Противогрибковый состав с повышенной биодоступностью

 

Изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему: 1) противогрибковый агент, которым является (-)-(2R-цис-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фуран-3-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-[(S)-гидроксипропил]-3Н-1,2,4-триазол-3-он, 2) по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество и 3) разбавитель. Состав придает противогрибковому соединению, обладающему низкой растворимостью в воде, повышенную биодоступность у млекопитающих, включая человека. 2 с. и 17 з.п.ф-лы, 16 табл.

Настоящее изобретение относится к составам, обеспечивающим повышенную или улучшенную биодоступность нового триазолсодержащего соединения с противогрибковыми свойствами.

В международной заявке 95/17407, опубликованной 29.06.95 г., сообщается о новом классе противогрибковых соединений, содержащих остатки тетрагидрофурана и триазола. Показано, что одно из специфических соединений, (2R-цис)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фуран-3-ил] метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-[(S)-1-этил-2 (S)-гидроксипропил]-3Н-1,2,4-триазол-3-он, в водных суспензиях проявляет высокую противогрибковую активность в отношении условно-патогенных грибов, таких, как Acpergillis, Candida, Cryptococcus и других условно-патогенных грибов. Однако было показано, что неводные составы, такие, как порошки или гранулы, имеют сниженную противогрибковую активность и/или биодоступность, по-видимому, из-за чрезвычайно низкой растворимости этого соединения в воде. Желательно создать фармацевтический состав с повышенной или улучшенной противогрибковой активностью и/или биодоступностью данного соединения.

Краткое содержание изобретения Настоящее изобретение направлено на создание фармацевтического состава, включающего: 1) противогрибковый агент формулы 2) по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество и 3) разбавитель.

Фармацевтический состав при желании может также содержать известные специалистам инертные наполнители, такие, как 4) дезинтегрирующие вещества, 5) связывающие вещества, 6) смазывающие вещества, вещества, придающие составу текучесть, и/или красители. Фармацевтический состав может быть также превращен в любую подходящую лекарственную форму, такую, как капсулы (или твердого, или полутвердого заполнения, или жидкого заполнения), таблетки, порошки и гели для перорального применения.

В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение направлено на создание фармацевтического состава, включающего: примерно 18-50 вес.% противогрибкового агента; примерно 9-50 вес. %, по меньшей мере, одного неионного поверхностно-активного вещества; примерно 12-60 вес.% разбавителя, которым является микрокристаллическая целлюлоза; примерно 4-10 вес. % дезинтегратора, которым является кроскармеллоза (Nа⁺форма);
примерно 3-6 вес. % связывающего вещества, которым является поливинилпирролидон;
примерно 0,3-1,5 вес.% смазывающего вещества, которым является стеарат магния, и
при необходимости примерно 3-8 вес.% лаурилсульфата натрия.

Неожиданным и удивительным оказался тот факт, что введение неионного поверхностно-активного вещества в фармацевтический состав, включающий, в частности, противогрибковое соединение, может повысить биодоступность противогрибкового соединения, имеющего в иных условиях крайне низкую растворимость в воде.

Показано также, что введение неионного поверхностно-активного вещества в фармацевтический состав, включающий, в частности, противогрибковое соединение, может повысить биодоступность противогрибкового соединения по сравнению с водными суспензиями. Эти результаты действительно являются удивительными и неожиданными, поскольку в известных публикациях, таких, как Peter G. Welling. "Фармакокинетика, процессы и математика", издание Американского химического общества, Вашингтон, округ Колумбия, серия "Монографии Американского химического общества", 185, 57 (1986), сообщается, что растворы и суспензии обычно обеспечивают лучшую биодоступность, чем капсулы или таблетки. В публикации J.G. Naim. "Ремингтоновские фармацевтические науки", издание 18-е, 1990, изд. Мак Паблишинг Ко., глава 83, стр. 1519, также сообщается, что, поскольку лекарства абсорбируются в растворенном состоянии, принято считать, что скорость абсорбции пероральных лекарственных форм снижается в следующем ряду: водный раствор>водная суспензия>капсула или таблетка.

Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно способно обеспечить противогрибковое соединение в фармацевтическом составе, который легко может быть превращен в неводные или "сухие" лекарственные формы, такие, как капсулы, таблетки или порошки, обладающие эффективной противогрибковой активностью и/или биодоступностью.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения
В международной заявке 95/17407, опубликованной 29.06.95 г., сообщается о противогрибковых соединениях формулы

где R¹ означает линейную или разветвленную алкильную группу с 3-8 атомами углерода в алкильной части, замещенную одной или двумя гидроксигруппами,
их простых и сложных эфирах или их фармацевтически приемлемых солях.

Наиболее предпочтительным соединением в упомянутой выше группе, приведенным в примерах 24 и 32 международной заявки 95/17407, является обладающий противогрибковой активностью (-)-(2R-цис)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)фуран-3-ил] метокси] фенил]-1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-[(S)-1-этил-2(S)-гидроксипропил] -3H-1,2,4-триазол-3-он, именуемый в дальнейшем противогрибковым соединением; брутто-формула C₃₇H₄₂F₂N₈О₄, молекулярная масса 700.8, т.пл. 164-165^oС, []²⁵_D-293^o (с 1,0, хлороформ), структура описывается приведенной ниже формулой

Микрочастицы противогрибкового соединения могут быть получены или на последней стадии его получения, или после обычной процедуры кристаллизации с использованием известных способов микроизмельчения.

При использовании техники микроизмельчения противогрибковое соединение может быть превращено в микрочастицы желаемого размера обычными способами, например с помощью шаровой мельницы, или ультразвуковыми методами, или предпочтительно с помощью дисковых дробилок, использующих энергию воды, таких, как дробилка фирмы Пластомер Продактс, Ньютон, штат Пенсильвания, 18940. Используя дисковую дробилку, можно получать частицы нужного размера путем изменения скорости загрузки противогрибкового соединения в дробилку.

Примерно 99% микроизмельченных частиц противогрибкового соединения по своему размеру меньше или равны 100 мкм, из них 95% меньше или равны 90 мкм. Предпочтительно, если 99% микроизмельченных частиц меньше или равны 50 мкм, из них 95% меньше или равны 40 мкм. Более предпочтительно, если 99% микроизмельченных частиц меньше или равны 20 мкм, из них 95% меньше или равны 10 мкм.

Противогрибковое соединение используют в составе в количествах, которые эффективно контролируют рост целевого гриба. Такие количества могут изменяться от примерно 2 до примерно 85 вес.% от всего состава, более предпочтительно от 5 до примерно 80 вес.%, наиболее предпочтительно от примерно 18 до примерно 50 вес.%. Количество состава в каждой из лекарственных форм, например в капсуле, таблетке и т.п., может изменяться от примерно 10 мг до примерно 500 мг противогрибкового соединения на лекарственную форму, предпочтительно от примерно 50 мг до примерно 200 мг. Например, лекарственная форма в виде капсулы может содержать от примерно 50 мг до примерно 100 мг противогрибкового соединения. Подобным образом лекарственная форма в виде таблетки может содержать примерно 50 мг, примерно 100 мг или примерно 200 мг противогрибкового соединения.

Фармацевтический состав по данному изобретению может быть превращен в соответствующую лекарственную форму, такую, как капсулы (или твердого, или полутвердого наполнения, или жидкого наполнения), таблетки, порошки или гели для перорального применения.

Для описания фармацевтических составов по данному изобретению, ингредиентов, которые могут применяться при изготовлении лекарственных форм, и методов оценки биоактивности или биодоступности используются следующие термины.

Лекарственная форма - состав, содержащий противогрибковое соединение, введенное в систему доставки, т.е. в таблетку, капсулу, пероральный гель, порошок для системного применения или суспензию, в ассоциации с неактивными ингредиентами.

Капсула - специальный контейнер или оболочка, сделанная из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов, денатурированного желатина или крахмала, для удержания или помещения составов, содержащих активное противогрибковое соединение. Капсулы с твердой оболочкой обычно изготавливают из желатиновых смесей с довольно высокой гелеобразующей способностью, полученных из костей и свиной кожи. Капсула сама по себе может содержать небольшие количества красителей, светопоглощающих агентов, пластификаторов и консервантов.

Таблетка - спрессованная или сплавленная твердая лекарственная форма, содержащая активный ингредиент (противогрибковое соединение) и соответствующие разбавители. Таблетка может быть изготовлена прессованием смесей или гранулятов, полученных влажной грануляцией, сухой грануляцией или сжатием.

Пероральный гель означает диспергированное в гидрофильном полутвердом растворе противогрибковое соединение.

Порошки для системного применения означают порошкообразные смеси, содержащие противогрибковое соединения и соответствующие разбавители, которые могут быть суспендированы в воде или соках.

Поверхностно-активное вещество означает соединение, которое благодаря наличию в нем двух локализованных областей, одна из которых по своей природе является гидрофильной, а другая - гидрофобной, способно уменьшить межфазовое натяжение между двумя несмешивающимися фазами.

Неионное поверхностно-активное вещество означает поверхностно-активное вещество, которое в водных средах не имеет отрицательного заряда и не диссоциирует. Свойства неионных поверхностно-активных веществ в значительной степени зависят от соотношения гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле. Гидрофильные группы включают оксиэтиленовую группу (-ОСН₂СН₂) и гидроксигруппу. Путем изменения числа этих групп в гидрофобной молекуле, такой, как жирная кислота, получают вещества в диапазоне от высокогидрофобных и водо-нерастворимых соединений, таких, как моностеароилглицерин, до высокогидрофильных и водорастворимых соединений, таких, как макроголы. Между этими двумя крайними типами соединений находятся те, в которых соотношение гидрофильных и гидрофобных групп сбалансировано, такие, как простые и сложные эфиры макрогола и производные сорбитана. Соответствующие неионные поверхностно-активные вещества можно найти в руководстве МАРТИНДЭЙЛ, Дополнительная фармакопея, издание 28-е, 1982 г., изд. Фармасьютикл Пресс, Лондон, Великобритания, стр. 370-379. Такие неионные поверхностно-активные вещества включают блочные сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, гликолевые и глицериновые эфиры жирных кислот и их производные, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот (макроголовые сложные эфиры), простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов и их производные (макроголовые простые эфиры), поливиниловые спирты и сложные эфиры сорбитана. Предпочтительным неионным поверхностно-активным веществом является блочный сополимер окиси этилена и окиси пропилена.

Подходящие блочные сополимеры окиси этилена и окиси пропилена имеют общее название Полоксамеры и включают полимеры, имеющие следующую химическую структуру:

в которой а означает число, изменяющееся от примерно 10 до примерно 110, предпочтительно от примерно 12 до примерно 101, более предпочтительно от примерно 12 до 80, и б означает число, изменяющееся от примерно 20 до примерно 60, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 56, а также от примерно 20 до 27. Наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом является полимер, в котором а означает 80 и б означает 27, известный под названием ПлюроникF68 (торговая марка фирмы БАСФ Корпорэйшн, Моунт-Олив, штат Нью-Джерси, США). Поверхностно-активное вещество ПлюроникF68 известно также под названием Полоксамер 188. Это поверхностно-активное вещество с молекулярной массой 8400 является твердым при 20^oС и имеет вязкость (по Брукфилду) 1000 сП при 77^oС. Другими подходящими блочными сополимерами окиси этилена и окиси пропилена являются ПлюроникF87, известный как Полоксамер 237, в котором а равно 64 и б равно 37, ПлюроникF127, известный как Полоксамер 407, в котором а равно 101 и б равно 56.

Подходящие гликолевые и глицериновые сложные эфиры жирных кислот и их производных включают моноолеоилглицерин и подобные водорастворимые производные.

Подходящие сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот (макроголовые сложные эфиры) включают производные полиоксиэтилена и касторового масла, а также гидрогенизированного касторового масла.

Подходящие простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов и их производные (макроголовые простые эфиры) включают Цетомакрогол 1000, Лауромакроголы (ряд простых лауриловых эфиров макроголов с различной длиной цепи), например Лаурет 4, Лаурет 9 и Лауромакрогол 400.

Подходящие сложные эфиры сорбитанов (сложные эфиры по одной или более гидроксильным группам сорбитанов с жирными кислотами, такими, как стеариновая, пальмитиновая, олеиновая или лауриновая кислота) включают, например, Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60, Полисорбат 65, Полисорбат 80, Полисорбат 85, Сорбитан-монолаурат, Сорбитан-моноолеат, Сорбитан-монопальмитат, Сорбитан-моностеарат, Сорбитан-сесквиолеат, Сорбитан-триолеат и Сорбитан-тристеарат.

Количество неионного поверхностно-активного вещества может изменяться от примерно 5 до примерно 50 вес.% от общего состава, предпочтительнее от примерно 5 до примерно 25 вес.%.

При необходимости данный состав может также содержать анионное поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия, количество которого может изменяться от примерно 1 до примерно 10 вес.% от общего состава, предпочтительнее от примерно 3 до примерно 8 вес.%.

Разбавитель означает вещество, которое обычно составляет основную часть композиции или лекарственной формы. Подходящие разбавители включают сахара, такие, как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, полученные из муки, зерен риса и картофеля; целлюлозы, такие, как микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя в композиции может изменяться от примерно 10 до примерно 90 вес.% от общего состава, предпочтительно от примерно 25 до примерно 75 вес.%, более предпочтительно от примерно 30 до примерно 60 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 12 до примерно 60 вес.%.

Дезинтеграторы означают вещества, добавляемые к составу для облегчения разделения его на части (измельчения) и высвобождения медикаментов. Подходящие дезинтеграторы включают крахмалы; "растворимые в холодной воде" модифицированные крахмалы, такие, как карбоксиметилкрахмал (Na⁺-форма); природные и синтетические смолы и камеди, такие, как плоды рожкового дерева, карайя, гуар, трагакант и агар; производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза (Na⁺-форма); микрокристаллические целлюлозы и разветвленные (поперечно-связанные) микрокристаллические целлюлозы, такие, как кроскармеллоза (Na⁺-форма); альгинаты, такие, как альгиновая кислота и альгинат натрия; глины, такие, как бентониты, и шипучие смеси. Количество дезинтегратора в составе может изменяться от примерно 2 до примерно 15 вес.% от всего состава, предпочтительнее от примерно 4 до примерно 10 вес.%.

Связующие материалы означают вещества, которые соединяют или "склеивают" порошки и способствуют когезии образующихся гранул, являясь таким образом "адгезивом" при получении лекарственной формы. Связующие вещества увеличивают силу сцепления, имеющуюся в разбавителе или наполнителе. Подходящие связующие вещества включают сахара, такие, как сахароза; крахмалы, полученные из муки, зерен риса и картофеля; природные смолы, такие, как гуммиарабик, желатин и трагакант; производные, полученные из морских водорослей, такие, как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат аммония-кальция; производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (Na⁺-форма) и гидроксипропилметилцеллюлоза; поливинилпирролидон; неорганические соли, такие, как силикат магния-алюминия. Количество связующего вещества в составе может изменяться от примерно 2 до примерно 20 вес.% от всего состава, более предпочтительно от примерно 3 до примерно 10 вес.%, еще более предпочтительно от примерно 3 до примерно 6 вес.%.

Смазывающее вещество означает вещество, которое при добавлении в лекарственную форму способствует высвобождению таблеток, гранул и т.п. из пресс-формы или матрицы после прессования путем снижения силы трения и истираемости. Подходящие смазывающие вещества включают соли стеариновой кислоты с металлами, такие, как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия; стеариновую кислоту; высокоплавкие воски и водорастворимые смазывающие вещества, такие, как хлористый натрий, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и DL-лейцин. Смазывающие вещества добавляют обычно на самом последнем этапе перед прессованием, поскольку они должны находиться на поверхности гранул и в пространстве между ними и частями таблеточного пресса. Количество смазывающего вещества в составе может изменяться от примерно 0,2 до примерно 5 вес.% от всего состава, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2 вес.%, более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 1,5 вес.%.

Вещества, придающие составу текучесть, - это вещества, которые предотвращают слипание и улучшают текучесть смеси при грануляции таким образом, чтобы гранулят был однородным. Подходящие вещества для придания составу текучести включают двуокись кремния и тальк. Количество этих веществ в составе может изменяться от примерно 0,1 до примерно 5 вес.% от всего состава, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2 вес.%.

Красители - это наполнители, которые обеспечивают окраску состава или лекарственной формы. Такие наполнители могут включать пищевые красители, а также пищевые красители на подходящем адсорбенте, таком, как глина или оксид алюминия. Количество красителя может изменяться от примерно 0,1 до примерно 1%.

Биодоступность означает скорость и степень попадания в большой круг кровообращения активного ингредиента или лечебного компонента введенной лекарственной формы по сравнению со стандартом или контролем.

Значения К_макс относятся к максимальным концентрациям противогрибкового соединения ("пик"), определенным в сыворотке плазмы крови.

Значения ППК (0-72 ч) относятся к площади под кривой зависимости концентрации противогрибкового соединения в плазме/сыворотке от времени в течение обозначенного периода.

Известны общепринятые методы изготовления таблеток. Они включают сухие методы, такие, как прямое прессование и прессование гранулята, производимое путем сжатия, или влажные способы, или другие специальные процедуры.

Составы по данному изобретению могут быть получены смешением или грануляцией противогрибкового соединения с неионным поверхностно-активным агентом, содержащим полиэтиленоксид и полипропиленоксид, наряду с необходимым количеством разбавителя и при необходимости - дезинтегратора, смазывающего вещества, связующего вещества, вещества, придающего составу текучесть, и/или красителя. Вышеупомянутый состав затем может использоваться для заполнения капсул. В качестве альтернативы состав может быть спрессован в таблетку.

Следующие примеры описывают составы по настоящему изобретению, но не ограничивают область его применения.

Пример 1. Состав в капсулах (см. табл. 1).

Пример 2. Состав в капсулах (см. табл. 2).

Получение капсул в примерах 1, 2, 4, 5, 10-12 и 15
Смешивали противогрибковое соединение, Плюроник F68, разбавитель в виде микрокристаллической целлюлозы, дезинтегратор в виде (а) кроскармеллозы (Na⁺-форма) и при необходимости лаурилсульфат натрия, как в примерах 10-12, в соответствующем миксере в течение 5-10 мин. Растворяли связующее вещество в виде поливинилпирролидона в воде и гранулировали вышеупомянутую смесь с раствором поливинилпирролидона. Сушили гранулированную смесь в люлечной печи при 45-50^oС в течение ночи или в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги менее 2%. Просеивали гранулы через сито 20 мкм и перемешивали измельченные гранулы в течение 5 мин. Отбирали часть измельченных гранул, смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, просеивали и затем смешивали просеянные гранулы с оставшимися измельченными гранулами. Добавляли (б) кроскармеллозу (Na⁺-форма) и перемешивали в течение 5-10 мин. Капсулы соответствующего размера наполняли гранулами до заданного веса.

Пример 3. Состав в водной суспензии.

Готовили суспензию, содержащую 59,8 мг Плюроника F68 в 4 мл дистиллированной воды. К суспензии добавляли 200 мг противогрибкового соединения и перемешивали, получая гомогенную суспензию.

Сравнительный пример. Капсулы (см. табл. 3).

Получение капсул в сравнительном примере
Смешивали противогрибковое соединение, лаурилсульфат магния в качестве поверхностно-активного соединения, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированный гликолевой кислотой крахмал (Na⁺-форма) в смесителе в течение 10 мин. Добавляли стеарат магния и перемешивали в течение 5 мин. Капсулы соответствующего размера заполняли до заданного веса.

Определение биодоступности
Собакам вводили 200 мг противогрибкового соединения в виде двух капсул или в суспензии. Образцы сыворотки собирали в определенные сроки и анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при детектировании ультрафиолетовым светом (ВЭЖХ/УФ). В приведенной ниже таблице значения К_макс и ППК (0-72 ч) являются показателями биодоступности противогрибкового соединения. Чем выше значение ППК, тем большее общее количество противогрибкового соединения аккумулируется в плазменной сыворотке в течение 72 часов (далее см. табл. 4).

Результаты, приведенные выше, показывают, что капсулы в примерах 1 и 2 обладают повышенной биодоступностью при сопоставлении с водными суспензиями в примере 3 и особенно при сопоставлении с капсулами в сравнительном примере.

Пример 4. Состав в капсулах (см. табл. 5).

Пример 5. Состав в капсулах (см. табл. 6).

Пример 6. Состав в таблетках (см. табл. 7).

Пример 7. Состав в таблетках (см. табл. 8).

Пример 8. Состав в таблетках (см. табл. 9).

Пример 9. Состав в таблетках (см. табл. 10).

Приготовление таблеток в примерах 6-9 и 13-14
Смешивали противогрибковое соединение, Плюроник F68, разбавитель в виде микрокристаллической целлюлозы, дезинтегратор в виде (а) кроскармеллозы (Na⁺-форма) и при необходимости лаурилсульфат натрия, как в примерах 13-14, в соответствующем миксере в течение 5-10 мин. Растворяли связующее вещество в виде поливинилпирролидона в воде и гранулировали вышеупомянутую смесь с раствором поливинилпирролидона. Сушили гранулированную смесь в люлечной печи при 45-50^oС в течение ночи или в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги менее 2%. Просеивали гранулы через сито 20 мкм и перемешивали измельченные гранулы в течение 5 мин. Отбирали часть измельченных гранул, смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества, просеивали и затем смешивали просеянные гранулы с оставшимися измельченными гранулами. Добавляли (б) кроскармеллозу (Na⁺-форма) и перемешивали смесь в течение 5-10 мин. Прессовали гранулы в таблетки с заданным весом.

Пример 10. Состав в капсулах (см. табл. 11).

Пример 11. Состав в капсулах (см. табл. 12).

Пример 12. Состав в капсулах (см. табл. 13).

Пример 13. Состав в таблетках (см. табл. 14).

Пример 14. Состав в таблетках (см. табл. 15).

Пример 15. Состав в капсулах (см. табл. 16).

Примеры 16-23. Состав в капсулах.

Получали, как описано в примерах 1, 2, 4, 5 и 10-12, заменяя Плюроник F68 на Плюроник F87.

Примеры 24-29. Состав в таблетках.

Получали, как описано в примерах 6-9 и 13-14, заменяя Плюроник F68 на Плюроник F127.

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав, включающий а) противогрибковый агент формулы

б) разбавитель, отличающийся тем, что дополнительно содержит в) по меньшей мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество в количестве примерно 9,5 - 25 вес.%.

2. Фармацевтический состав по п.1, где неионогенное поверхностно-активное вещество является сополимером окиси этилена и окиси пропилена.

3. Фармацевтический состав по п.1 или 2, где неионогенное поверхностно-активное вещество, являющееся сополимером окиси этилена и окиси пропилена, представлено следующей химической структурой:

в которой а означает число примерно 10 - 110;
б означает число примерно 20 - 60.

4. Фармацевтический состав по п.3, где для неионогенного поверхностно-активного вещества а означает число примерно 12 - 80, б означает число примерно 20 - 56.

5. Фармацевтический состав по п.3, где для неионогенного поверхностно-активного вещества а означает 80, б означает 27.

6. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, где разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза.

7. Фармацевтический состав по любому из пп.1-6, включающий дополнительно г) дезинтегратор.

8. Фармацевтический состав по п.7, где дезинтегратором является кроскармеллоза (Na⁺-форма).

9. Фармацевтический состав по любому из пп.1-8, включающий дополнительно д) связующее вещество.

10. Фармацевтический состав по п.9, где связующим веществом является поливинилпирролидон.

11. Фармацевтический состав по любому из пп.1-10, включающий дополнительно е) смазывающее вещество.

12. Фармацевтический состав по п.11, где смазывающим веществом является стеарат магния.

13. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде капсулы, таблетки или порошка для системного применения.

14. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде капсулы, содержащей примерно 50-200 мг противогрибкового агента.

15. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде капсулы, содержащей примерно 50-100 мг противогрибкового агента.

16. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде таблетки, содержащей примерно 50-200 мг противогрибкового агента.

17. Фармацевтический состав по любому из пп.1-12 в лекарственной форме в виде таблетки, содержащей примерно 50, 100 мг или 200 мг противогрибкового агента.

18. Фармацевтический состав, включающий примерно 18-50 вес.% противогрибкового агента формулы

примерно 9,5-25 вес. %, по меньшей мере, одного неионогенного поверхностно-активного вещества, примерно 12-60 вес.% разбавителя, которым служит микрокристаллическая целлюлоза, примерно 4-10 вес.% дезинтегратора, которым служит кроскармеллоза (Na⁺-форма), примерно 3-6 вес.% связующего вещества, которым служит поливинилпирролидон, примерно 0,3-1,5 вес.% смазывающего вещества, которым служит стеарат магния.

19. Фармацевтический состав по п.18, включающий при необходимости примерно 3-8 вес.% лаурилсульфата натрия.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16