Имидазолил-циклические ацетали, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения

 

Изобретение относится к новым имидазолил-циклическим ацеталям формулы I, где R¹ - необязательно замещенный 4-пиридил или необязательно замещенный 4-пиримидинил; R² - фенил, замещенный галогеном; R³ - водород; R⁴ обозначает группу - L³-R¹⁴; R⁵ - водород, алкил или гидроксиалкил; или R⁴ и R⁵, когда присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовывать с указанным атомом углерода ядро циклоалкила или группу С=СН₂; R⁶ - водород или алкил и m=1; L³ и R¹⁴ имеют значения, указанные в описании, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам (к примеру, гидратам), которые обладают ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа, а также к промежуточным соединениям, фармацевтической композиции и способу лечения. Технический результат - получение новых соединений, используемых в производстве лекарственных средств для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа, а именно для лечения астмы или воспаления суставов. 9 с. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл.

(I)

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Имидазолил-циклические ацетали формулы (I)

где R¹ обозначает необязательно замещенный 4-пиридил или необязательно замещенный 4-пиримидинил;

R² обозначает фенил, замещенный галогеном;

R³ обозначает водород;

R⁴ обозначает группу -L³-R¹⁴ [где L³ обозначает непосредственно химическую связь или линейный или разветвленный алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (необязательно замещенных оксо) и R¹⁴ обозначает водород, алкил, азидо, гидрокси, алкокси, арил, арилалкилокси, арилокси, карбокси, гетероарил, гетероциклоалкил, -NY⁴Y⁵ (где Y⁴ и Y⁵ независимо обозначают водород, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси, либо группа -NY⁴Y⁵ может образовывать 5-7-членный циклический амин, который (i) может необязательно быть замещенным одним или более заместителями, которые выбирают из алкокси, карбоксамидо, карбокси, гидрокси, оксо (или его 5, 6 или 7-членное циклическое ацеталь-производное), R⁹ или алкила, замещенного карбокси, карбоксамидо или гидрокси, (ii) может также содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из О, S, SO₂ и (iii) может также быть конденсированным с дополнительным гетероциклоалкилом, образуя систему двухъядерных циклов), где R⁹ обозначает алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил,

-N(R¹⁰)-C(=Z)-R¹⁵ (где R¹⁵ обозначает алкил, алкокси, арил, арилалкилокси, циклоалкил, гетероарил); -N(R¹⁰)-C(=Z)-L⁴-R¹⁶ (где R¹⁶ обозначает алкокси, арил, арилалкилокси, a L⁴ обозначает линейный или разветвленный алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов), -NH-C(=Z)-NH-R¹⁵, -NH-C(=Z)-NH-L⁴-R¹⁶, N(R¹⁰)-SO₂-R¹⁵, N(R¹⁰)-SO₂-L⁴-R¹⁶ или -C(=Z)-NY⁴Y⁵];

R⁵ обозначает водород, алкил или гидроксиалкил или

R⁴ и R⁵, когда присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовывать с указанным атомом углерода ядро циклоалкила или группу С=СН₂;

R⁶ обозначает водород или алкил и m=1,

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (к примеру, гидраты) соединений формулы (I).

2. Соединение по п.1, где R¹ обозначает 2-замещенный 4-пиримидинил.

3. Соединение по п.2, где 2-заместитель обозначает группу, которую выбирают из R¹⁷Z³- [где R¹⁷ обозначает алкил, арил, или гетероарил, замещенный алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, -CO₂R¹⁰ или -NY⁴Y⁵, a Z³ обозначает О] и Y⁴Y⁵N-.

4. Соединение по п.2, где 2-заместитель обозначает -NY⁴Y⁵ (где один из Y⁴ и Y⁵ обозначает водород, а другой обозначает водород, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси).

5. Соединение по п.4, где R² обозначает 4-фторфенил.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁶ обозначает водород.

7. Соединение формулы (Ib)

где R⁴ и R⁵ принимают указанные в п.1 значения, а R¹⁸ обозначает R¹⁷Z³- или Y⁴Y⁵N- (где R¹⁷, Y⁴, Y⁵ и Z³ принимают значения, указанные в пп.1 и 4),

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений формулы (Ib).

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁴ обозначает группу -L³R¹⁴ [в которой L³ обозначает непосредственную химическую связь, а R¹⁴ выбирают из алкила, -NY⁴Y⁵, - N(R¹⁰)-C(=Z)-R¹⁵, -NН-С(=Z)-NН-L⁴R¹⁶, -C(=Z)-NY⁴Y⁵ и C(=Z)-OR⁹].

9. Соединение по одному из пп.1-8, где R⁴ обозначает группу -L³R¹⁴ [в которой L³ обозначает метиленовый мостик, а R¹⁴ выбирают из арила, гетероарила, гидрокси, -N(R¹⁰)-C(=Z)-R¹⁵, -N(R¹⁰)-C(=Z)-L⁴-R¹⁶, -NН-С(=Z)-NН-L⁴-R¹⁶, -NY⁴Y⁵, N(R¹⁰)-SO₂-R¹⁵ и -NH-C(=Z)-NH-R¹⁵].

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ обозначает водород, С_1-4алкил или гидроксиалкил.

11. Соединение по п.10, где R⁵ обозначает метил.

12. Соединение по одному из пп.7-11, где R¹⁸ обозначает -NY⁴Y⁵, в котором Y⁴ обозначает водород, a Y⁵ выбирают из группы, включающей: арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарилалкил и С_2-6алкил, замещенный гидрокси,алкокси.

13. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей:

{2-[5-(2-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-ил}-морфолин-4-илметанон (Соединение GH);

{2-[5-[2-(циклопропилметиламино)пиримидин-4-ил]-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон (Соединение А1325);

циклопропиламид 2-[4-(4-фторфенил)-5-(2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (Соединение А780);

пропиламид2-(4-(4-фторфенил)-5-[2-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-5-метил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (Соединение А823),

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа и включающая соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

15. Соединение по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении TNF-альфа.

16. Соединение по п.1, используемое в производстве лекарственного средства для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа.

17. Соединение по п.16, используемое в производстве лекарственного средства для лечения астмы.

18. Соединение по п.16, используемое в производстве лекарственного средства для лечения воспаления суставов.

19. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, которое может быть улучшено введением ингибитора TNF-альфа, включающая эффективное количество соединения по п.1.

20. Способ лечения пациента (человека или животного), страдающего или подверженного состояниям, которые могут быть улучшены введением ингибитора TNF-альфа, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.

21. Соединение формулы (II)

где R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил;

R² обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹⁹ обозначает водород или защитную группу;

R²⁰ обозначает -СНО или -СН(ОМе)₂.

22. Соединение формулы (V)

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и m принимают значения, указанные в п.1.

23. Смола С:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и m принимают значения, указанные в п.1.

24. Смола D:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и m принимают значения, указанные в п.1.

Приоритет по пунктам и признакам:

12.06.1997 и 10.07.1997 по пп.1 и 14-20 для соединений формулы 1, транс-изомер, где R¹ представляет 4-пиридинил; R² представляет 4-фторфенил; R³-Н; m=1; R⁴ представляет -L³-R¹⁴, где L³-метил, замещенный оксо, R¹⁴-морфолин-4-ил; R⁵ представляет метил и R⁶ - водород, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты такого соединения;

21.11.1997 и 14.05.1998 по пп.1 и 14-20 для мезилатной соли соединения формулы 1, транс-изомер, где R¹ представляет 4-пиридинил; R² представляет 4-фторфенил; R³-H; m=1; R⁴ представляет -L³-R¹⁴, где L³-метил, замещенный оксо, R¹⁴-морфолин-4-ил; R⁵ представляет метил и R⁶ - водород, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты такого соединения;

12.06.1998 по пп.1-14 для других указанных в п.1 определений радикалов R¹-R⁶ и по пп.2-13 и 21-24.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281, Рисунок 282, Рисунок 283, Рисунок 284, Рисунок 285, Рисунок 286, Рисунок 287, Рисунок 288, Рисунок 289, Рисунок 290, Рисунок 291, Рисунок 292, Рисунок 293, Рисунок 294, Рисунок 295, Рисунок 296, Рисунок 297, Рисунок 298, Рисунок 299, Рисунок 300, Рисунок 301, Рисунок 302, Рисунок 303, Рисунок 304, Рисунок 305, Рисунок 306, Рисунок 307, Рисунок 308, Рисунок 309, Рисунок 310, Рисунок 311, Рисунок 312, Рисунок 313, Рисунок 314, Рисунок 315, Рисунок 316, Рисунок 317, Рисунок 318, Рисунок 319, Рисунок 320, Рисунок 321, Рисунок 322, Рисунок 323, Рисунок 324, Рисунок 325, Рисунок 326, Рисунок 327, Рисунок 328, Рисунок 329, Рисунок 330, Рисунок 331, Рисунок 332, Рисунок 333, Рисунок 334, Рисунок 335, Рисунок 336, Рисунок 337, Рисунок 338, Рисунок 339, Рисунок 340, Рисунок 341, Рисунок 342, Рисунок 343, Рисунок 344, Рисунок 345, Рисунок 346, Рисунок 347, Рисунок 348, Рисунок 349, Рисунок 350, Рисунок 351, Рисунок 352, Рисунок 353, Рисунок 354, Рисунок 355, Рисунок 356, Рисунок 357, Рисунок 358, Рисунок 359, Рисунок 360, Рисунок 361, Рисунок 362, Рисунок 363, Рисунок 364, Рисунок 365, Рисунок 366, Рисунок 367, Рисунок 368, Рисунок 369, Рисунок 370, Рисунок 371, Рисунок 372, Рисунок 373, Рисунок 374, Рисунок 375, Рисунок 376, Рисунок 377, Рисунок 378, Рисунок 379, Рисунок 380, Рисунок 381, Рисунок 382, Рисунок 383, Рисунок 384, Рисунок 385, Рисунок 386, Рисунок 387, Рисунок 388, Рисунок 389, Рисунок 390, Рисунок 391, Рисунок 392, Рисунок 393, Рисунок 394, Рисунок 395, Рисунок 396, Рисунок 397, Рисунок 398, Рисунок 399, Рисунок 400, Рисунок 401, Рисунок 402, Рисунок 403, Рисунок 404, Рисунок 405, Рисунок 406, Рисунок 407, Рисунок 408, Рисунок 409, Рисунок 410, Рисунок 411, Рисунок 412, Рисунок 413, Рисунок 414, Рисунок 415, Рисунок 416, Рисунок 417, Рисунок 418, Рисунок 419, Рисунок 420, Рисунок 421, Рисунок 422, Рисунок 423, Рисунок 424, Рисунок 425, Рисунок 426, Рисунок 427, Рисунок 428, Рисунок 429, Рисунок 430, Рисунок 431, Рисунок 432, Рисунок 433, Рисунок 434, Рисунок 435, Рисунок 436, Рисунок 437, Рисунок 438, Рисунок 439, Рисунок 440, Рисунок 441, Рисунок 442, Рисунок 443, Рисунок 444, Рисунок 445, Рисунок 446, Рисунок 447, Рисунок 448, Рисунок 449, Рисунок 450, Рисунок 451, Рисунок 452, Рисунок 453, Рисунок 454, Рисунок 455, Рисунок 456, Рисунок 457, Рисунок 458, Рисунок 459, Рисунок 460, Рисунок 461, Рисунок 462, Рисунок 463, Рисунок 464, Рисунок 465, Рисунок 466, Рисунок 467, Рисунок 468, Рисунок 469, Рисунок 470, Рисунок 471, Рисунок 472, Рисунок 473, Рисунок 474, Рисунок 475, Рисунок 476, Рисунок 477, Рисунок 478, Рисунок 479, Рисунок 480, Рисунок 481, Рисунок 482, Рисунок 483, Рисунок 484, Рисунок 485, Рисунок 486, Рисунок 487, Рисунок 488, Рисунок 489, Рисунок 490, Рисунок 491, Рисунок 492, Рисунок 493, Рисунок 494, Рисунок 495, Рисунок 496, Рисунок 497, Рисунок 498, Рисунок 499, Рисунок 500, Рисунок 501, Рисунок 502, Рисунок 503, Рисунок 504, Рисунок 505, Рисунок 506, Рисунок 507, Рисунок 508, Рисунок 509, Рисунок 510, Рисунок 511, Рисунок 512