Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез

 

Изобретение относится к области фармации и касается средств, нормализующих функции обмена веществ, компенсирующих недостаток Mg, Са и Zn в организме, купирующих развитие воспалительных псориазных и остеопорозных проявлений за счет трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, и включения их во внутриклеточный синтез. Сущность изобретения состоит в том, что предложенное средство представляет собой соединение в виде линейных или лестничных димеров, тримеров или металлополимеров кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их солей. Технический результат – расширение арсенала средств, обеспечивающих нормализацию обменных процессов, связанных с такими микроэлементами, как Mg, Ca и Zn. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается средств, нормализующих функции обмена веществ, компенсирующих недостаток Mg, Ca и Zn в организме, купирующих развитие неврологических, псориазных и остеопорозных проявлений за счет трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов и включения их во внутриклеточный синтез.

Известно, что катионы двухвалентных металлов играют важную роль в метаболизме. Цинк, медь, марганец несут значительную коферментную функцию. Например, цинк является коферментом более чем для 80 ферментных систем. Кальций служит строительным материалом для костей и зубов, участвует в регуляции ритма сердца, свертываемости крови, сокращении мышц. Магний активизирует основные энзимы, служит проводником нервных импульсов, участвует в метаболизме протеинов и нуклеиновых кислот, помогает транспортировать натрий и калий через клеточные мембраны.

При заболеваниях различной патофизиологической природы будут нарушены те или иные процессы внутриклеточного синтеза, для нормализации которых необходимо поступление соответствующих катионов металлов. В связи с этим поиск средств, обеспечивающих их улучшенную доставку, является актуальной проблемой медицины.

Наиболее распространенными источниками двухвалентных металлов являются их оксиды или соли, как неорганические, например сульфаты, так и органические, например аспарагинаты. Однако большинство из них имеет низкую биодоступность.

В патенте США №3527798 от 08.09.1970 г "Активная цис-форма сукцинатов кальция и способ ее получения" авторами описано соединение, которое изображено в виде структуры:

где n=2-5.

Однако при проведении доклинических испытаний с использованием предложенного сукцината эффект оказался слабым, так как соединение неустойчиво, быстро разлагается, легко теряет цис-присоединенные радикалы сукцината и обращается в биологически неэффективную обычную форму, имеющую структуру:

Кроме того, описанное соединение обладает рядом других недостатков:

- не обеспечивает транспорт микроэлементов во внутриклеточное пространство;

- отсутствует эффект профилактики и лечения псориаза;

- отсутствует эффект профилактики и лечения остеопороза;

- слабо выражено торможение неврологических реакций.

Известно средство коррекции метаболических процессов в клетке, представляющее собой аппликатор из воска с суспендированными металлами переменной валентности в ионизированном состоянии (заявка RU 94009653 А1, опубл. 27.07.1996).

Однако данное средство имеет ограниченную область использования.

Известны хелатные комплексы аминокислот с металлами, которые обеспечивают транспорт минералов в клетку (US 6407138 А, 18.06.2002).

Данные комплексы недостаточно устойчивы.

Наиболее близким является средство для эффективного переноса металлов через клеточные мембраны, представляющее собой аквахелат в виде сложного соединения биогенного металла, в том числе двухвалентного, и одного или нескольких биологически активных лигандов, а также одной или нескольких координационных молекул воды. В качестве таких лигандов могут быть аминокислоты, пептиды, органические кислоты, например фумаровая или янтарная (патент RU 2115657 С1, опубл. 20.07.1998). В основном данное средство предлагается для использования в процессах ферментации, хотя оно и может быть полезно в терапевтических или профилактических целях.

Известное средство не обладает достаточной устойчивостью и высоким трансмембранным потенциалом.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала средств на основе соединений, представляющих собой высокоэффективные компоненты лекарственных препаратов или биологически активных добавок к пище, действие которых направлено на расширение специфического биологического спектра действия, направленного на купирование развития неврологических, псориазных и остеопорозных патологических нарушений, нарушения сна, депрессии, повышение энергетического статуса организма, и которые также обладают антиоксидантными и адаптогенными свойствами, нормализуют состояние эндокринной системы.

Поставленная задача достигается тем, что вместо аллоцированных в молекулу кислот создаются линейные или лестничные димеры, тримеры и металлополимеры кислот цикла Кребса и/или аминокислот, их производных и солей. Данные соединения могут быть выбраны из группы, включающей: соединения формулы (1)

(R₁)_n-Me-(R₂)_m,

где Me - металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn,

R₁ и R₂ - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевая, калиевая или натриевая соль, n=1-20, m=1-50;

соединения формулы (2)

(R₃)_к-Me₁-(R₁)_n-Me₂-(R₂)_m,

где Me₁ и Ме₂ - металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn,

R₁, R₂, R₃ - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевой, калиевой или натриевой соли, или остаток R’a R’’в, где R’ и R’’ - одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса или аминокислоты, при а+в=2-20,

к=1-20, n=1-20, m=1-50.

Предлагаемые соли двухвалентных металлов получали гидрированием ангидридов исходных кислот или самих исходных кислот на палладий-углеродных катализаторах, содержащих эти двухвалентные металлы, при давлении 12-35 ати, с осаждением полученного продукта в водно-органическую среду или в органические растворители с последующей отгонкой растворителя. Соединения, содержащие более одного линейного звена кислоты, поликонденсировали на стадии осаждения в растворитель.

Эти соединения обладают частичной или существенной растворимостью в воде, устойчивостью в водных растворах и высоким трансмембранным потенциалом, что позволяет им проникать в цитозоль клетки, обеспечивая внутриклеточный транспорт двухвалентных металлов. Помимо этого, предлагаемые соединения являются производными основных метаболитов организма, активно вступающими в реакции синтеза и энергетического обмена на внутриклеточном уровне. Эти свойства позволяют решить сразу две задачи:

- доставить двухвалентные металлы внутрь клетки,

- обеспечить их участие в специфическом биоорганическом синтезе.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

Сукцинаты кислые:

НООС-Н₂С-Н₂С-СОО-Са-ООС-СН₂-СН₂-СООН

НООС-Н₂С-H₂C-COO-Mg-OOC-CH₂-CH₂-СООН

НООС-Н₂С-H₂C-COO-Zn-OOC-CH₂-CH₂-СООН

НООС-Н₂С-Н₂С-СОО-Са-ООС-СН₂-СН₂-COONa

КООС-Н₂С-H₂C-COO-Mg-OOC-CH₂-CH₂-COOK

LiООС-Н₂С-Н₂С-СОО-Zn-OOC-CH₂-CH₂-COONa

Фумараты кислые:

НООС-НС=НС-СОО-Са-ООС-СН=СН-СООН

HOOC-HC=НC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOH

HOOC-HC=HC-COO-Zn-OOC-CH=CH-COOH

NaOOC-HC=HC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOK

LiOOC-HC=HC-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOK

HOOC-HC=HC-COO-Zn-OOC-CH=CH-COONa

Цитраты кислые:

HOOC-H₂C-СОН(COOH)-H₂C-СОО-Са-ООС-СН₂-СОН(СООН)

-СН₂-COOH

НООС-Н₂С-СОН(COOH)-H₂C-COO-Mg-OOC-CH₂-СОН(СООН)

-СН₂-COOH

НООС-Н₂С-СОН(COOH)-Н₂С-COO-Zn-OOC-CH₂-СОН(СООН)

-СН₂-COOH

КООС-Н₂С-СОН(COOH)-H₂C-СОО-Са-ООС-СН₂-СОН(СООН)

-CH₂-COONa

LiOOC-H₂C-COH(COOH)-H₂C-COO-Zn-OOC-CH₂-СОН(СООН)-СН₂

-COOH

Изоцитраты кислые:

НООС-Н₂С-СН(СООН)-ОН₂С-СОО-Са-ООС-СН₂-СН(СООН)-СОН₂

-COOH

НООС-Н₂С-СН(СООН)-OH₂C-COO-Mg-OOC-CH₂-СН(СООН)-СОН₂

-COOH

НООС-Н₂С-СН(СООН)-ОН₂С-COO-Zn-OOC-CH₂-СН(СООН)-СОН₂

-COOH

NaOOC-H₂C-CH(COOH)-OH₂C-COO-Mg-OOC-CH₂-СН(СООН)-СОН₂

-COOK

-кетоглутараты кислые:

НООС-Н₂С-H₂C-ОС-СОО-Са-ООС-СН₂-СН₂-СО-COOH

НООС-Н₂С-H₂C-ОС-COO-Mg-OOC-CH₂-СН₂-СО-COOH

НООС-Н₂С-H₂C-ОС-COO-Zn-OOC-CH₂-СН₂-СО-COOH

LiOOC-H₂C-H₂C-ОС-СОО-Mg-OOC-CH₂-СН₂-СО-COONa

НООС-Н₂С-H₂C-ОС-СОО-Zn-OOC-CH₂-СН₂-СО-COOK

L-малаты кислые:

НООС-НСОН-Н₂С-СОО-Са-ООС-СН₂-НСОН-СООН

НООС-НСОН-H₂C-COO-Mg-OOC-CH₂-НСОН-СООН

НООС-НСОН-H₂C-COO-Zn-OOC-CH₂-НСОН-СООН

КООС-НСОН-Н₂С-СОО-Са-ООС-СН₂-НСОН-СООН

NaOOC-HCOH-H₂C-COO-Zn-OOC-СН₂-НСОН-СООН

Оксалоацетаты кислые:

НООС-СО-H₂C-COO-Ca-OOC-CH₂-СО-СООН

НООС-СО-Н₂С-СОО-Mg-ООС-СН₂-СО-СООН

НООС-СО-Н₂С-СОО-Zn-OOC-CH₂-СО-СООН

НООС-СО-Н₂С-СОО-Zn-OOC-CH₂-СО-COOLi

Пример 2.

Соединения на основе аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены. Соединения на основе:

L-аланинов:

СН₃-СН(NН₂)-СОО-Са-ООС-CH(NH₂)-СН₃

CH₃-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-СН₃

CH₃-CH(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH(NH₂)-СН₃

L-глицинов:

CH₂(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH₂(NH₂)

CH₂(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH₂(NH₂)

CH₂(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH₂(NH₂)

L-серинов:

HO-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH(NH₂)-OH

HO-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-OH

HO-CH(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH(NH₂)-OH

KO-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH(NH₂)-OK

LiO-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH(NH₂)-OH

NaO-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-OH

L-цистеинов:

HS-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH(NH₂)-CH₂-SH

HS-CH₂-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-CH₂-SH

HS-CH₂-CH(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH(NH₂)-CH₂-SH

L-тирозинов:

HO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-OOC-Ca-COO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-OH

HO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-OOC-Mg-COO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-OH

HO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-OOC-Zn-COO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-OH

HO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-OOC-Ca-COO-Ph-CH₂-CH(NH₂)-ONa

L-аспарагиновой кислоты:

HOOC-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH₂-CH(NH₂)-COOH

HOOC-CH₂-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH₂-CH(NH₂)-COOH

HOOC-CH₂-CH(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH₂-CH(NH₂)-COOH

KOOC-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH₂-CH(NH₂)-COOLi

NaOOC-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH₂-CH(NH₂)-COONa

LiOOC-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH₂-CH(NH₂)-COOLi

L-глутаминовой кислоты:

HOOC-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH

HOOC-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH

HOOC-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH

NaOOC-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOLi

KOOC-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH

NaOOC-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOK

L-лизинов:

CH₂(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-

CH₂(NH₂)

CH₂(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-

CH₂-CH₂(NH₂)

CH₂(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COO-Zn-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-

CH₂(NH₂)

Пример 3.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

НООС-Н₂С-H₂C-COO-Mg-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-COOH

НООС-СН₂-СН(NH₂)-COO-Mg-OOC-CH=CH-COOLi

HO-Ph-CH₂-СН(NH₂)-OOC-Zn-OOC-CH(NH₂)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂(NH₂)

СН₃-СН(NH₂)-COO-Ca-OOC-CH=CH-COONa

Пример 4.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными, противоостеопорозными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

СН₃-С(О)-O-Ph-COO-Ca-OOC-CH=CH-COONa

СН₃-С(О)-O-Ph-COO-Mg-OOC-CH₂-CH₂-COOH

СН₃-С(О)-O-Ph-COO-Zn-OOC-CH(NH₂)-СН₂-СН₂-СООК

Пример 5.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

(ЯК)₂-Са-(ЯК)₂

(ЯK)₂-Mg-(ЯK)₂

(ЯК)₂-Zn-(ЯК)₂

(ЯК)₁₈-Са-(ЯК)₅₀

Nа(ЯК)₂-Са-(ЯК)₂₅

Li(ЯK)₉-Mg-(ЯK)₄₁Li

K(ЯК)₁₂-Zn-(ЯК)₂₉

где ЯК-радикал янтарной кислоты,

(ФК)₂-Са-(ФК)₄

(ФК)₂-Мg-(ФК)₄

К(ФК)₂-Zn-(ФК)₄

(ФK)₁₂-Mg-(ФK)₄₆

(ФК)₂-Са-(ФК)₄Li

Na (ФК)₆-Mg-(ФK)₈Nа

где ФК - радикал фумаровой кислоты,

(ЛК)₂-Са-(ЛК)₂

(ЛК)₂-Мg-(ЛК)₂

(ЛК)₂-Zn-(ЛК)₂

(ЛК)₁₂-Са-(ЛК)₅₀

(ЛК)₈-Zn-(ЛК)₁₂

Na(ЛK)₂₀-Mg-(AK)₂₉

где ЛК - радикал лимонной кислоты,

(ИЛК)₂-Са-(ИЛК)₂

(ИЛK)₂-Mg-(ИЛK)₁₂

(ИЛК)₅-Zn-(ИЛК)₂₂

Na(ИЛК)₂-Mg-(ИЛK)₂₂

Li(ИЛК)₂-Са-(ИЛК)₂Li

K(ИЛК)₁₆-Mg-(ИЛК)₅₀

где ИЛК - радикал изолимонной кислоты,

(КГК)₂-Са-(КГК)₂

(KГK)₂-Mg-(KГK)₁₅

Li(KГK)₉-Zn-(KГK)₂₂

Nа(КГК)₆-Са-(КГК)₈К

где КГК - радикал кетоглутаровой кислоты,

(ЯК)₅(МК)₂-Са-(МК)₃(ЯК)₇

(ЯК)₅(МК)₂-Са-(МК)₃(ФК)₁₆(ЯК),

где МК - радикал малоновой кислоты.

Пример 6.

Соединения на основе аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

(Ак)_n-Са-(Ак)_m

(AK)_n-Mg-(Aк)_m

(Ак)_n-Zn-(Ак)_m

где (Ак)_n и (Ак)_m - фрагменты белков с длиной цепи до 20 и 50 звеньев соответственно.

Пример 7.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

(ЯК)₂(Ак)_n-Zn-(Ак)_m

(ФК)(Ак)_n-Са-(Ак)_m(ФК)Nа

Пример 8.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противоостеопорозными, противопсориазными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

(Ац)(ФК)₁₂-Мg-(ФК)₄₆(Ац)

(ЯК)₂(Ак)_n-Zn-(Ак)_m(Ац)

К(ЯК)₂(Ак)_n-Zn-(Ак)_m(Ац),

где Ац - радикал ацетилсалицилловой кислоты.

Пример 9.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными и противоостеопорозными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

K(ФK)₁₂-Ca-(Aк)₇-Mg-(ФK)₄₆

(AK)₁₈-Ca-(Aк)₇-Mg-(ЯK)₂₆Na

Li(Aк)₁₈-Zn-(ЛK)₇-Mg-(ЯK)₂₂Na

Пример 10.

Соединения на основе кислот цикла Кребса и/или аминокислот и/или их натриевых, калиевых или литиевых солей, обладающие транспортирующими свойствами, корректоры эндокринной и нервной систем, обладающие противопсориазными, противоостеопорозными и противовоспалительными свойствами, антиоксиданты и адаптогены формулы:

(Ац)(Ак)₁₈-Са-(Ак)₇-Мg-(ЯК)₂₆Nа

Li(Aк)₁₈-Zn-(ЛK)₇-Mg-(ЯK)₂₂(Aц)

где Ац - радикал ацетилсалицилловой кислоты

Пример 11.

Изобретение может быть проиллюстрировано также следующими экспериментальными данными.

Все перечисленные соединения синтезировали в небольших количествах с применением радиоактивных изотопов двухвалентных металлов. Полученные образцы скармливались взрослым животным (нелинейным мышам одного возраста и среднего веса). Животных наблюдали в течение 20 дней, при этом все выделения животных собирались индивидуально и замерялась их суммарная активность. После проведения наблюдений животных забивали и проводили раздельный контроль по тканям и костям на остаточную радиоактивность. Для разных образцов остаточное содержание радиоактивных металлов в тканях составляла 62-83 мас.%. При этом от 70 до 95 мас.% кальция и 25-45 мас.% магния находилось в костной ткани животных, 95-100 мас.% цинка находилось в мягких тканях (таблица 1).

При псориазе изменяется не только клеточный состав и толщина эпидермиса, но и тип коллагеновых волокон. Для хронического псориазного процесса характерны: клеточная инфильтрация, внутри- и внеклеточный отек, 6-10-кратная гипертрофия эпидермиса с деструкцией кератинового слоя и, как следствие, появлением коллагеновых волокон, являющихся интегральным показателем псориаза и характерным явлением для старческого возраста. Для исследования для каждой группы соединений, описанных в примерах 1-10, было предоставлено 14 образцов кожи хвоста крыс разных возрастов:

1) образцы с 1-5 - крысы старые, подвергшиеся в течение месяца обработке солями по примерам;

2) образцы с 6-10 - старые крысы из контрольной группы;

3) образцы 11-14 - молодые крысы из контрольной группы. Все образцы прошли обработку по стандартной методике, включающей этапы щелочной обработки, нейтрализации, экстракции и очистки коллагена. Выделенный коллаген был растворен в 0.5 М уксусной кислоте. Методом дифференциальной сканирующей микрокалориметрии были проведены исследования процесса плавления коллагеновых фибрилл. Измерения проводились на дифференциальном сканирующем микрокалориметре DASM-4A (НПО "Биоприбор") при скорости нагревания 1 град/мин и избыточном давлении 2 атм. Обработка экспериментальных данных проводилась при помощи программы "Origin".

Был определен диапазон температур, в котором происходит плавление коллагена (параметр T_1/2 - ширина пика фазового перехода на половине высоты характеризует кооперативность фазового перехода и тесно связан с количеством внутримолекулярных связей в коллагеновых фибриллах). Данные представлены в табл.6.

Весовые характеристики бедренной кости в группе зрелых (6-7 месяцев

Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать вывод о том, что в группе старых крыс (возраста 15 месяцев) воздействие предложенных солей привело к изменению внутримолекулярного состояния коллагеновых фибрилл в сторону показателей, характерных для коллагена, выделенного из кожи молодых животных.

Эти данные показывают возможность применения данных соединений в качестве противоостеопорозных, противопсориазных средств. Предлагаемые соединения испытывали на крысах при хроническом стрессе и при испытаниях в “открытом поле”. Психомоторное поведение протоколировали и оценивали по шкале Моррисона-Подольского как появление следующих патологических двигательных актов: 1. Клонические судороги, 2. Агрессивное поведение, 3. Тремор, 4. Стереотипные движения, 5. Нарушение координации, 6. Каталепсия-подобную активность, 7. Дискенезии типа "мокрой собаки", 8. Голосовые реакции, 9. Гиперактивность, а также нормальное поведение (сон, исследовательскую активность, груминг, умывание, чесание). Поведение наблюдали в течение 20 мин, за каждую минуту оценивали (+ или -) перечисленные симптомы. В контрольной группе животные проявляли действия 2-5, что характерно для поведения лабораторной крысы в “открытом поле”. В экспериментальной группе животные демонстрировали исследовательскую активность, а в ряде случаев даже груминг, что свидетельствует о высокой адаптогенности предложенных солей.

Таким образом, показано достоверное снижение активности неврологических реакций у крыс.

Противовоспалительные свойства исследовали по снижению общего лейкоцитоза и содержанию С-реактивного белка в крови. Приведена динамика содержания лейкоцитов в периферической крови, взятой в области раны (оттекающая кровь) при развитии локального воспаления (нестерильная рана: разрез, затем зашили):

контроль - розовая линия - ряд 2

опыт (прием соединений по примерам 4, 8 и 10) - ряд 1 - синяя линия.

По оси абсцисс:

1. Контрольный уровень (средние по 6 крысам).

2, 3, 4 развитие воспаления (на 3, 5 и 10 дни).

Видно, что на фоне приема предложенных солей лейкоцитоз меньше и быстро сходит на нет. Без солей нарастание лейкоцитоза наблюдается до более высоких цифр и через 10 дней не возвращается к норме.

Примерно такая же динамика СОЭ (скорости оседания эритроцитов от 4 до 15 мм).

В норме С-реактивный белок просто отсутствует. При развитии локального воспаления в контроле он качественно идентифицируется на вторые сутки и перестает определяться на 6 сутки. В опыте С-реактивный белок определялся качественно к концу первых - началу вторых суток воспаления и переставал определяться на 3-4 сутки.

Полученные данные свидетельствуют о наличии противовоспалительной активности.

Соединения могут использоваться в виде любых приемлемых лекарственных форм, полученных общепринятыми в фармации способами.

Все приведенные соединения (синтезированные без участия радиоактивных материалов) прошли доклиническое тестирование на специфическую активность в соответствии с требованиями GLP и МЗ РФ. Особенно эффективными соединения оказались при остеопорозе, псориазе, у лиц с неврологической патологией и при воспалительных заболеваниях. Подтверждены отсутствие генотоксичности и пищевая безопасность. Побочные эффекты не выявлены.

Формула изобретения

1. Средство для трансмембранной доставки катионов двухвалентных металлов, обеспечивающее их включение во внутриклеточный синтез, отличающееся тем, что оно представляет собой соединение в виде линейных или лестничных димеров, тримеров или металлополимеров кислот цикла Кребса, и/или аминокислот, и/или их солей, выбранное из группы, включающей:

соединения формулы (1)

(R₁)_n–Ме–(R₂)_m,

где Ме – металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn;

R₁ и R₂ – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевая, калиевая или натриевая соль;

n=1-20, m=1-50,

соединения формулы (2)

(R₃)_к–Ме₁–(R₁)_n–Me₂–(R₂)_m,

где Ме₁ и Ме₂ – металл из группы двухвалентных металлов Са, Mg и Zn;

R₁, R₂, R₃ – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса, аминокислоты или их литиевой, калиевой или натриевой соли, или остаток R’_a R’’_в, где R’ и R’’ – одинаковые или различные, представляющие собой остаток кислоты из цикла Кребса или аминокислоты, при а+в=2-20;

к=1-20, n=1-20, m=1-50.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют при остеопорозе или псориазе.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют в качестве адаптогена.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что его используют при воспалительных процессах.

РИСУНКИ

Рисунок 1

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:Закрытое акционерное общество "НПО ПЦ БИОФИЗИКА"

(73) Патентообладатель:Хейфец Владимир Израилевич

Договор № РД0032243 зарегистрирован 05.02.2008

Извещение опубликовано: 20.03.2008        БИ: 08/2008

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.03.2010

Извещение опубликовано: 10.03.2010        БИ: 07/2010

---