Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция содержит изониазид от 81,0 до 99,3%, крахмал от 0,1 до 8%, аэросил от 0,1 до 10%, скользящее вещество от 0,5 до 1,0%. Композицию получают путем смешения изониазида с крахмалом, или с аэросилом, или с крахмалом и аэросилом. Увлажняют крахмальным клейстером с предварительно введенным в него аэросилом. Проводят влажную грануляцию и сушку, затем сухую грануляцию, опудривание скользящим веществом с добавлением крахмала и таблетируют. Изобретение позволяет повысить распадаемость таблеток. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных средств, содержащих изониазид и применяемых при лечении туберкулеза.

Известно несколько фармацевтических композиций, содержащих изониазид.

Известна композиция для лечения туберкулеза (патент США 2590069, 1952 г. ), содержащая в качестве активного вещества изониазид или его кнслотно-аддитивную соль, а в качестве вспомогательных средств в лекарственную форму включены лактоза, кукурузный крахмал, тальк, стеариновая кислота [1].

Недостатком данной композиции является содержание значительного количества вспомогательных веществ (более 50%), не безвредных для здоровья человека. При этом содержание талька и производных стеариновой кислоты значительно превышает нормы, допустимые для производства отечественных препаратов в соответствии с ГФ XI (не более 3% талька и не более 1% стеариновой кислоты или ее производных) [2].

Наиболее близким к заявляемой композиции и способу ее получения является фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезное активностью, и способ его получения [3] (прототип). Композиция содержит изониазид, крахмал картофельный, стеариновую кислоту. Способ получения указанной композиции включает подготовку сырья, получение массы для таблетирования, влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание и таблетирование. Изониазид увлажняют 10% раствором крахмального клейстера, таблеточную массу гранулируют, сушат, полученные гранулы размалывают, просеивают, опудривают крахмалом картофельным и стеариновой кислотой и таблетируют на таблеточной машине (лабораторный способ).

Недостатком известного состава является высокое содержание крахмала (8%). В связи с этим следует учесть, что в присутствии легкорастворимых веществ, к которым относится и изониазид, разрыхляющая способность крахмала ухудшается [4], что должно сопровождаться увеличением времени распадаемости таблеток (более 15 мин). При этом известно, что содержание крахмала более 5% приводит к уменьшению механической прочности таблеток, что сопровождается ухудшением их внешнего вида (обломанные края), в результате чего таблетки перестают отвечать требованиям ГФ XI [5].

Недостатком способа получения известного состава является невозможность использования его в промышленных условиях при таблетировании препарата на высокоскоростном оборудовании. Полученные таблетки не выдерживают требований ГФ XI по внешнему виду (пористость, обломанные края) и по показателю распадаемость (более 15 мин).

Техническим эффектом предложенного изобретения является уменьшение времени распадаемости таблетки (от 1 до 5 мин для таблеток не покрытых оболочкой, и 10-15 мин для таблеток, покрытых оболочкой), т.е. обеспечение более кратковременного пребывания ее в желудке, даже при наличии оболочки, что способствует ослаблению проявления таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, которые возникают у больных при длительном приеме препарата. Наличие оболочки также способствует корригированию вкуса лекарственной формы в детской и гериатрической практике.

Технический эффект достигается тем, что композиция содержит аэросил. Аэросил применяется в качестве разрыхлителя.

Целью данного изобретения является создание твердой лекарственной формы изониазида - препарата для лечения туберкулеза с уменьшенным временем распадаемости, обладающей высокой стабильностью и удовлетворяющей всем требованиям ГФ XI, вып.2. на фармацевтическое средство, и способ ее получения [1].

Поставленная цель достигается тем, что разработано противотуберкулезное лекарственное средство, содержащее изониазид, крахмал, скользящее вещество, выбранное из ряда: стеариновая кислота, кальция стеарат, магния стеарат, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит азросил при следующем соотношении компонентов, мас.ч: - изониазид 81,0-99,3%; - аэросил 0,1-10%; - крахмал (один из видов, разрешенных к медицинскому применению) 0,1-8,0%; - скользящее вещество 0,5-1,0%.

Фармацевтическую композицию, обладающую противотуберкулезной активностью, получают способом, включающим подготовку сырья, смешение ингредиентов, влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию и таблетирование, отличающимся тем, что на стадии получения массы для таблетирования изониазид смешивают с крахмалом и аэросилом или только с аэросилом, а крахмал добавляют в сухие гранулы вместе со скользящим агентом.

Новым в предлагаемом составе является использование аэросила в количестве от 0,1-10%. Поскольку таблетки изониазида применяют в течение длительного времени, то существенное значение имеет: - проявление аэросилом защитных свойств в отношении слизистой оболочки желудка, что особенно важно при желудочно-кишечных заболеваниях [6]; - отсутствие у аэросила местнораздражающего действия при пероральном применении названных таблеток [6]; - отсутствие влияния аэросила на кумулятивные свойства лекарственных веществ в организме [6].

Предлагаемый состав композиции и предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить качественную лекарственную форму. Несоблюдение заявляемых количественных соотношений ингредиентов не позволяет получить качественный лекарственный препарат.

Уменьшение содержания изониазида (менее 81%) приводит к уменьшению фармакотерапевтической активности препарата, а увеличение содержания изониазида (более 99,3%) приводит к "цементации" таблеток и увеличению времени распадаемости (более 15 мин).

Уменьшение содержания крахмала (менее 0,1%) приводит к ухудшению текучести таблеточной массы, а увеличение содержания крахмала (более 8,0%) к уменьшению механической прочности таблеток при проведении испытаний на сжатие в радиальном направлении и уменьшению прочности таблеток на истирание.

Уменьшение содержания аэросила (менее 0,1%) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток (более 15 мин), а увеличение содержания аэросила (более 10%) запрещено требованиями ГФ XI, вып.2.

Уменьшение содержания скользящего вещества (менее 0,5%) уменьшает сыпучесть гранулята, что не позволит вести процесс таблетирования на скоростном производственном оборудовании, а увеличение (более 1%) запрещено требованиями ГФ XI, вып.2.

Качественные и количественные составы приготовленных образцов приведены в таблице 1.

Для иллюстрации настоящего изобретения приводятся следующие примеры.

Пример 1. Состав и способ получения заявляемой фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью.

Изготавливают лекарственный препарат путем получения массы для таблетирования и прессования ее в таблетки.

Приготавливают 2% крахмальный клейстер. В смеситель загружают 90,91 кг изониазида просеянного, 2,28 кг крахмала с содержанием влаги 20% (в пересчете на сухой крахмал 1,88 кг), перемешивают и увлажняют 10,0 кг 2%-ного крахмального клейстера с предварительно введенным в него 1,0 кг аэросила. Полученную массу гранулируют и сушат в сушилке порционной для сушки продукта в "кипящем слое" при температуре 40-50^oС. Содержание влаги в полученном грануляте 1-2%. Высушенные гранулы опудривают 5,0 кг крахмала с содержанием влаги 3% и 1,0 кг стеарата кальция. Готовые гранулы таблетируют на роторной таблеточной машине РТМ-41 М2Б, технологические свойства таблеток приводятся в таблице 2. Таблетки имеют гладкую, блестящую поверхность. Распадаемость таблеток при температуре (372)^oС 1-5 мин (ГФ XI, не более 15 мин). Средняя масса таблеток 0,11 и 0,33 г при дозировке изониазида 0,1 и 0,3 г соответственно.

Пример 2 отличается от примера 1 тем, что в смеситель загружают изониазид и аэросил в количестве 8,0% от общей массы и увлажняют 2% раствором крахмального клейстера с предварительно введенным в него аэросилом в количестве 2% от общей массы.

Пример 3 отличается от примера 1 тем, что в смеситель загружают изониазид и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенным в него аэросилом в количестве 0,1% от общей массы. Крахмал добавляется к готовым высушенным гранулам.

Пример 4 отличается от примера 1 тем, что в 2% крахмальный клейстер вводят 0,59% аэросила от общей массы, а в качестве скользящего вещества используют стеариновую кислоту. Полученные таблетки - ядра покрывают оболочкой.

Пример 5 отличается от примера 1 тем, что изониазид смешивают с аэросилом в количестве 3,0% от общей массы и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенным в него аэросилом в количестве 2% от общей массы, вместо кальция стеарата в качестве опудривающего агента используют магния стеарат в количестве 0,5% и стеариновую кислоту в количестве 0,25% от общей массы.

Пример 6 отличается от примера 1 тем, что в смеситель загружают изониазид и аэросил в количестве 2,09% от общей массы, перемешивают и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенными в него 2,0% аэросила от общей массы, вместо кальция стеарата в качестве опудривающего агента используют магния стеарат.

Пример 7 отличается от примера 1 тем, что изониазид смешивают с крахмалом, аэросилом в количестве 8% от общей массы и увлажняют 2% крахмальным клейстером с предварительно введенным в него 2% аэросила от общей массы, в качестве скользящих веществ используют стеариновую кислоту и магния стеарат.

Пример 8 (прототип). В смеситель загружают 75,0 г изониазида просеянного и 11,5 г 10%-ного крахмального клейстера и перемешивают в течение 10 мин до равномерного распределения влаги. Полученную пасту пропускают через гранулятор, влажные гранулы сушат в сушильном шкафу до остаточной влажности не более 3%. Сухие гранулы размалывают и просеивают. Получают 74,9 г сухих размолотых гранул, которые опудривают 5,8 г крахмала картофельного просеянного в 0,4 г стеариновой кислоты просеянной. Получают 80,9 г массы для таблетирования, которую таблетируют на таблеточной машине.

Источники информации 1. Патент США 2590069. Композиция для борьбы с туберкулезом, 1952.

2. Государственная Фармакопея XI, вып.1, 2, М.: Медицина, 1990, с. 154.

3. Патент РФ 2146130, А 61 К 9/20, 31/455, 31/4965. Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью. 10.03.2000.

4. Фармация, 1, 1970, с. 17.

5. Муравьев И.А. Технология лекарств. 1971, с. 602.

6. Фармация, 6, 1968, с. 73.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, содержащая в качестве действующего вещества изониазид, крахмал, скользящее вещество, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аэросил при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изониазид 81 - 99,3

Аэросил 0,1 - 10

Крахмал 0,1 - 8

Скользящее вещество 0,5 - 1,0

2. Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, по п.1, отличающаяся тем, что в качестве скользящего вещества содержит стеариновую кислоту или ее производные.

3. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью, включающий подготовку сырья, увлажнение изониазида крахмальным клейстером, влажную грануляцию, сушку, опудривание смесью крахмала и скользящего вещества, таблетирование, отличающийся тем, что изониазид перед увлажнением смешивают с крахмалом, или с крахмалом и аэросилом, или только с аэросилом, а крахмал добавляют в сухие гранулы вместе со скользящим веществом, при этом в увлажняющий крахмальный клейстер также вводят аэросил.

РИСУНКИ

Рисунок 1

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.06.2008

Извещение опубликовано: 27.06.2008        БИ: 18/2008