12,13-дигидроксипроизводные тилозина, способ их получения
Изобретение относится к 12,13-дигидроксипроизводным тилозина общей формулы I, где R - О, R1 - CHO, CH=NOH, CH(OCH3)2; R2 - H, микарозил; R3 - N(CH3)2, NO(CH3)2; 
- двойная или простая связь, новым полусинтетическим соединениям из макролидного класса и к способу их получения. Согласно изобретению с помощью окисления 13-гидроксипроизводного получают 12,13-дигидроксисоединение, которое может впоследствии подвергаться ряду реакций, таких как оксимирование, восстановление (каталитическое, электрохимическое) или гидролиз, давая соответствующие дигидро- или тетрагидро-12,13-дигидроксипроизводных. 2 с. и 16 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. 12,13-Дигидроксипроизводные тилозина формулы (I)
в которой R представляет О; R1 представляет СНО, CH=NOH или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(CH3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь; или R представляет NOH; R1 представляет СНО или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь.2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R является О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R является О; R1 представляет СН(ОСН3)2; R2 представляет микарозил; R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.4. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOН, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет NO(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.5. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.6. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую связь.7. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую связь.8. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.9. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет NOH, R1 представляет СНО, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.10. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СНО, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.11. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R представляет О, R1 представляет СН=NОН, R2 представляет H, R3 представляет N(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь.12. Способ получения 12,13-дигидрокси-производных тилозина формулы (I) 
в которой R представляет О; R1 представляет СНО, CH=NOH или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь; или R представляет NOH; R1 представляет СНО или СН(ОСН3)2; R2 представляет Н или микарозил; R3 представляет N(СН3)2 или NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, при условии, что R3 представляет N(СН3)2, когда пунктирная линия обозначает простую связь,отличающийся тем, что соединение формулы (II) 
в которой R представляет Н или микарозил,подвергают окислению, после чего полученное соединение формулы I, в которой R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь, необязательно подвергают A) восстановлению N-оксида; или необязательно B) восстановлению N-оксида и С10-С11 двойной связи; или необязательно C) реакции оксимирования; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2 R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет NО(СН3)2 и пунктирная линия обозначает двойную связь, подвергают восстановлению N-оксида; или необязательно восстановлению N-оксида и С10-С11 двойной связи каталитическим гидрированием; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет О, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет N(CH3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, подвергают оксимированию; или необязательно соединение формулы (I), в которой R представляет NOH, R1 представляет СН(ОСН3)2, R2 представляет Н или микарозил, R3 представляет N(CH3)2 и пунктирная линия обозначает простую или двойную связь, подвергают гидролизу.13. Способ по п.12, отличающийся тем, что окисление проводят с помощью 3-8 эквивалентов м-хлорнадбензойной кислоты в галогенированном углеводороде, предпочтительно в метиленхлориде, в течение 6-20 ч при комнатной температуре.14. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида проводят с помощью Zn-порошка в смеси низшего C1-С3 алифатического спирта и воды (1:2) при добавлении 3-5% вес/объем хлорида аммония при рН 2-7, предпочтительно в пределах от 5,0 до 5,5 при комнатной температуре в течение 3-6 ч.15. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида и С10-С11 двойной связи осуществляют каталитическим гидрированием в органическом растворителе, предпочтительно в низшем C1-C3 алифатическом спирте в присутствии 2-5% вес/вес палладия на древесном угле при давлении водорода от 0,2 до 0,5 МПа при комнатной температуре в течение 5-8 ч.16. Способ по п.12, отличающийся тем, что восстановление N- оксида и С10-С11 двойной связи осуществляют с помощью электрохимического восстановления в электрохимической ячейке с отдельными камерами для анода и катода, причем в качестве рабочего электрода (катода) используют Нg-резервуар, в качестве противоположного электрода используют графит и насыщенный каломельный электрод используют в качестве ссылочного электрода, в фосфатном буфере (рН 5,4) при постоянном потенциале-1,4 В относительно насыщенного каломельного электрода при комнатной температуре в течение 40 мин и потере заряда 80 С.17. Способ по п.12, отличающийся тем, что оксимирование осуществляют с помощью 1-8 эквивалентов гидрохлорида гидроксиламина в пиридине или низшем C1-С3 алифатическом спирте при добавлении основания (пиридина или Nа2СО3) в струе азота при комнатной температуре или температуре дефлегмации в течение 1-10 ч.Способ по п.12, отличающийся тем, что гидролиз проводят в смеси ацетонитрила и 0,2 норм. НСl (2:1) или ацетонитрила и 1% водного раствора трифторуксусной кислоты (1:2) при комнатной температуре в течение 2 ч.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16
Похожие патенты:
Изобретение относится к производным (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R,11R)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-диоксабицикло[8.2.1] тридец-8-ен-1-она общей формулы (I), где R1 обозначает водород или метил и R2 обозначает водород или (низш
Изобретение относится к области медицины
Новые кетоазолиды и способ их получения // 2211222
Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) где A представляет NH-группу и В при этом С=О-группа или А - С=О-группа и В при этом NH-группа, R1 - ОН-группа, L-кладинозильная группа формулы (II) или вместе с R2 представляет собой кетон; R2 - водород или вместе с R1 представляет кетон; R3 - водород или С1-С4-алканоильная группа, и фармацевтически приемлемым солям присоединения органических и неорганических кислот
Способ получения соединения авермектина // 2211221
Изобретение относится к производному 9-O-бензодитиолоксима эритромицина А формулы (III), где Y1 и Y2 представляют собой атомы водорода или триметилсилильные группы, или его кристаллическому сольвату, которые используют в качестве промежуточного соединения для синтеза кларитромицина
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида оксима эритромицина А (I)
Изобретение относится к производным эритромицина общих формул (II), (III), (IV) и (V), где R представляет собой замещенный C1-С10-алкил, С3-алкенил, С3-алкинил и др
Изобретение относится к области производства антибиотиков, а именно к технологии получения водорастворимой соли эритромицина - эритромицина фосфата
Изобретение относится к производным [(1'R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11-(1'-гидроксипропил)-2,4,6,8,11,14-гексаметил-10,13,15-триоксатрицикло [9.2.1.1
Изобретение относится к производным азитромицина общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу или L-кладинозильную группу формулы (II), где R2 означает водород или триметилсилильную группу, R3 обозначает водород или вместе с R6 означает простую эфирную группу, R4 означает водород, ацетил или бензилоксикарбонил, R5 означает водород, метил или бензилоксикарбонил, R6 означает гидроксильную группу или вместе с R3 означает простую эфирную группу, R7 и R8 означают водород, (C1-C4) алкильную группу или вместе с С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат, или R7 означает триметилсилильную группу, а также их фармацевтически приемлемым аддитивным солям неорганических или органических кислот
Изобретение относится к производным (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R,11R)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-диоксабицикло[8.2.1] тридец-8-ен-1-она общей формулы (I), где R1 обозначает водород или метил и R2 обозначает водород или (низш
Изобретение относится к области медицины
Способ лечения лимфоаденопатий // 2217146
Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, и может быть использовано для лечения больных лимфоаденопатиями, ассоциированными с хламидийной и/или микоплазменной инфекциями
Антибиотик сумазид // 2212242
Изобретение относится к области медицины и касается препарата Сумазид, обладающего бактериостатическим и бактерицидным действием
Способ получения соединения авермектина // 2211221
Изобретение относится к области фармации и касается противогрибкового средства и способа его получения
Изобретение относится к медицине, а именно касается способа получения витаминного комплекса драже
Изобретение относится к области медицины, конкретно к антибактериальному препарату рокситромицину
