N-алканоилфенилаланиновые производные

 

Изобретение относится к N-алканоилфенилаланиновым производным формулы (I), значения радикалов X, X', Y, Z определены в формуле изобретения, к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Соединения по изобретению обладают высокой антагонистической активностью в отношении VLA-4 и могут использоваться для лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, астмы и воспалительного заболевания кишечника. 3 с. и 47 з.п. ф-лы, 16 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)

Формула изобретения

1. N-алканоилфенилаланиновые производные формулы

где один из X и X' обозначает водород, галоген или (низш.)алкил, а другой обозначает группу формулы

где R₁ обозначает водород или (низш.)алкил;

R₁₅ обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, ОН, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алканоил;

R₁₆ обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, ОН или перфтор (низш.) алкил,

а равно 0 или 1, либо один из Х и X' обозначает группу формулы

где Het обозначает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, или Het обозначает 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, a, R₁, R₁₅ и R₁₆ имеют указанные выше значения и R₃₀ обозначает водород или (низш.)алкил либо отсутствует, либо один из Х и X' обозначает группу формулы

где R₁₈ обозначает водород, (низш.)алкил, арил или арилалкил,

R₁₉ обозначает (низш.)алкил, который является незамещенным или может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей арил или гетероарил;

R₂₀ обозначает (низш.)алкил или (низш.)алканоил, или R₁₉ и R₂₀ вместе обозначают тетраметилен, и Y обозначает группу формулы

где R₂₂ и R₂₃ независимо обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкиламино, арил, арилалкил, нитро, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алканоил, галоген или перфторалкил и по крайней мере один из радикалов R₂₂ и R₂₃ не обозначает водород и

R₂₄ обозначает водород, гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, нитро, (низш.)алкилсульфонил, галоген или группу формулы

или

где R₂₅ обозначает водород, (низш.)алкил или арил,

а R₂₆ обозначает водород или (низш.)алкил, или R₂₂ и R₂₄ вместе обозначают конденсированное бензольное кольцо, либо Y обозначает группу Y-2, которая представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, или 9- или 10-членную бициклическую гетероароматическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, где гетероароматическая группа связана через атом углерода с карбониламидом и один или два атома углерода гетероароматической группы замещены (низш.)алкилом, галогеном, перфторалкилом или арилом и по крайней мере один из этих замещенных атомов углерода представляет собой атом, соседний с атомом углерода, связанным с карбониламидом, и Z обозначает водород или (низш.)алкил,

и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

2. Соединение по п.1, где Z обозначает водород.

3. Соединение по п.1 или 2, где X' обозначает водород.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R₂₂ и R₂₃ независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, нитро, (низш.)алкилтио, (низш.)алкокси, (низш.)алкиламино, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алканоил, галоген или перфторалкил, причем по крайней мере один из радикалов R₂₂ и R₂₃ не обозначает водород, a R₂₄ обозначает водород, гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилсульфонил, нитро, галоген или группу формулы

или

где R₂₅ обозначает (низш.)алкил и R₂₆ обозначает водород или (низш.)алкил, или R₂₂ и R₂₄ вместе обозначают конденсированное бензольное кольцо.

5. Соединение по п.4, где R₂₂ обозначает водород (если R₂₃ не обозначает водород), (низш.)алкил или галоген.

6. Соединение по п.4 или 5, где R₂₄ обозначает водород, гидрокси, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкил, галоген, нитро или (низш.)алкокси, или группу формулы

или

где R₂₅ обозначает (низш.)алкил, a R₂₆ обозначает водород или R₂₂ и R₂₄ вместе обозначают конденсированное фенильное кольцо.

7. Соединение по п.6, где R₂₄ обозначает водород, гидрокси, метил, хлор, бром, нитро, -ОСН₃, -SО₂СН₃, R₂₆ обозначает Н.

8. Соединение по любому из пп.4-7, где R₂₃ обозначает водород (если R₂₂ не обозначает водород), (низш.)алкил, (низш.)алкиламино, галоген, нитро(низш.)алкилтио перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфинил или (низш.)алкилсульфонил.

9. Соединение по п.8, где R₂₃ обозначает метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, нитро, -СОСН₃, -SOCH₃, -SO₂СH₃, - SСН₃, -NНСН₃ или -ОСН₃.

10. Соединение по любому из пп.4-9, где Y-1 выбирают из группы, включающей

или

11. Соединение по любому из пп.1-3, где моноциклическую гетероароматическую или 9- или 10-членную бициклическую гетероароматическую группу в Y-2 выбирают из группы, включающей

или

12. Соединение по п.11, где группы Y-2 представляют собой группы формул

или

13. Соединение по любому из пп.1-3, где группы R₁₅ и R₁₆ в Х-6 обозначают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, нитро, галоген, перфтор(низш.)алкил, циано.

14. Соединение по п.13, где R₁₅ или R₁₆ обозначают Н, метил, нитро, хлор, фтор, трифторметил, циано.

15. Соединение по п.13 или 14, где группа Х-6 представляет собой группу формулы

или

16. Соединение по любому из пп.1-3, где Het в Х-7 обозначает 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, или атом азота и атом серы, или атом азота и атом кислорода.

17. Соединение по п.16, где гетероароматическое кольцо представляет собой

или

18. Соединение по любому из пп.1-3, где Het в Х-7 обозначает бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее в качестве гетероатомов от 1 до 3 атомов азота.

19. Соединение по п.18, где бициклическое гетероароматическое кольцо представляет собой 4-хинолинил, 1-изохинолинил или

20. Соединение по любому из пп.1-3, где R₁₅ в Х-7 обозначает водород, нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алканоил.

21. Соединение по п.20, где R₁₅ обозначает изопропил, метил.

22. Соединение по любому из пп.1-3, где R₁₆ в Х-7 обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил.

23. Соединение по п.22, где R₁₆ обозначает метил или трифторметил.

24. Соединение по любому из пп.1-3, где R₃₀ в Х-7 обозначает водород или (низш.)алкил.

25. Соединение по любому из пп.1-3, где группами Х-7 являются группы формул

и

Соединение по любому из пп.1-3, где R₁ в Х-6 или в Х-7 обозначает водород.

27. Соединение по любому из пп.1-3, где а равно 0 в Х-6 или в Х-7.

28. Соединение по любому из пп.1-3, где R₁₈ в Х-10 обозначает (низш.)алкил или фенил, причем фенильное кольцо является незамещенным или монозамещенным галогеном, или фенил (низш.)алкил.

29. Соединение по п.28, где R₁₈ обозначает трет-бутил, фенил, хлорфенил или фенилэтил.

30. Соединение по любому из пп.1-3, где R₁₉ в Х-10 обозначает (низш.)алкил, который является незамещенным или может быть замещен пиридилом или фенилом, причем фенильное кольцо является незамещенным или имеет один заместитель, выбранный из (низш.)алкокси и галогена.

31. Соединение по п.30, где R₁₉ обозначает метил, изобутил, бензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил или 2-пиридилметил.

32. Соединение по любому из пп.1-3, где R₂₀ в Х-10 обозначает (низш.)алканоил.

33. Соединение по п.32, где R₂₀ в Х-10 обозначает ацетил.

34. Соединение по любому из пп.1-3, где группами Х-10 являются группы формул

и

35. Соединение, по п.1 выбранное из следующей группы:

и

36. Соединение по п.1, представляющее собой N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4- [(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино-L-фенилаланин или натриевую соль N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[(2,6-дихлорфенил)карбонил] амино-L-фенилаланина.

37. Соединение по п.1 общей формулы

где X, X', Z и Y имеют значения, приведенные в п.1, R₃₁ обозначает низший алкил; или R₃₁ обозначает группу формулы Р-1

где R₃₂ обозначает водород или низший алкил;

R₃₃ обозначает водород или низший алкил или арил;

R₃₄ обозначает водород или низший алкил;

h обозначает целое число от 0 до 2;

g обозначает целое число от 0 до 2;

сумма от h до g составляет от 1 до 3;

или R₃₁ обозначает группу формулы Р-2

где R₃₂, g и h имеют вышеприведенные значения для Р-1, Т обозначает О, S, (СН₂)_i, связь (когда j=0) или группу формулы N-R₃₅, R₃₅ обозначает водород, низший алкил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил и j равен 0, 1 или 2.

38. Соединение по п.37, где R₃₁ обозначает низший алкил.

39. Соединение по п.38, где R₃₁ обозначает метил, этил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил.

40. Соединение по п.39, выбранное из группы

Метиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина,

Этиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил) карбонил]амино]-L-фенилаланина,

Бутиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил) карбонил]амино]-L-фенилаланина,

1-Метилэтиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина,

2-Метилпропиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина.

41. Соединение по п.1, представляющее собой 2-метоксиэтиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина.

42. Соединение по п.1, представляющее собой 2-гидроксиэтиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина.

43. Соединение по п.37, где R₃₁ означает Р-1 или Р-2.

44. Соединение по п.43, где R₃₁ означает диэтиламиноэтил, 2-(4-морфолинил)этил, 1-метил-2-(4-морфолинил) этил, 1-метил-4-пиперидинил, 2-(1-пиперазинил)этил или 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил.

45. Соединение по п.44, выбранное из группы

2-(4-Морфолинил)этиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина,

1-Метил-2-(4-морфолинил) этиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилапанина,

1-Метил-4-пиперидиниловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина,

2-(1-Пиперазинил)этиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина, и

2-(4-метил-1-пиперазинил) этиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина.

46. Соединение по п.44 общей формулы

представляющее собой 2-диэтиламиноэтиловый эфир N-(2-хлор-6-метилбензоил)-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланина.

47. Соединения по любому из пп.1-46, обладающие антагонистической активностью в отношении VLA-4.

48. Соединения по любому из пп.1-46, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства при лечении ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника или астмы.

49. Лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью в отношении VLA-4, содержащее соединение по любому из пп.1-46 и терапевтически инертный носитель.

50. Лекарственное средство, предназначенное для лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника или астмы и содержащее соединение по любому из пп.1-46 и терапевтически инертный носитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131