Препарат для местного применения при лечении туберкулеза легких и гнойно-воспалительных заболеваний
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к препаратам для местного применения при лечении туберкулеза легких и гнойно-воспалительных заболеваний. Изобретение заключается в том, что препарат представляет собой рифампицин в липосольной форме и содержит рифампиин, фосфолипиды, аскорбиновую кислоту, -токоферол, изотонический раствор в определенных соотношениях. В качестве фосфолипидов он содержит смесь, содержащую фосфатидилхолин, холестерин или смесь других фосфолипидов животного и/или растительного происхождения, взятых в любом сочетании и соотношении. Изобретение обеспечивает высокую стабильность препарата. 1 з. п. ф-лы, 3 табл.
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к препаратам, применяемым местно (ингаляционно или в заливках) для лечения туберкулеза и гнойно-воспалительных заболеваний.
Лечение туберкулеза проводят сочетанной терапией ряда препаратов, подавляющих размножение микобактерий туберкулеза, в число которых входят антибиотики широкого спектра действия, в частности рифампицин. Известен препарат (RU 2063770, А1), применяемый в виде ингаляций для лечения гнойно-воспалительных заболеваний легких, содержащий рифампицин в липосомальной форме при следующем соотношении компонентов на 1 флакон: 8 мг рифампицина, 80 мг гентамицина, 35 мг лецитина и 2,5 мг эктерицида. Известен также препарат (CN 1319395), содержащий 1-22% рифампицина (синоним названия рифампицин) в липосомальной форме, 1-27% лецитина, 1-18% холестерола и 70-100% дистиллированной воды. Одним из условий создания лекарственного препарата в виде раствора является сохранность его физико-химических показателей при хранении, т.е. раствор должен быть стабилен. В цитируемых патентах отсутствует этот показатель, однако применение рифампицина в концентрациях, указанных как верхний предел, может вызвать образование осадка и снижение включения рифампицина в липосомы. Помимо этого, окисление компонентов, входящих в состав препарата, также может вызвать слияние липосом, их укрупнение и в конечном счете образование осадка. Технический результат, достигаемый для реализации предложенного изобретения, состоит в обеспечении высокой стабильности препарата рифампицина в липосомальной форме, который сохраняет размер липосом в диапазоне 0,2-0,5 мкм (благодаря чему препарат остается гомогенным при хранении, по меньшей мере, в течение 6 месяцев), низкую величину перекисного окисления фосфолипидов, которое регистрируется по величине перекисного числа, а также незначительное накопление продукта окисления рифампицина (хинон рифампицина). Указанный технический результат достигается тем, что предложен препарат для местного применения при лечении туберкулеза легких и гнойно-воспалительных заболеваний, представляющий собой рифампицин в липосомальной форме, содержащий рифампицин, фосфолипиды и водный компонент, который согласно изобретению дополнительно содержит аскорбиновую кислоту и -токоферол, в качестве водного компонента - изотонический раствор NaCl, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Рифампицин - 0,5-2,0 Фосфолипиды - 2,0-30,0 Аскорбиновая кислота - 0,005-0,05 -Токоферол - 0,01-0,1 Изотонический раствор NaCl - Остальное Предпочтительно в качестве фосфолипидов препарат содержит смесь, содержащую, мас.%: Фосфатидилхолин - 70-80 Холестерин или смесь других фосфолипидов животного и/или растительного происхождения, взятых в любом сочетании и соотношении - Остальное В частности, могут быть использованы следующие фосфолипиды: фосфатидилхолин; фосфатидилэтаноламин; фосфатидилинозит; фосфатидилсерин; кардиолипин; лизо-фосфатидилхолин. Технический результат изобретения заключается в том, что экспериментальным путем удалось подобрать композицию, обеспечивающую стабильность липосомальной формы рифампицина. Введение аскорбиновой кислоты и -токоферола обеспечивает защиту фосфолипидов и рифампицина от окисления кислородом воздуха при хранении препарата. Аскорбиновая кислота восстанавливает продукт окисления рифампицина (хинон) в исходный рифампицин. -Токоферол ингибирует окисление фосфолипидов. Сочетание аскорбиновой кислоты и -токоферола способствует восстановлению окисленных форм токоферола в его исходное состояние. Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующим примером конкретного осуществления. Пример. В 100 мл спиртового раствора смеси, содержащей 2,0 г фосфолипидов, растворяют 0,5 г рифампицина и 0,01 г -токоферола. Полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 40oС до получения тонкой пленки. Полученную пленку диспергируют в 98 мл стерильного изотонического раствора NaCl, содержащего 0,005 г аскорбиновой кислоты, в течение 4 часов до полного перехода высушенных веществ в водную фазу. Получают однородную эмульсию, представляющую собой мультиламеллярные везикулы с размером частиц 2,0-3,0 мкм, которую переносят в реактор гомогенизатора типа "-Laval" (Швеция) (также можно использовать гомогенизатор "Донор" (Россия), где подвергают обработке при температуре 30oС и давлении 6,0107 Па в стерильных условиях). Накопление продукта окисления рифампицина - хинона рифампицина и его содержание определяют по наличию оптической плотности при длине волны 540 нм. В таблицах 1 и 2 приведены экспериментальные данные, согласно которым именно указанное содержание аскрбиновой кислоты и -токоферола обеспечивает достижение необходимого технического результата. Ниже приведены данные (табл.3), согласно которым после 6 мес. хранения при температуре +4oС размеры липосом не изменяются, перекисное число увеличивается незначительно, а накопление продукта окисления рифампицина - хинона рифампицина - находится в разрешенных пределах. Из результатов, представленных в табл.3, видно, что только одновременное присутствие аскорбиновой кислоты и -токоферола в препарате обеспечивает наиболее слабое окисление фосфолипидов (перекисное число =0,8) и наиболее медленное накопление хинона рифампицина, определяемое величиной оптической плотности на 540. Ниже проводятся примеры, иллюстрирующие использование фосфолипидов в различных сочетаниях. Для повышения иммунного статуса организма используют фосфолипиды в следующем составе:фосфатидилхолин : фосфатидилэтаноламин, оба растительного происхождения, в соотношении 70:30. Для усиления воздействия препарата на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза используют следующий состав, который содержит фосфатидилхолин (растительного происхождения) : кардиолипин (животного происхождения) в соотношении 80:20, для того же воздействия используется состав фосфатидилхолин : фосфатидилэтаноламин : кардиолепин : лизо-фосфатидилхолин в соотношении 70:17:10:3.
Формула изобретения
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 17.07.2010
Дата публикации: 20.12.2011