Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d

 

Изобретение относится к новым производным амидов и мочевины формулы I R¹-(CH₂)_n-(Y)_q-(Z)_r-CO-NH-R², (I) в которой R¹ - 3-индолил, незамещенный или монозамещенный, АО, Hal, CN; ² представляет собой или m = 1 или 2; n = 0, 1, 2, 3 либо 4; Y - 2,4-циклогексиленовое, 1,3- пирролидиниленовое, 1,4-пиперазиниленовое или 1,4-пиперидиниленовое кольцо, которое также может быть частично дегидрированным; Z - (CH₂)_nNH-, q = 0 либо 1; r = 0 или 1; R³ - A; R⁴ - АО-; Hal - F, Cl, Br, J; А - неразветвленный или разветвленный C₁-С₆ алкил, при условии, что q и r одновременно не равны 0, а также к их физиологически приемлемым солям. Соединения I являются антагонистами 5-HT_1B/1D, проявляют ингибирующее действие в отношении вторичного поглощения 5-НТ и могут быть использованы в фармацевтической композиции в эффективном количестве. Соединения получают, например, из соединения формулы II H₂N-R² и соединения III R¹-(CH₂)_n-(Y)_q-(Z)_r-CO-L, где L - Cl, Br, J, ОН, ОН-группа, функционально модифицированная с целью придания ей реакционной способности [sic], либо легко нуклеофильно замещаемая уходящая группа; R¹, R², n, Y, q, Z, r имеет значения, указанные выше. 3 с.п.ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение относится к производным амидов и мочевины формулы I R¹-(СH₂)_n-(Y)_q-(Z)_r-CO-NH-R², (I) в которой R¹ обозначает 3-индолил, незамещенный или моно- либо двузамещенный А, АО, ОН, Hal, CN, NО₂, NH₂, NHA, NA₂, СОА, CONH₂, CONHA, CONA₂, СН₂OН, СН₂OА, СН₂NН₂, СH₂NHA, СН₂NА₂, СООН и/или СООА,
R² представляет собой




m = 1 или 2,
n = 0, 1, 2, 3 либо 4,
Y обозначает 1,4-циклогексиленовое, 1,3-пирролидиниленовое, 1,4-пиперазиниленовое или 1,4-пиперидиниленовое кольцо, которое также может быть частично дегидрированным,
Z представляет собой (СН₂)_n или (CH₂)_nNH-,
q = 0 либо 1,
r = 0 или 1,
R³ обозначает А,
R⁴ представляет собой АО,
Hal обозначает F, C1, Вr или I,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,
при условии, что q и r одновременно не равны 0,
а также к их физиологически приемлемым солям.

Целью настоящего изобретения стало получение новых соединений, обладающих полезными свойствами, в частности таких, которые можно было бы применять для изготовления лекарств.

Было установлено, что соединения формулы I и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают полезными фармакологическими свойствами и характеризуются хорошей переносимостью, поскольку воздействуют на центральную нервную систему. Главным образом, эти соединения оказывают воздействие на серотонинэргическую трансмиссию, ингибируя вторичное поглощение серотонина (5-НТ) и обладая высокой степенью сродства к рецепторам 5-HT_1B/1D. Благодаря такому комбинированному действию они могут с успехом применяться в качестве антидепрессантов и транквилизаторов.

Соединения обладают агонистическими и антагонистическими свойствами в отношении 5-НТ, а также ингибируют вторичное поглощение 5-НТ. Чтобы продемонстрировать ингибирование вторичного поглощения 5-НТ in vitro, используют ингибирование синаптосоматического поглощения (Kong и др., Neuropsychopharmacology В (1993), 22-33). Ex vivo это свойство исследуют на ткани мозга мыши по методу Waldmeier (European J. Pharmacol. 46 (1997), 387-392). Степень сродства к рецепторам 5-HT_1B/1D можно определить, например, методами, описанными у Peroutka и др. (Synapse 3 (1983), 61-66) и Hoyer и др. (European J. Pharmacol. 118 (1985), 1-12), а наличие антагонистических свойств в отношении 5-HT_1B/1D можно установить методом Choppin и др. (British Journal of Pharmacology, 114 (1995), 309-314).

Подобные соединения, также проявляющие антагонистическое [sic] действие в отношении 5-HT_1B/1D [sic] , описаны, например, в заявке на патент WO 97/14689 или WO 97/41802.

Таким образом, соединения формулы I как в ветеринарии, так и в медицине человека являются пригодными для лечения функциональных расстройств центральной нервной системы и воспалений. Их можно применять для профилактики и устранения последствий инфарктов мозга (апоплексии мозга), таких, как удара и ишемий мозга, а также для лечения экстрапирамидных двигательных побочных эффектов нейролептических средств и дрожательного паралича, для активной и симптоматической терапии болезни Альцгеймера, а также для лечения бокового амиотрофического склероза. Также их можно применять в качестве терапевтических средств для лечения травм головного и спинного мозга. В частности, однако, они пригодны для применения в качестве фармацевтических активных соединений в составе транквилизаторов, антидепрессантов, антипсихотиков/нейролептических средств, антигипертензивных средств и/или для позитивного воздействия на расстройство навязчивых состояний (РНС), состояния беспокойства, приступы паники, психозы, анорексию, бредовые идеи, агорафобию, мигрень, болезнь Альцгеймера, расстройства сна, заторможенные дискинезии, нарушения способности к обучению, возрастные расстройства памяти, нарушения, связанные с приемом пищи, такие, как булимия, токсикоманию и/или нарушения половой функции.

Кроме того, их можно применять для лечения эндокринных заболеваний, таких, как гиперпролактинемия, а также при вазоспазмах, повышенном кровяном давлении и желудочно-кишечных заболеваниях.

Далее, их можно применять в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтических активных соединений.

Данное изобретение относится к производным амидов и мочевины формулы I и их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые выбирают из группы, состоящей из
а) N-[2-(3-фторо-3-индолил)этил] -N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевины;
б) 4-(5-циано-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] пиперидин-1-карбоксамида;
в) 4-(6-фторо-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] пиперидин-1-карбоксамида;
г) 3-{1-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фениламинокарбонил]-4-пиперидил}индoл-5-карбоксамида;
д) 4-(5-фторо-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] пиперидин-1-карбоксамида;
е) 4-[2-(3-индолил)этил] -N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] пиперидин-1-карбоксамида;
ж) 4-(3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] пиперидин-1-карбоксамида;
з) 4-(4-фторо-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
и) [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амида 4-(7-метоксииндол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
к) [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амида 4-[4-(5-фторо-3-индолил)бутил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
л) [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амида 4-(5-цианоиндол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;
м) [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амида 3-(5-фтороиндол-3-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты;
н) [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амида 4-(5-фтороиндол-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты;
о) N-[2-(5-гидрокси-3-индолил)этил] -N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевины;
п) N-{2-[4-(6-фторо-3-индолил)пиперидин-1-ил]этил}-N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевины;
р) N-[4-(5-циано-3-индолил)бутил] -N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевины;
с) [4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] амида 4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
т) (2,3-дигидро-1'-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин)амида 4-(5-фтороиндол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
у) N-{ 2-[4-(6-фторо-3-индолил)пиперидин-1-ил] этил}-[2,3-дигидро-1-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин]мочевины;
и их физиологически приемлемым солям.

Таким образом, данное изобретение относится к соединениям формулы I и способу получения соединений формулы I по п.1 формулы изобретения.

Способ получения отличается тем, что
а) соединение формулы II
H₂N-R², (II)
в которой R² имеет одно из значений, указанных в п.1 формулы изобретения, вводят в реакцию с соединением формулы III
R^l-(CH₂)_n-(Y)_q-(Z)_r-CO-L, (III)
в которой L обозначает Сl, Вr, I, ОН или другую ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционной способности [sic], либо легко нуклеофильно замещаемую уходящую группу и
R¹, n, Y, q, Z и r имеют значения, приведенные в п.1 формулы изобретения, или
б) аминный компонент формулы II
H₂N-R², (II)
вводят в реакцию с компонентом формулы IV
R^l-(CH₂)_n-(Y)_q-(Z)_r-H, (IV)
в которой R¹, R², n, Y, q, Z и r имеют указанные значения,
добавляя при этом связующие реагенты, такие, как N,N'-карбонилдиимидазол, дифосген, трифосген, или, в качестве альтернативы, сложные эфиры хлормуравьиной кислоты и/или
в) тем, что один из радикалов R¹, R³ и/или R⁴, если необходимо, расщепляя, например, ОА-группу с образованием ОН-группы и/или получая CN, СООН либо СООА-группу, переводят в другой радикал R¹, R³ и/или R⁴, и/или тем, что, к примеру, первичный либо вторичный атом азота алкилируют, и/или тем, что полученное основание либо кислоту формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его (ее) солей.

Также настоящее изобретение относится к лекарствам, содержащим соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли, обладающие антагонистическим [sic] действием в отношении 5-HT_1B/1D и ингибирующие вторичное поглощение 5-НТ.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I, их энантиомерам и диастереомерам, а также их солям.

Для всех повторяющихся радикалов, таких, как, например, А или R³, выполняется условие независимости их значений друг от друга.

Радикал А является алкилом и имеет 1-6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, в частности 1 либо 2 С, атома углерода. Таким образом, алкил, в частности, обозначает, например, метил, далее этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- либо 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метоксипропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

ОА предпочтительно представляет собой метокси, а также этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.

NHA в предпочтительном варианте обозначает метиламино, далее этиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино или трет-бутиламино.

NА₂ предпочтительно представляет собой диметиламино, далее N-этил-N-метиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино или ди-н-бутиламино. Таким образом, CO-NHA предпочтительно обозначает N-метилкарбамоил или N-этилкарбамоил; СО-NА₂ в предпочтительном варианте представляет собой N, N-диметилкарбамоил либо N,N-диэтилкарбамоил.

Hal предпочтительно обозначает фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор либо хлор.

n = 0, 1, 2, 3 или 4, в частности 0, 2 либо 4.

Каждый из радикалов R³ независимо друг от друга обозначает А, причем эти два радикала R³ в формуле Iс могут быть идентичными или отличаться друг от друга. Предпочтительно они являются идентичными и в предпочтительном варианте, в частности, обозначают метил.

Y предпочтительно представляет собой 1,4-пиперазиниленовое или 1,4-пиперидиниленовое кольцо, которое также может быть частично дегидрированным, и в этом случае предпочтительно обозначает 1,4-замещенное 3,6-дигидро-2Н-пиридиновое кольцо, а также 1,3-пирролидиниленовое или 1,4-циклогексиленовое кольцо.

R¹ в предпочтительном варианте представляет собой 2- либо 3-индолил, незамещенный или моно- либо двузамещенный, в частности, наиболее предпочтительным является монозамещенный Hal, CN, А, АО, CONH₂, CONHA, CONA₂, COOH, COOA, СН₂Аr, СН₂ОАr и/или CH₂NA₂ 3-индолил.

Индольный радикал предпочтительно замещен в 5-положении, а также в 4-, 6- или 7-положении. Таким образом, R¹ наиболее предпочтительно обозначает 3-индолил, 5- или 6-метилиндол-3-ил, 5- либо 6-метоксииндол-3-ил, 5- или 6-гидроксииндол-3-ил, 4-, 5- либо 6-фтороиндол-2-ил, 4-, 5- или 6-фтороиндол-3-ил, 5- либо 6-цианоиндол-3-ил, 5- или 6-хлороиндол-3-ил, 5- либо 6-карбоксииндол-3-ил, 5- или 6-метоксикарбонилиндол-3-ил, 5- либо 6-гидроксииндол-3-ил, 5- или 6-гидроксиметилиндол-3-ил, 5- либо 6-аминометилиндол-2-ил, 5- или 6-аминометилиндол-3-ил, а также 5- либо 6-бромоиндол-3-ил, 5- или 6-этилиндол-3-ил, 5- либо 6-изопропилиндол-3-ил, 5- или 6-диметиламиноиндол-3-ил либо 5- или 6-этоксииндол-3-ил.

R² обозначает Ia, Ib, Ic или Id. Наиболее предпочтительными соединениями здесь являются таковые, содержащие в качестве ² группы [sic] Ia, Ic либо Id, m предпочтительно равно 1 или 2, в предпочтительном варианте 2.

Z обозначает (СН₂)_n или (CH₂)_nNH-, где n предпочтительно равно 2 либо 4.

Каждая из переменных q и r равна 0 либо 1 при условии, q и r не могут одновременно быть равными 0.

Во всем объеме данного изобретения выполняется условие, состоящее в том, что повторяющиеся в молекуле радикалы могут быть идентичными или отличаться друг от друга, т.е. не зависят друг от друга.

Таким образом, настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из указанных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими формулами I1-112, соответствующими формуле Iа (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы Iа), где
в I1 R² обозначает группу (Iа);
в 12 R² имеет значение, приведенное в II, R⁴ обозначает метоксирадикал, а R³ представляет собой метильный радикал;
в I3 R² обозначает группу (Id);
в I4 R² имеет значение, указанное в I3, а радикал R³ представляет собой метильную группу,
в I5 R³ обозначает группу Id или Iс;
в I6 q=1 и r=0;
в I7 R¹ обозначает индол-3-ил, монозамещенный CN, F, ОА, CONH₂ или ОН;
в I8 q=0 и r=1;
в I9 q и г имеют значения, приведенные в 16, a Z представляет собой 1,4-пиперидиниленовое кольцо;
в I10 q и r имеют значения, указанные в I6, a Y обозначает 1,4-циклогексиленовое или 1,4-пиперазиниленовое кольцо;
в I11 q и r имеют значения, приведенные в I8, a n равнo 2 или 4;
в I12 q=r=1.

Иначе, соединения формулы I, а также применяемые для их получения исходные вещества получают известными по существу методами, такими, как описанные в литературе (например, в стандартных работах, таких, как Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Методы органической химии], изд-во Georg Thieme Verlag, Штуттгарт; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк), а именно при известных реакционных условиях, приемлемых для проведения упомянутых реакций. В этом случае также можно воспользоваться известными по существу вариантами, подробное описание которых здесь не приводится.

При желании исходные вещества, применяемые для осуществления заявленного способа, можно получить in situ, не выделяя их из реакционной смеси, но непосредственно задействуя в дальнейших реакциях с получением соединений формулы I. С другой стороны, имеется возможность проведения ступенчатой реакции.

В соединениях формулы III радикал L предпочтительно обозначает Сl или Вr; однако также он может представлять собой I, ОН либо, в качестве альтернативы, ОН-группу, функционально модифицированную с целью придания ей реакционной способности [sic], в частности алкилсульфонилокси с 1-6 (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 атомами углерода (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, 1- либо 2-нафталинсульфонилокси) или, в качестве альтернативы, трихлорометокси, алкокси, такие, как, например метокси, этокси, пропокси либо бутокси, а также фенокси.

В предпочтительном варианте соединения формулы I можно получить, введя соединения формулы II в реакцию с соединениями формулы III.

Как правило, исходные вещества формул II и III известны; неизвестные соединения формул II и III можно легко получить аналогично таковым известным.

Соединения формулы III также можно получить из известных соединений методами, например, электрофильного замещения или, в некоторых случаях, нуклеофильного замещения в ароматическом ядре.

Подходящим исходным веществом здесь нередко является соответствующая индол-3-алкановая кислота (которую можно получить аналогично синтезу индола по Фишеру типа Яппа-Клингеманна (Japp-Klingemann), ср. и др., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026 или Iyer и др., J. Chem. Soc. Parkin Trans. II, 1973, 872-878), которая, в случае необходимости, может быть дополнительно восстановлена и замещена.

Реакция соединений II и III осуществляется методами алкилирования или ацилирования аминов, известными из литературы. Однако наряду с этим имеется возможность проведения реакции с этими соединениями в присутствии не изменяющего растворимое вещество растворителя. Подходящими растворителями являются, например, углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол; кетоны, такие, как ацетон, бутанон; спирты, такие, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол [sic] ; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие, как диметилформамид (ДМФ) либо N-метилпирролидон; нитрилы, такие, как ацетонитрил, а также, если это целесообразно, можно применять смеси этих растворителей друг с другом или водой. Может оказаться желательным добавить акцептор кислоты, например гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, карбонат либо бикарбонат или иную соль слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия либо кальция, или добавить органическое основание, такое, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин либо хинолин, или избыточное количество пиперазинового производного формулы II. В зависимости от используемых условий время реакции может колебаться от нескольких минут до 14 дней, а температура реакции находится в диапазоне приблизительно 0-150^oС, обычно 20-130^oС.

Перед проведением этой реакции может возникнуть необходимость защиты иных содержащихся в соединении аминогрупп от алкилирования или ацилирования, что осуществляется путем введения подходящих защитных групп. Выражение "защитная группа аминогруппы" является общеизвестным и относится к группам, с помощью которых аминогруппу можно защитить от химических реакций и которые легко отщепляются после проведения желаемой реакции в другом положении в молекуле. Поскольку подобные защитные группы, а также процессы их введения и отщепления хорошо известны специалистам в данной области из разнообразного ссылочного материала и целого ряда учебников, описывать их здесь подробно нет никакой необходимости.

Кроме того, соединения формулы I можно получить, если ввести амины формулы II в реакцию с компонентом формулы IV, содержащим радикал R¹.

Как правило, соответствующие компоненты известны или их можно получить известными способами, как уже описывалось. Получение соединений формулы II, в которой R² представляет собой радикал Iа (пиперазиновые производные) также описано, например, у Clitherow J.W. и др. в J. Med. Chem. 1994, 37 (15), 2253-2257. Соединения формулы II, в которой R² обозначает Ib (пиперидиновые производные), также раскрыты, например, в WO 96/31508.

Спиросоединения формулы II, где R² представляет собой Id, раскрыты в WO 96/19477, а соединения формулы II, в которой R² обозначает радикал Iс, описаны в заявке WO 95/26328.

Соединения формул [sic] II и IV получают [sic] с помощью связующих реагентов, таких, как, например N,N'-карбонилдиимидазол, дифосген или трифосген, либо, в качестве альтернативы, сложные эфиры хлормуравьиной кислоты. Этот синтез осуществляется в обычных условиях ацилирования, как уже описывалось. В предпочтительном варианте это взаимодействие протекает при комнатной температуре с использованием здесь в качестве не изменяющего растворимое вещество растворителя N,N-карбонилдиимидазола, триэтиламина и ацетонитрила.

Кроме того, имеется возможность осуществления некоторого восстановления с использованием газа Н₂ при катализе переходными металлами, такими, как никелевый катализатор Ренея или палладий. Таким образом можно заменить, например, Cl, Br, I, SH или, в некоторых случаях, также ОН-группы водородом. Нитрогруппы также можно перевести в NH₂-группы методом каталитической гидрогенизации с помощью Pd/Н₂ в метаноле.

Соединения, соответствующие формуле I за исключением того, что вместо одного или нескольких атомов водорода они содержат одну либо несколько способную(ных) к сольволизу группу (групп), могут быть подвергнуты сольволизу, предпочтительно гидролизу, с получением соединений формулы I.

Кроме того, известными по существу методами соединение формулы I можно перевести в другое соединение формулы I.

Соединения формулы I, в которой R¹ обозначает индольный радикал, замещенный CONH₂, CONHA или CONA₂, можно получить, если частичным гидролизом извлечь в качестве производных соответствующие замещенные соединения формулы I. Далее, имеется возможность гидролиза цианозамещенных соединений формулы I до кислот и последующего амидирования последних с использованием первичных или вторичных аминов. Реакция свободной карбоновой кислоты с амином предпочтительно проводится в условиях пептидного синтеза. В предпочтительном варианте эта реакция протекает в присутствии осушителя, например карбодиимида, такого, как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид, далее, пропанфосфонового ангидрида (ср. Angew, Chem. 92, 129 (1980)), дифенилфосфорилазида либо 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, например галогенированном углеводороде, таком, как дихлорометан, эфире, таком, как ТГФ или диоксан, амиде, таком, как ДМФ либо диметилацетамид, нитриле, таком, как ацетонитрил, при температурах в диапазоне приблизительно -10-40^oC, предпочтительно 0-30^oC. Вместо кислоты или амида в реакции также можно применять реакционноспособные производные этих веществ, например такие, в которых реакционноспособные группы на промежуточной стадии блокируются защитными группами. Кислоты также можно использовать в форме их активированных сложных эфиров, которые целесообразно получать in situ, например, путем добавления 1-гидроксибензотриазола или N-гидроксисукцинимида.

Однако наиболее желательно получать нитрилы обратным способом, путем дегидратации, начиная с амидов, например с использованием трихлороацетилхлорида/Еt₃N [Synthesis (2), 184 (1935)] или РОСl₃ (J. Org. Chem. 2,6, 1003 (1961)).

Полученное основание формулы I с использованием кислоты можно перевести в соответствующую кислотно-аддитивную соль. Пригодными для этой реакции являются, в частности, кислоты, образующие физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, например серная кислота, галогеноводородные кислоты, такие, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие, как ортофосфорная кислота, азотная кислота, сульфаминовая кислота, далее, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, а также лаурилсульфокислота.

При желании свободные основания формулы I можно освобождать из их солей путем обработки сильными основаниями, такими, как гидроокись или карбонаты натрия либо калия, если в молекуле отсутствуют другие кислотные группы. В тех случаях, когда соединения формулы I имеют свободные кислотные группы, соль можно также получить обработкой основаниями. Подходящими основаниями являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов или органические основания в форме первичных, вторичных либо третичных аминов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для изготовления фармацевтических препаратов, в частности, нехимическим путем. В этой связи их можно соответствующим образом дозировать в комбинации с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким эксципиентом или вспомогательным веществом и, если это целесообразно, одним или несколькими другим(ми) активным(ми) соединением(ями).

Далее, настоящее изобретение относится к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти препараты можно применять в качестве лекарств в медицине человека и ветеринарии. Приемлемыми эксципиентами являются органические или неорганические вещества, которые могут применяться энтерально (например, орально), парентерально либо местно и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводороды, такие, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. Таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы, сиропы, жидкости, капли или суппозитории применяются, в частности, энтерально, растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии либо имплантаты применяются парентерально, а мази, кремы или порошки предназначены для местного применения. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, при изготовлении препаратов для инъекций.

Вышеупомянутые препараты могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие, как смазочные материалы, противостарители, стабилизаторы и/или поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, соли, с помощью которых можно изменять осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизаторы. При желании они также могут содержать одно или несколько других активных соединений, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно применять в терапии человека или животных, а также для устранения заболеваний. Они пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких, как напряженные состояния, депрессии, состояния беспокойства, шизофрения, заболеваний желудочно-кишечного тракта, тошноты, заторможенных дискинезий, паркинсонизма и/или психозов и побочных эффектов при лечении повышенного кровяного давления (например, когда применяется -метилдопа). Кроме того, эти соединения можно применять в эндокринологии и гинекологии, например при терапии акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома, нежелательной послеродовой лактации, а также для профилактики и терапии заболеваний мозга (например, мигрени), в частности в гериатрии, подобно некоторым алкалоидам спорыньи.

Также их можно применять, что является наиболее предпочтительным, в качестве терапевтических средств для устранения последствий инфарктов мозга (апоплексия мозга), таких, как удар и ишемии мозга, а также для лечения травм головного и спинного мозга.

Тем не менее, в частности, они могут с успехом применяться в качестве фармацевтических активных соединений в составе транквилизаторов, антидепрессантов, антипсихотиков и/или для позитивного воздействия на расстройство навязчивых состояний (РНС), расстройства сна, заторможенные дискинезии, нарушения способности к обучению, возрастные расстройства памяти, нарушения, связанные с приемом пищи, такие, как булимия, и/или нарушения половой функции.

В этом случае вещества по данному изобретению, как правило, применяют аналогично известным препаратам, предпочтительно в количестве приблизительно 0,1-500 мг, в частности 5-300 мг на одну дозу. Дневная доза в предпочтительном варианте составляет приблизительно 0,01-250 мг/кг, в частности 0,02-100 мг/кг массы тела.

В этом случае вещества по настоящему изобретению, как правило, применяют в количествах приблизительно 1-500 мг, в частности 5-100 мг на одну дозу. Дневная доза в предпочтительном варианте составляет приблизительно 0,02-10 мг/кг массы тела. Однако дозировка для каждого пациента зависит от целого ряда факторов, например от эффективности того или иного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья и пола, диеты, времени и способа применения, а также интенсивности выделения, комбинации лекарств и тяжести заболевания. Предпочтение отдается оральному применению.

Все вышеупомянутые и указанные ниже температуры приводятся в ^oС. В нижеследующих примерах выражение "обработка обычным методом" означает: в случае необходимости, удаляется растворитель, если необходимо, добавляется вода, в случае необходимости, значение рН смеси стабилизируется в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируется этилацетатом или дихлорометаном, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют и, наконец, осадок очищают методом хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации.

Пример 1.

Раствор из дигидрохлорида 4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (2,55 г; 9 ммолей), триэтиламина (4,5 мл; 31,5 ммоля) и N,N'-карбонилдиимидазола (1,6 г; 10 ммолей) в 125 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляют суспензию из 2,0 г (9 ммолей) 5-фторо-3-пиперидин-4-ил-1Н-индола и 1,3 мл (9 ммолей) триэтиламина в 125 мл ацетонитрила и перемешивают при комнатной температуре в течение следующих 12 часов. В результате обработки обычным методом осадок растворяют в ацетоне и с использованием 1н. НСl осаждают гидрохлорид. Методом рекристаллизации из этанола/диэтилового эфира получают гидрохлорид [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амида 4-(5-фторо-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Аналогично получают следующие соединения:
дигидрохлорид 4-(3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] пиперидин-1-карбоксамида, т. пл. 204^oС;
[4-метокси-3-(N, N'-диметиламиноэтокси)фенил]амида 4-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
гидрохлорид [4-метокси-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил] амида 4-(5-фторо-3-Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-(5-циано-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] пиперидин-1-карбоксамид, т. пл. 194-195^oС;
4-(6-фторо-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] пиперидин-1-карбоксамид, т.пл. 135-137^oС;
3-(1-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фениламинокарбонил] -4-пиперидил)индол-5-карбоксами, т. пл. 176-178^oС;
дигидрохлорид 4-(4-фторо-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида, т. пл. >205^oС (разложение);
дигидрохлорид 4-(4-фторо-3-индолил)-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперидинил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;
[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амид 4-(7-метокси-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, т. пл. 219-222^oC;
4-[2-(3-индолил)этил]-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид,
т. пл. 200-202^oC;
4-[2-(3-индолил)этил] -N-[4-метокси-3-(N,N'-диметиламиноэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоксамид;
4-[2-(3-индолил)этил]-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперидинил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид;
[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] амид 4-(5-циано-3-индолил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты, т. пл. 223-225^oC;
дигидрохлорид [4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]амида 4-[4-(5-фтороиндол-2-ил)бутил] пиперазин-1-карбоновой кислоты, т. пл. >220^oC (разложение);
[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперидинил)фенил] амид 3-(5-фтороиндол-3-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты, т. пл. 210-213^oC;
(2,3-дигидро-1'-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин)амид 4-(5-фтороиндол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил] амид 4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперидинил)фенил] амид 4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-метокси-3-(N, N'-диметиламиноэтокси)фенил] амид 4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[4-метокси-3-(N,N'-диметиламиноэтокси)фенил]амид 4-(3-индолил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[4-метокси-3-(N, N'-диметиламиноэтокси)фенил] амид 4-[4-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-метокси-3-(N, N'-диметиламиноэтокси)фенил] амид 4-[4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
(2,3-дигидро-1'-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин)амид 4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

(2,3-дигидро-1'-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин)амид 4-(3-индолил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(2,3-дигидро-1'-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин)амид 4-[4-(5-фторо-1H-индол-3-ил)бутил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(2,3-дигидро-1'-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин)амид 4-[4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)бутил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(2,3-дигидро-1'-метилспиро(бензофуран)-3,4-пиперидин)амид 4-[3-(1H-индол-3-ил)пропил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, подвергая взаимодействию1,17 г (4 ммоля) дигидрохлорида 4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина, 2,0 мл (14 ммолей) триэтиламина и 714 мг (4,4 ммоля) N,N'-карбонилдиимидазола в 35 мл ацетонитрила с 859 мг (4 ммоля) гидрохлорида 5-фторотриптамина и 1,1 мл (8 ммолей) триэтиламина в 35 мл ацетонитрила с последующей рекристаллизацией из этилацетата/петролейного эфира, получают N-[2-(5-фторо-3-индолил)этил]-N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевину

Аналогично получают следующие соединения:
N-[2-(5-гидрокси-3-индолил)этил] -N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевину;
N-[4-(5-циано-3-индолил)бутил] -N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевину;
N-[2-(5-фторо-3-индолил)этил] -N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперидинил)фенил]мочевину;
N-[2-(5-фторо-3-индолил)этил] -N'-[4-метокси-3-(N, N'-4-диметиламиноэтокси)фенил]мочевину;
N-{ 2-4-(6-фторо-3-индолил)пиперидин-1-ил] этил}-N'-[1'-метилпиперидин-3,4'-спиро-2,3-дигидробензофуран-5-ил]мочевину;
N-{ 2-[4-(6-фторо-3-индолил)пиперидин-1-ил] этил}-N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевину, т. пл. 189-192 ^oC;
N-{ 2-[4-(6-фторо-3-индолил)пиперидин-1-ил] этил}-N'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперидинил)фенил]мочевину;
N-{ 2-[4-(6-фторо-3-индолил)пиперидин-1-ил]этил}-N'-[4-метокси-3-(N,N'-4-диметиламиноэтокси)фенил]мочевину.

Пример 3.

173 мкл (1,2 ммоля) триэтиламина и 230 мг (1,2 ммоля) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида добавляют к смеси из 314 мг (1,2 ммоля) 4-(5-фторо-1H-индол-3-ил)циклогексанкарбоновой кислоты и 265 мг (1,2 ммоля) 4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в 40 мл дихлорометана. Сначала эту смесь перемешивают при 0^oС в течение одного часа, а затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют, осадок покрывают этилацетатом, а затем смесь промывают раствором воды, 5%-ной лимонной кислоты и насыщенного кислого углекислого натрия, сушат и выпаривают. В результате разделения методом колоночной хроматографии получают [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амид 4-(5-фторо-1H-индол-3-ил)циклогексановой кислоты.

Аналогично получают следующие соединения:
[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 4-(5-циано-1H-индол-3-ил) циклогексановой кислоты,
[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амид 4-(6-фторо-1H-индол-3-ил)циклогексановой кислоты,
[4-метокси-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил] амид 4-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)циклогексановой кислоты,
[4-метокси-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил] амид 4-(5-циано-1H-индол-3-ил)циклогексановой кислоты,
[4-метокси-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил] амид 4-(6-фторо-1H-индол-3-ил)циклогексановой кислоты,
[4-метокси-3-(N, N'-диметиламиноэтокси)фенил] амид 4-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)циклогексановой кислоты,
2-[4-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил] -N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид,
2-[4-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил] -N-[3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метокси-3-фенил]ацетамид,
2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил] -N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид,
2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил] -N-[3-(2-диметиламиноэтокси-4-метокси-3-фенил]ацетамид.

Следующие примеры касаются фармацевтических препаратов.

Пример А. Флаконы для инъекций.

С помощью 2 н. соляной кислоты рН раствора из 100 г активного соединения формулы I и 5 г вторичного кислого фосфорнокислого натрия в 3 л дважды дистиллированной воды стабилизируют на отметке 6,5, стерилизуют фильтрацией, разливают во флаконы для инъекций, лиофилизируют и стерильно герметизируют. В каждом флаконе для инъекций содержится 5 мг активного соединения.

Пример Б. Суппозитории.

Смесь из 20 г активного соединения формулы I расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.

Пример В. Раствор.

Приготавливают раствор из 1 г активного соединения формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄2Н₂О, 28,48 г NаН₂РO₄12Н₂O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Значение рН раствора стабилизируют на отметке 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг активного соединения формулы I в асептических условиях смешивают с 99,5 г вазелина.

Пример Д. Таблетки.

Смесь из 1 кг активного соединения формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным методом прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного соединения.

Пример Е. Таблетки с оболочкой.

Аналогично примеру Д прессуют таблетки, после чего их обычным методом покрывают оболочкой, содержащей сахарозу, картофельный крахмал, тальк, трагакант и краситель.

Пример Ж. Капсулы.

2 кг активного соединения формулы I обычным методом заполняют твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 20 мг активного соединения.

Пример 3. Ампулы.

Раствор из 1 кг активного соединения формулы I в 60 мл дважды дистиллированной воды разливают в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно герметизируют. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

Формула изобретения

1. Производные амидов и мочевины общей формулы I
R¹- (СH₂)_n- (Y)_q-(Z)_r-CO-NH-R², (I)
в которой R¹ - 3-индолил, незамещенный или монозамещенный АО, Hal, CN, CONH₂;
R² представляет собой


или

m = 1 или 2;
n = 0, 1, 2, 3 либо 4;
Y - 1,4-циклогексиленовое, 1,3-пирролидиниленовое, 1,4-пиперазиниленовое или 1,4-пиперидиниленовое кольцо, которое также может быть частично дегидрированным;
Z - (CH₂)_nNH-;
q = 0 либо 1;
r = 0 или 1;
R³ - А;
R⁴ - АО-;
Hal - F, Cl, Вr или I;
А - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,
при условии, что q и г одновременно не равны 0,
а также их физиологически приемлемые соли.

2. Способ получения соединений формулы I по п. 1, отличающийся тем, что а) соединение формулы II
H₂N-R², (II)
в которой R² имеет одно из значений, указанных в п. 1 формулы изобретения,
вводят в реакцию с соединением формулы III
R¹-(CH₂)_n-(Y)_q-(Z)_r-CO-L, (III)
в которой L - Cl, Вr, I, ОН или ОН-группа, функционально модифицированная с целью придания ей реакционной способности [sic] , либо легко нуклеофильно замещаемая уходящая группа;
R¹, n, Y, q, Z и г имеют значения, приведенные в п. 1,
или с компонентом формулы IV
R¹-(CH₂)_n-(Y)_q-(Z)_r-H, (IV)
в которой R¹, R², n, Y, q, Z и r имеют указанные значения,
добавляя при этом связующие реагенты, такие, как N, N'-карбонилдиимидазол, дифосген, трифосген или в качестве альтернативы сложные эфиры хлормуравышой кислоты, и/или полученное основание либо кислоту формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его (ее) солей.

3. Фармацевтический препарат, обладающий антагонистической активностью в отношении 5-HT_1в/D и ингибирующим действием в отношении вторичного поглощения 5-НТ, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей в комбинации с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидкими эксципиентами.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2