Способ получения фуроата мометазона

 

Изобретение относится к улучшенному способу получения известного противовоспалительного вещества - фуроата мометазона (I). (I) получают путем прямой сложной этерификации 17-гидроксильной группы мометазона с использованием 2-фуроилхлорида в присутствии третичного амина и инертного растворителя, предпочтительно дихлорметана без предварительной защиты свободной 11-гидроксигруппы. Для удаления образующихся енолфуроатом проводят дополнительную обработку хлористоводородной кислотой. 7 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к способу получения фуроата мометазона.

Фуроат мометазона хорошо известен (Shapiro and Grove, USA 4/472/393 и Kwok, Tsi, Tan and Fu, WO 098/00437) как сильный противовоспалительный стероид, имеющий структуру Патент США А-4.472.393 описывает два способа получения фуроата мометазона. В примере 12, способ I в качестве исходного вещества используют 9, 11-эпокси-17, 21-дигидрокси-16-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион, тогда как в способе II используют 21-хлор-17-гидрокси-16-метил-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-дион.

Заявка WO 98/00437 описывает усовершенствованный способ, исходящий из 9,11-эпокси-17, 21-дигидрокси-16-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

В настоящее время изобретатели разработали новый способ получения фуроата мометазона, включающий сложную этерификацию 17-гидроксигруппы без предварительной защиты 11-гидроксигруппы.

Большое число клинически полезных стероидов, в которых 17-гидроксигруппа сложно этерифицирована и 11-гидроксигруппа существует в свободной форме, хорошо известны в качестве клинически полезных кортикостероидов. Обычно сложно-эфирная группа вводится в 17-положение, пока никакая другая гидроксильная группа не присутствует в молекуле, причем другие свободные гидроксильные группы образуются или демаскируются позднее в ходе синтеза. Когда присутствует другая гидроксильная группа, такая как 11-гидроксигруппа, используют косвенные способы. Можно ввести 17-сложноэфирную группу путем гидролиза сложных 17,21-ортоэфиров или с помощью осуществления сложной этерификации после защиты других гидроксильных групп в молекуле. Например, чтобы достичь этого, использовали защиту 11-гидроксигруппы в виде тригалогенуксусного сложного эфира, в виде триалкилсилилового эфира или замаскированной в виде 9,11-эпоксида.

В настоящем способе было неожиданно установлено, что 17-гидроксигруппу можно сложно этерифицировать, не прибегая к защите 11-гидроксигруппы или к замаскированной 11-гидроксигруппе. В предшествующей практике введение 17-фуроатной группы всегда осуществлялось с 9,11-эпоксидной группой, присутствующей в молекуле, которую позднее превращали в желаемое 9-хлор-11-гидрокси производное. Сам мометазон может быть получен различными способами.

Неожиданно было найдено, что когда мометазон подвергается реакции с 2-фуроилхлоридом в присутствии третичного амина в инертном растворителе, получается с хорошим выходом мометазон 17-(2-фуроат). 2-Фуроилхлорид должен предпочтительно использоваться в избытке, причем предпочитается количество между 2,5 и 4 мольными эквивалентами, но количества за пределами этого интервала также приемлемы. Нет никаких особых ограничений в отношении природы третичного амина, чьей функцией является активация 2-фуроилхлорида и нейтрализация хлористоводородной кислоты, высвобождающейся во время реакции, хотя предпочтительным является триэтиламин. Третичное основание предпочтительно используют в избытке от 3 до 6 мольных эквивалентов, но можно использовать большие или меньшие, чем эти количества. Растворитель предпочтительно является неполярным, не смешиваемым с водой растворителем и должен быть таким, чтобы все компоненты реакционной смеси, в особенности любая активированная форма ацилирующего агента, были в растворе во время реакции. Было найдено, что подходящим растворителем является дихлорметан, хотя могут быть использованы и другие растворители, удовлетворяющие выше сформулированным критериям. Реакция осуществляется при температурах от низких до умеренных, обычно от 0 до 25^oС на протяжении периода несколько часов, хотя могут использоваться более высокие или более низкие температуры, которые соответственно могут или сократить или увеличить время реакции. При проведении реакции в дихлорметане при 10^oС и использовании триэтиламина она обычно проходит полностью в течение периода в пределах 10-15 ч.

В ходе реакции могут образоваться побочные продукты, такие как фуроаты енола по положениям 3 и 20. Это никоим образом не сказывается вредно ни на выходе, ни на чистоте конечного продукта, поскольку эти соединения легко превращаются в фуроат мометазона путем непродолжительной обработки разбавленной водной хлористоводородной кислотой. Обычно после завершения сложной этерификации реакционный раствор после удаления избыточного основания с помощью короткой кислотной промывки, в течение нескольких часов обрабатывают водной хлористоводородной кислотой для превращения побочных продуктов в целевой фуроат мометазона. Данная обработка может осуществляться в двухфазной системе при температуре от 10 до 25^oС, хотя могут быть использованы другие температуры. Для того чтобы уменьшить время реакции, предпочтительны тщательное смешение и использование большого объема водной хлористоводородной кислоты, чтобы быть уверенным, что в контакте находятся большие площади поверхности двух фаз.

Альтернативно можно добавлять органический растворитель, смешиваемый и с водой и с растворителем реакции, для увеличения концентрации хлористоводородной кислоты в органической фазе. Например, для этой цели может использоваться или этанол или уксусная кислота в пропорции от 0,5 до 2 объемов, и в этом случае время реакции при 25^oС обычно составляет от 3 до 5 ч.

Фуроат мометазона может быть выделен с помощью стандартных приемов. Водные промывки служат для удаления водорастворимых материалов, после чего дихлорметан заменяют спиртом низкого молекулярного веса, таким как метанол или этанол, из которого продукт кристаллизуется в чистом виде и с высоким выходом. Могут осуществляться дополнительные приемы перекристаллизации из ряда других растворителей, подходящих для очистки фармацевтических продуктов, таких как ацетон, метанол и этанол.

Нижеследующий пример поясняет, но никоим образом не ограничивает настоящее изобретение.

ПРИМЕР Получение 17-(2-фуроата)мометазона Мометазон (30 г) суспендируют в метиленхлориде (300 мл) и полученную суспензию охлаждают до 0-5^oС. При этой температуре добавляют триэтиламин (57 мл). Затем медленно добавляют 2-фуроилхлорид (24 мл) при температуре 510^oС. Смесь затем перешивают при 8 -12^oС до тех пор, пока уровень присутствующего мометазона не станет ниже, чем 0,2% по данным ВЭЖХ (HPLC). Затем реакционный раствор охлаждают до температуры между -5 и 5^oС, и при перемешивании добавляют воду (120 мл). После перемешивания в течение 1 ч при температуре от 10 до 15^oС смесь охлаждают до температуры между 0 и 5^oС и добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту, чтобы установить рН водного слоя между 1 и 2.

Фазы разделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (60 мл). К объединенным органическим слоям добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (90 мл) и уксусную кислоту (30 мл) при температуре между 15 и 25^oС. Затем двухфазную реакционную смесь перемешивают при 20-25^oС до тех пор, пока не останется меньше, чем 0,1% побочных продуктов по показаниям ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждают до температуры от 0 до 5^oС и добавляют воду (120 мл). Нижний органический слой отделяют и добавляют воду (120 мл) и 8 н. водный раствор гидроокиси натрия (около 30 мл) для доведения рН до между 5 и 6. После перемешивания в течение 2 ч органический слой отделяют и промывают водой (120 мл).

Органический раствор (содержащий 17-(2-фуроат)-мометазона) концентрируют с помощью перегонки до объема 120 мл. Добавляют дополнительно метанол (120 мл) и смесь концентрируют до 120 мл. Эту процедуру повторяют еще два раза. Реакционную смесь медленно охлаждают до температуры между 20 и 25^oС, затем охлаждают до температуры между 0 и 5^oС и перемешивают в течение 2 ч. Затем отфильтровывают сырой 17-(2-фуроат)мометазона и промывают холодным метанолом (0 - ^oС, 224 мл).

Очистка 17-(2-фуроата)мометазона Влажную лепешку растворяют в ацетоне (395 мл) и добавляют древесный уголь (3 г). После перемешивания при 15 - 25^oС, по меньшей мере, в течение 24 ч древесный уголь отфильтровывают и промывают ацетоном (90 мл). К раствору добавляют древесный уголь (3 г), и раствор перемешивают при температуре между 15 и 25^oС, по меньшей мере, в течение 24 ч. Затем древесный уголь отфильтровывают и промывают ацетоном (75 мл).

Раствор концентрируют с помощью перегонки до объема 120 мл. Во время этого концентрирования начинает выкристаллизоваться 17-(2-фуроат)мометазона. Добавляют метанол (120 мл), и раствор снова концентрируют до 120 мл. Эту процедуру повторяют дважды.

Суспензию медленно охлаждают до температуры между 20 и 25^oС, затем охлаждают до температуры между 0 и 5^oС и перемешивают в течение примерно 2 ч при данной температуре. Затем отфильтровывают чистый 17-(2-фуроат)-мометазона и промывают холодным метанолом (0 - 5^oС, 224 мл). Продукт сушат при 60 -70^oС. Получают выход 29,92 г.

Формула изобретения

1. Способ получения фуроата мометазона, который включает реакцию мометазона с 2-фуроилхлоридом в присутствии третичного амина в инертном растворителе.

2. Способ по п.1, в котором третичным амином является триэтиламин.

3. Способ по п.1, в котором растворителем является неполярный не смешиваемый с водой растворитель, такой, что любая активированная форма 2-фуроилхлорида находится в растворе во время реакции.

4. Способ по п.1 или 3, в котором инертным растворителем является дихлорметан.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором используют от 2,5 до 4 мольных эквивалентов 2-фуроилхлорида на мольный эквивалент мометазона.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором используют от 3 до 6 мольных эквивалентов триэтиламина на мольный эквивалент мометазона.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором реакцию проводят при температуре от 0 до 25^oС.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий обработку продуктов реакции водной хлористоводородной кислотой для удаления енолфуроатов, образующихся в положениях 3 и 20 мометазонфуроата.