395, БИ, 1980, №38) 
Существенным недостатком приведенных методов является их ограниченность: они не позволяют разнообразить природу заместителей в цикле. Ни одним из известных методов не могут быть получены 5,11-замещенные 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло [1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионы (I).Целью данного изобретения является разработка способа синтеза новых соединений, которые могут найти применение в препаративной органической химии, а также обладать полезными свойствами, например противоопухолевой активностью по аналогии с известными пергидро-1,2,4,5-тетеразинами (см. а.с. 686336 (СССР), МКИ С 07 D 257/08; А 61 К 31/395, БИ, 1980, №38).Указанная цель достигается синтезом 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов (I) общей формулы 
где Ia: R1=R2=R3=R4=С6Н5;Iб: R1=R2=С6Н5; R3=п-СН3С6Н4; R4=ОСН3.Отличие соединений I по сравнению с ближайшими аналогами - соединениями II - заключается в наличии четырех ацильных заместителей в положениях С2, С3, С8 и С9, в наличии двойных связей С2=С3 и С8=С9, а также в наличии двух заместителей R1 и R2 у атомов С5 и С11.Указанная цель достигается двумя вариантами способа получения соединений I. По первому варианту замещенные 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы (III) подвергают декарбонилированию в среде инертных апротонных растворителей (например, в толуоле, или о-, м-, п-ксилолах, или псевдокумоле, или декане и др.) при температуре 100-150С. 
Контроль за окончанием реакции (выбор оптимального временного режима) для каждого конкретного соединения при указанной температуре осуществляется методом тонкослойной хроматографии: фиксируется исчезновение пятна исходного 2,3-дигидро-2,3-пирролдиона.Следующие примеры иллюстрируют первый вариант заявляемого способа.Пример 1. Синтез 2,3,8,9-тетрабензоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iа).Раствор 2,0 г 4,5-дибензоил-1-дифенилметиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона в 15 мл абсолютного п-ксилола выдержали при температуре 138-139С в течение 20 минут. Охладили, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смесей диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 1,0 г (53%) 2,3,8,9-тетрабензоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d[1,2,4,5]тетразин-1,7-диона. Т. пл. 170-172С (с разл.)Вычислено, %: С 78,93, Н 4,42, N 6,14. Найдено, %: С 79,20, Н 4,58, N 6,06. ИК спектр (ваз. масло, 
, см-1): 1680 (NCO), 1660 (АrСО), 1600(С=С).Пример 2. Синтез 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагадродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iб).Раствор 2,0 г 1-дифенилметиленамино-5-метоксикарбонил-4-п-толуоил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона в 6 мл абсолютного псевдокумола выдержали при температуре 138-139С в течение 30 минут. Охладили, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 0,8 г (42%) 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона. Т.пл. 207-209С (с разл.).Вычислено, %: С 73,57; Н 4,75, N 6,60 Найдено, % С 73,69, Н 4,66; N 6,72. ИК спектр (ваз. масло, , см-1): 1760 (СООСН3), 1690 (NCO, п-СН3С6Н4СО), 1600 (С=С). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6, 
, м. д.): 2,35 (с, 6Н, СН3), 3,43 (с, 6Н, СН3О), 6,95-7,75 (гр.с, 28Н, АrН)Тетразины I - бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в диэтиловом эфире, хлороформе, нерастворимые в алканах, воде. Структура заявляемых соединений подтверждена методом РСА на примере тетразина формулы I, где R1=R2=С6Н5, R3=(СН3)3С, R4=СН3ООС.Для проведения реакций выбран оптимальный температурный режим. При снижении температуры синтеза уменьшается скорость декарбонилирования исходных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов III, вследствие чего удлиняется время реакции или декарбонилирование не происходит, что делает синтез целевых продуктов I невозможным.Повышение температуры проведения реакции приводит к осмолению реакционной массы и к уменьшению выхода целевых соединений I, что иллюстрируется следующим примером.Пример 3. Синтез 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iб).Раствор 2,0 г 1-дифенилметиленамино-5-метоксикарбонил-4-п-толуоил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона в 6 мл абсолютного псевдокумола выдержали при температуре 166-168С в течение 30 минут. Охладили, добавили 3 мл гексана, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 0,25 г (13%) целевого продукта. Т.пл. 207-209С (с разл.).Первый вариант заявляемого способа получения замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов безопасен, прост в исполнении, однако он не во всех случаях обеспечивает высокий выход целевых продуктов I в пересчете на доступные товарные реактивы. Фактором, существенно снижающим такой выход, является наличие стадии синтеза и выделения в чистом виде замещенных 4,5-диацил-2-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов (соединения III), которые получаются с выходами не более 40-60%. Эту стадию можно исключить, проводя получение исходных соединений II и целевых тетразинов I однореакторным методом. В этом заключается второй вариант заявляемого способа получения тетразинов I.Указанная цель данного изобретения согласно второму варианту достигается тем, что замещенные 1,2-диацил-1-метиленгидразиноэтилены (соединения IV) подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в среде инертных апротонных абсолютных растворителей (например, хлороформ, дихлорэтан, толуол и др.) при 50-70С с последующим повышением реакционной массы до 100-150С и проведением декарбонилирования образующихся на первой стадии замещенных 4,5-диацил-2-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов (III), как это было описано выше в первом варианте заявляемого способа 
Следующие примеры иллюстрируют второй вариант заявляемого способа получения соединений I.Пример 4. Синтез 3,9-диметоксикарбонил-2,8-дитолуоил-5,5,11,11-тетрафенил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-диона (Iб).К раствору 1,05 г метилового эфира 2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-4-п-толил-2-бутеновой кислоты в 5 мл абсолютного хлороформа добавили 0,24 мл оксалилхлорида (дихлорангидрида щавелевой кислоты), кипятили 100 минут, прилили 4 мл абсолютного п-ксилола, отогнали хлороформ и выдержали реакционную массу при 128-130С в течение 30 минут. Охладили, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из смеси диэтиловый эфир - гексан (1:1). Получили 0,34 г (35%) целевого продукта. Т.пл. 207-209С (с разл.).Выход тетразина в данной реакции рассчитывали, основываясь на допуске, что промежуточный 2,3-дигидро-2,3-пирролдион образуется из исходного метиленгидразиноэтилена с выходом 100%. Реально 2,3-дигидро-2,3-пирролдионы (соединения III) в чистом виде выделяются с выходом ~40-60% от теоретического. Таким образом, второй вариант заявляемого способа синтеза замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов более предпочтителен по сравнению с первым вариантом в тех случаях, когда 4,5-диацил-2-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы (соединения III) выделяются в чистом виде с маленьким выходом, или когда имеются существенные временные ограничения, поскольку синтез заявляемых тетразинов I занимает значительно меньшее количество времени при использовании второго варианта способа их получения.Объединение двух технических решений в одну заявку связано с тем, что два предлагаемых способа решают одну и ту же задачу - синтез замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов принципиально одним и тем же путем.Предполагаемый эффект заявляемых соединений состоит в возможном наличии у них полезных биологических свойств и возможности использования их в органическом синтезе.Формула изобретения
1. Способ получения 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а;1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов
Ia: R1=R2=R3=R4=С6Н5;1б: R1=R2=С6Н5; R3=п-СН3С6Н4; R4=ОСН3, характеризующийся тем, что замещенные 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы подвергают декарбонилированию в среде инертных апротонных растворителей при температуре 100-150С.2. Способ получения 5,11-замещенных 2,3,8,9-тетраацил-1,5,7,11-тетрагидродипиразоло[1,2-а; 1’,2’-d][1,2,4,5]тетразин-1,7-дионов 
Ia: R1=R2=R3=R4=С6Н5;1б: R1-R2=С6Н5; R3=п-СН3С6Н4; R4=ОСН3,характеризующийся тем, что замещенные 1,2-диацил-1-метиленгидразиноэтилены подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в среде инертных апротонных растворителей при 50-70С с последующим повышением температуры реакционной массы до 100-150С для декарбонилирования образующихся на первой стадии замещенных 4,5-диацил-1-метиленамино-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.
Похожие патенты:
Способ лечения мастопатии // 2233669
Изобретение относится к области медицины, а именно к маммологии, гинекологии, эндокринологии
Изобретение относится к биологии и медицине
Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и может использоваться в клинической практике онкологических стационаров
Изобретение относится к соединениям, представленным формулами (I), (II), (III) Предложено соединение формулы М, в качестве промежуточного продукта, где R обозначает этильный радикал
Изобретение относится к области медицины, в частности к полифункциональной композиции на основе производного L-лизин--оксидазы из гриба Trichoderma и способу получения этого фермента
Изобретение относится к области клинической фармакологии
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения рака у млекопитающего
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств
Изобретение относится к новым производным токоферола, токотриенола и другим производным хромана и боковых цепей формулы 1: ,где Х представляет собой кислород; R1 представляет собой группу -С1-10алкилен-СООН, -С1-4алкилен-CONH2, -C1-4 алкилен-СОО-С1-4алкил, -С1-4алкилен-CON(С1-4алкилен-COOH)2, -С1-4алкилен-ОН, -СН2(СН2)2-NH3-CI или -С1-4алкилен-OSO3NH(С1-4алкил)3; R2 и R3 представляют собой водород или метил; R4 представляет собой метил; и R5 представляет собой группу -С7-17 алкил, -СООН, -С7-16-олефиновую группу, содержащую от 3 до 5 этиленовых связей, -С=С-СОО-С1-4алкил или -С1-4алкилен-СОО-С1-4алкил; при условии, что R1 не может являться ни группой -С2-4алкилен-СООН, ни -C1-4 алкилен-CONH2, ни -С1-4алкилен-ОН, когда каждый из R2, R3 и R4 представляет собой метил, а R5 представляет собой -С16алкил, а также к способу лечения клеточно-пролиферативных заболеваний и способу индукции апоптоза клетки
Способ лечения рака прямой кишки // 2234318
Изобретение относится к медицине, к способам комбинированной терапии онкологических больных
Препарат с улучшенной переносимостью in vivo // 2234322
Производные бета-аланина // 2234496
Изобретение относится к производным -аланина общей формулы I: в которой Q1 или Q3 независимо от друг от друга обозначают СН либо N, при этом они не могут одновременно означать N; R1 представляет собой Н, А, Ar или Hal, R2 обозначает Н или А, каждый из R4 и R5 независимо от другого обозначает Н, А или Hal, R6 представляет собой Н или А, А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода, Ar представляет собой незамещенный арил, Hal обозначает F, Cl, Br или I, n равно 2, 3, 4, 5 либо 6, m равно 1, 2, 3 или 4, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты; двум способам их получения и фармацевтическому препарату, обладающему свойствами ингиботора интегринов
Изобретение относится к палладийзамещенным производным бактериохлорофилла формулы I, I' или I" где А представляет собой ОН, OR1, -O-(CH2)n-Y, -S-(CH2)n-Y, -NH-(CH2)n-Y, -O-(СН2)2-ОН, -NH-(CH2)2-NH-BOC или -N(CH2-CH=CH2)2, где R1 представляет собой Na+, K+, (Са2+)0,5, (Mg2+)0,5, Li+, NH+4, +NH3-C(CH2OH)3,+NH3-CH2-(CHOH)4-CH2OH, +NH2(СН3)-СН2-(СНОН)4-СН2OH или +N(Cn'H2n'+1)4; R2 представляет собой Н или C1-C12 алкил для соединения формулы I', и R2 представляет собой Н, ОН или COOR4 для соединения формулы I, где R4 представляет C1-C12 алкил или С3-С12 циклоалкил; R3 представляет собой Н или C1-C12 алкил для соединения формулы I', и R3 представляет собой Н, ОН или C1-C12 алкил или алкокси для соединения формулы I; n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, Y представляет собой -NR'1NR'2 или -+NR'1R'2R'3X-, где R'1, R'2 и R'3 каждый независимо от другого представляет собой -СН3 или -С2Н5; Х представляет собой F, Cl, Br или I, n' равно 1, 2, 3 или 4, и где * обозначает асимметричный атом углерода и --- обозначает одинарную насыщенную связь или двойную ненасыщенную связь фармацевтической композиции, обладающей способностью детектирования или лечения опухолей, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы I, I' или I", трем способам получения соединения формулы I
Способ лечения онкологических больных // 2234916
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при опухолях головы и шеи, билиодигестивной зоны, прямой кишки
Способ лечения грибовидного микоза // 2234921
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается способа лечения грибовидного микоза
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при различных видах рака поджелудочной железы
Изобретение относится к пептиду, выбранному из группы, имеющей формулу: X-R1-R2-Asp-Ala-R5-R6-Thr-R8-R9-R10-Arg-R12-R13-R14-R15-R16-Leu-R18-R19-Arg-R21-R22-Leu-Gln-Asp-Ile-R27-R28-R29-NH2, где X означает PhAc, IndAc или Nac, R1 означает Tyr или His, R2 означает D-Arg, R5 означает Ile или Val, R6 означает Phe или Phe(Cl), R8 означает Asn, Gln, Ala или D-Asn, R9 означает Arg, Har, Lys, Orn, D-Arg, D-Har, D-Lys, D-Orn, Cit, Nle, Tyr(Me), Ser, Ala или Aib, R10 означает Tyr или Tyr(Me), R12 означает Lys, R13 означает Val или Nle, R14 означает Leu или Nle, R15 означает Gly, Ala, Abu, Nle или Gln, R16 означает Gln или Arg, R18 означает Ser или Nle, R19 означает Ala, R21 означает Lys, R22 означает Leu, Ala или Aib, R27 означает Met, Leu, Nle, Abu или D-Arg, R28 означает Arg, D-Arg или Ser, R29 означает Arg, D-Arg, Har или D-Har, при условии, что когда 9 и R28 означают Ser, R29 не является Arg или Har, и его фармацевтически приемлемым солям
Аналоги витамина d3 // 2235721
Аналоги витамина d3 // 2235721
