Антигистаминное средство "бравегил"

Авторы патента:

A61K9/20 - пилюли, таблетки или лепешки

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Изобретение относится к области медицины и касается антигистаминного лекарственного средства. Антигистаминное средство "Бравегил" выполнено в форме раствора для инъекций и содержит действующее вещество клемастина фумарат и вспомогательные вещества - сорбитол, этанол 94^o, натрия цитрата дигидрат для доведения значения рН и воду для инъекций - при определенном соотношении ингредиентов. Антигистаминное средство "Бравегил" нетоксично и не вызывает местно-раздражающего действия при его введении. 2 ил., 6 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается создания антигистаминного лекарственного средства в виде раствора для инъекций на основе клемастина фумарата.

Клемастин относится к антигистаминным средствам из группы бензгидрильных эфиров. Он является антагонистом H₁-рецепторов, селективно ингибирует гистаминовые рецепторы H₁-типа и уменьшает проницаемость капилляров. Препарат оказывает выраженное антигистаминное и противозудное действие, характеризующееся быстрым началом и значительной продолжительностью, достигающей 12 ч.

Известны фармацевтические композиции сложного состава, в том числе и для инъекций, содержащие в качестве действующего вещества клемастина фумарат (US п. 5770618, А 61 К 31/40, 1998).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является антигистаминный препарат "Тавегил", действующим веществом которого является клемастина фумарат. "Тавегил" известен в таблетированной лекарственной форме, а также в виде инъекционного раствора в ампулах по 2 мл, содержащих 2 мг основания препарата (2,68 мг фумарата) в водном растворе пропилен гликоля (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993, ч. 1, с. 355).

Целью настоящего изобретения является создание на основе клемастина фумарата отечественного антигистаминного нетоксичного средства в виде раствора для инъекций.

Для решения поставленной задачи предложено антигистаминное средство, названное "Бравегил", выполненное в форме раствора для инъекций и содержащее в качестве активного вещества клемастина фумарат в концентрации 1 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ сорбитол, этанол 94^o, пропиленгликоль, натрия цитрата дигидрат для доведения значения рН и воду для инъекций.

Раствор включает указанные ингредиенты в следующем соотношении, мас./об. %: Клемастина фумарат - 0,1-0,2 Сорбитол - 3-6 Этанол 94^o - 4-10 Пропиленгликоль - 20-40 Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3 Вода - Остальное Пример. Получение раствора для инъекций "Бравегил".

В 1 мл раствора для инъекций "Бравегил" содержится, г: Клемастина фумарат (в пересчете на 100% вещество) - 0,00134 Сорбитол - 0,045
Этанол 94^o - 0,07
Пропиленгликоль - 0,3
Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3
Для приготовления раствора "Бравегил" в воду для инъекций, взятую в количестве ~ 30-70% от общего объема, загружают при перемешивании сорбитол. Перемешивание продолжают до растворения сорбитола. Затем загружают этанол, пропиленгликоль, клемастина фумарат. Перемешивают до полного растворения, отбирают пробу для определения рН и доводят его значение до 6,3

0,1 раствором натрия цитрата. Доводят объем раствора до нужного значения водой для инъекций, проверяют содержание основного вещества, показатель преломления, рН.

Провели изучение опытного препарата раствора для инъекций "Бравегил" - в сравнении с раствором для инъекций "Тавегил" фирмы "Новартис Фарма", Швейцария.

Провели определение спектра поглощения препаратов "Бравегил" и "Тавегил". На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов препаратов. Оптическая активность наблюдается в интервале длин волн от 200 до 300 нм. Из чертежей видно, что спектры поглощения опытного препарата и препарата сравнения полностью совпадают. При длине волны 220-230 нм наблюдается нечеткий пик поглощения. С увеличением длины волны в области от 260 до 300 нм оптическая плотность монотонно снижается до нулевого значения.

Определение острой токсичности препаратов проводили на мышах. Всего было использовано 72 нелинейных мыши с массой 16-20 г. Их поделили на шесть групп по шесть животных в каждой. Препараты вводили животным в хвостовую вену в возрастающих дозах от 35 до 70 мг/кг. В табл. 1 и 2 приведены результаты определения острой токсичности препаратов "Тавегил" и "Бравегил". LD₅₀ для препарата сравнения составила 56,7

4,5 мг/кг, для опытного препарата - 55,4

5,0 мг/кг.

Клиническая картина отравления была в основном одинакова для обоих препаратов. Начиная с дозы 40 мг/кг, у животных наблюдалось развитие нарушения координации движений, прогрессирующее с увеличением дозы препарата. При более высоких дозах сразу же после введения препарата развивались клоникотонические судороги и смерть наступала в течение 1-5 ч. Животные погибали в основном в течение первых суток после введения препарата.

Подострую токсичность препаратов изучали на беспородных белых крысах с массой 180-220 г. Препараты вводили животным внутривенно в объемах и разведениях, указанных в табл. 3. Исходя из того, что терапевтическая доза составляет 0,5 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза равна 5 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп:
группа 1 - 10 - кратная терапевтическая доза препарата "Бравегил";
группа 2 - терапевтическая доза препарата "Бравегил";
группа 3 - 10 - кратная терапевтическая доза препарата "Тавегил";
группа 4 - терапевтическая доза препарата "Тавегил";
группа 5 - интактные животные (физиологический раствор).

Длительность введения препаратов составляла 14 сут. В процессе эксперимента степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов проводили забой животных и их патолого-анатомическое вскрытие с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отбирали образцы почек, печени, селезенки, тимуса и ткани головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартотрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

При введении лабораторным животным в течение 14 сут опытного препарата и препарата сравнения в обеих дозах не было зафиксировано ни одного летального случая. Оба препарата не вызывали признаков интоксикации. При оценке общетоксического действия различия между препаратами "Бравегил" и "Тавегил" не выявлено.

Исследования биохимических параметров крови, результаты которых представлены в табл. 4, показали, что статистически значимые отличия отмечаются только для АЛТ и ACT. Увеличение активности печеночных ферментов отмечено лишь в группах животных, получавших препараты в 10-кратной терапевтической дозе. Существенного отличия между опытным препаратом и препаратом сравнения не наблюдалось. Увеличение активности "гепатотропных" ферментов наиболее вероятно может быть отражением гепатотоксического действия и опосредовано, по всей вероятности, увеличением проницаемости клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к повышенному выходу ферментов из цитоплазмы клеток печени.

Результаты определения гематологических параметров приведены в табл. 5, из которой видно, что интегральные показатели для обоих препаратов и для обеих исследованных доз существенно не отличаются.

Кроме того, значения биохимических и гематологических параметров в экспериментальных группах животных не имеют существенных отличий от таких же показателей, полученных для контрольной группы животных, которым вводили физиологический раствор.

Лейкоцитарная формула крови у лабораторных животных в ответ на введение препаратов в обеих дозах практически не изменилась (табл. 6).

В результате патолого-анатомического вскрытия у лабораторных животных не обнаружено патологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, ткани головного мозга. Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что препараты "Бравегил" и "Тавегил" при их введении в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывают цитоморфологических изменений в органах брюшной полости и ткани головного мозга.

Проведены исследования местно-раздражающего действия препаратов. Его оценивали по состоянию брюшной стенки лабораторных животных. В ответ на введение растворов "Бравегил" и "Тавегил" развития видимых признаков воспаления не наблюдалось. Гистологические препараты в экспериментальных и контрольной группах животных практически идентичны.

Формула изобретения

Антигистаминное средство, характеризующееся тем, что оно представляет собой раствор для инъекций и содержит активное вещество клемастина фумарат и вспомогательные вещества - сорбитол, этанол 94^o, пропиленгликоль, натрия цитрата дигидрат для доведения значения рН и воду для инъекций - при следующем соотношении ингредиентов, мас./об.%:
Клемастина фумарат - 0,1 - 0,2
Сорбитол - 3 - 6
Этанол 94^o - 4 - 10
Пропиленгликоль - 20 - 40
Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3
Вода - Остальноеэ

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Изобретение относится к медицине и касается средства, обладающего гепатозащитным действием

Ноотропное средство "ноотобрил" в форме таблеток // 2205631

Изобретение относится к области медицины и касается ноотропного лекарственного средства "Ноотобрил"

Способы таблетирования биологически активных веществ (варианты) // 2205630

Изобретение относится к медицине, в частности к технологии производства таблеток, и может быть использовано при производстве таблетированных лекарственных форм

Растворимая шипучая лечебно-профилактическая композиция "эккосол" с экстрактом корня солодки, обладающая иммуностимулирующим, антиаллергическим, противовоспалительным, противоязвенным, антибактериальным и отхаркивающим действиями // 2205016

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности

Противогрибковое средство "бризорал" // 2205008

Изобретение относится к области медицины и касается противогрибкового лекарственного средства "Бризорал"

Таблетки с пролонгированным выделением для лечения болезни паркинсона // 2205007

Изобретение относится к медицине

Фармацевтическая композиция тироидного гормона // 2205003

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату, воздействующему на функцию щитовидной железы - тироидному гормону L-тироксину

Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, и способ ее изготовления // 2204996

Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция // 2203665

Антигистаминный препарат "субрестин" // 2203663

Изобретение относится к области медицины, в частности к получению препарата противогистаминного действия

Ноотропное средство "ноотобрил" в форме таблеток // 2205631

Изобретение относится к области медицины и касается ноотропного лекарственного средства "Ноотобрил"

Фармацевтические композиции // 2205006

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, опосредуемых антагонистами лейкотриена, к фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, опосредуемых антагонистами лейкотриена, содержащей множество шариков, содержащих аморфный зафирлукаст, а также к способу лечения вышеуказанных болезненных состояний

Активаторы калиевых каналов // 2204390

Изобретение относится к активатору калиевого канала (К+-канала), содержащему производное пиррола или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента

Циклические аминопроизводные, фармацевтическая композиция и способ профилактики заболевания // 2203887

Изобретение относится к группе новых индивидуальных химических соединений - циклическим аминосоединениям, представленным следующей формулой: где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, представляющим собой атом галогена; R2 представляет собой С1-С8 алифатическую ацильную группу или (С1-С4 алкокси) карбонильную группу; и R3 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая имеет всего от 2 до 8 атомов углерода в одном или нескольких циклах, причем наибольший азотсодержащий цикл имеет от 3 до 7 атомов в цикле, и при этом указанная насыщенная циклическая аминогруппа замещена группой, имеющей формулу -S-Х-R4, где R4 и Х имеют такие значения, как определено ниже, и указанная насыщенная циклическая аминогруппа присоединена через свой циклический атом азота к соседнему атому углерода, к которому присоединены заместители R2 и R1; R4 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, С1-С4 алкильных групп, С1-С4 алкоксильных групп и нитрогрупп; С1-С6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из аминогрупп, карбоксильных групп, (С1-С4 алкокси)карбонильных групп, заместителей, имеющих формулу -NH-A1 (где А1 представляет собой -аминокислотный остаток), и заместителей, имеющих формулу -СО-А2 (где А2 представляет собой -аминокислотный остаток); или С3-С8 циклоалкильную группу, и Х представляет собой атом серы, сульфильную группу или сульфонильную группу, и упомянутая циклическая аминосодержащая группа может быть необязательно дополнительно замещена группой, имеющей формулу = CR5R6, где R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С4 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (С1-С4 алкил) карбамоильную группу или ди-(С1-С4 алкил)карбамоильную группу; или их фармакологически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов; лекарственному препарату, содержащему аминосоединение формулы I, и способу профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из эмболии и тромбоза у теплокровного животного

Халконы, обладающие антипролиферативной активностью // 2203883

Изобретение относится к новым производным халконов общей формулы (А) где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил; R - -OCH2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе=СН2, -CCH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы

Новые серосодержащие производные с амидной связью, способ их получения, их применение в качестве медикаментов и фармацевтические композиции // 2203661

Ноотропное средство "ноотобрил" в форме капсул // 2203660

Изобретение относится к медицине и касается средств на основе пирацетама, оказывающих действие на центральную нервную систему

Спироциклические ингибиторы металлопротеаз // 2203274

Изобретение относится к новым спирокеталям формулы I где Ar - фенил, замещенный фенил, где заместители представляют: алкокси, алкил, алкоксиалкил, фенокси, галоген, пиридилокси, алкоксиалкокси, галогенфенокси; R1 - H; R2 - H, С1-С4алкил; W представляет О или один или несколько С1-С4алкильных фрагментов; Y - независимо один или несколько членов группы, состоящей из H2, SR3, алкокси; R3 - H, алкил; Z - карбоциклический или гетероциклический спиро-фрагмент с 3-7 членами кольцевой системы, где гетероциклический фрагмент включает 2 атома кислорода или серы, или один атом азота, причем спироцикл может быть незамещенным или замещен гидрокси, С1-С4алкилом, бензилокси; n=1-3; оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры или их фармацевтически приемлемые соли

Замещенные бициклические соединения, исходные и промежуточные продукты для их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2203272

Изобретение относится к новым замещенным бициклическим соединениям общей формулы I: R1-A-D-E-G-L-R2 (I), где R1 означает нафтил или остаток формулы: где а = 1 или 2, R3 означает Н, C2-C6 алкенил, C1-С6 алкил или C1-С6 ацил и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещены или замещены при необходимости геминально, одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы: галоген, карбоксил, гидрокси, фенил, C1-С6 алкокси, группу формулы -(CO)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и независимо друг от друга означают водород, фенил, C1-С6 ацил, С4-C7 циклоацил, бензол C1-С6 алкил и другие диалкиламино, где алкил с 1-6 атомами углерода, А и Е одинаковы и различны и означают связь или C1-C4 алкилен, D означает -О- или остаток формулы -S(O)c- или -N(R9)-, где c = 1, 2; R9 означает H, C1-С6 алкил, L означает -О-, -NH-, и другие, G означает дважды связанный арил с 6-10 атомами углерода или дважды связанный 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера, азот и/или кислород, которые могут быть замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, R2 означает С6-С10 арил или 5-7-членный насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера, азот и/или кислород, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями за исключением соединений формулы I, где R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 С1, C1-C4 алкилом и в положении 4 хлором или фенилом; А и Е означают связь, D означает -О-; G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный C1-С4 алкилом; L означает -О-; R2 означает СН3 и за исключением соединения м-бис-(1-нафтилокси)бензол

Новое медицинское применение ингибитора ангиотензин- конвертирующего фермента (акф) для лечения диспептических симптомов // 2203092

Изобретение относится к применению ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) для профилактики и/или лечения диспептических симптомов неизвестного происхождения и к изготовлению лекарственных средств, действующих на подобные диспептические симптомы

Диуретическое и гипотензивное средство // 2207128

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, используемым при заболеваниях сердечно-сосудистой системы