Хиназолиноны, ингибирующие фарнезилтрансферазу

 

Предложены производные хиназолинона общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимические изомерные формы, где пунктирная линия является необязательной связью; Х является кислородом; R¹ и R² каждый независимо являются водородом или галогеном; R³ и R⁴ каждый независимо являются водородом или галогеном; R⁵ является водородом, галогеном или радикалом формулы -O-R¹⁰ (а-1) или -N-R¹¹R¹² (а-3), где R¹⁰, R¹¹ и R¹² являются водородом; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом или фенилом; R¹⁷ является водородом или C_1-6алкилом; R⁷ является водородом или C_1-6алкилом, при условии что пунктирная линия не является связью; R⁸ является водородом, C_1-6алкилом или Het¹CH₂; R⁹ является водородом; Het¹ является пиридинилом. Соединения общей формулы (I) обладают ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью и могут быть использованы для получения лекарственных средств, ингибирующих пролиферативные заболевания. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, на основе соединений общей формулы (I); способ получения этой композиции; промежуточные производные хиназолинона общей формулы (IX) и их кислотно-аддитивные соли или стереохимические изомерные формы, в которой n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ имеют значения, определенные выше; способ получения представителей соединений общей формулы (I), где R⁶ является радикалом формулы (b-2), и способ получения промежуточных производных хиназолинона общей формулы (XI) и их кислотно-аддитивных солей или стереохимических изомерных форм. 6 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Та

Формула изобретения

1. Производные хиназолинона общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимические изомерные формы, где пунктирная линия является необязательной связью; Х является кислородом; R¹ и R² каждый независимо является водородом или галогеном;
R³ и R⁴ каждый независимо является водородом или галогеном;
R⁵ является водородом, галогеном или радикалом формулы
-O-R¹⁰ (а-1);
-N-R¹¹R¹² (а-3),
где R¹⁰, R¹¹ и R¹² являются водородом;
R⁶ является радикалом формулы


где R¹⁶ является водородом или фенилом;
R¹⁷ является водородом или C₁-С₆алкилом;
R⁷ является водородом или C₁-С₆алкилом, при условии, что пунктирная линия не является связью;
R⁸ является водородом, C₁-С₆алкилом или Het¹CH₂;
R⁹ является водородом;
Het¹ является пиридинилом.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² каждый независимо выбирают из водорода, галогена; R³ и R⁴ каждый независимо выбирают из водорода, галогена; R⁵ является водородом, гидрокси, галогеном или амино; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом и R¹⁷ является С₁-С₄алкилом; R⁷ является водородом или С₁-С₄алкилом, если пунктирная линия не является связью; R является водородом, С₁-С₄алкилом или Het¹СН₂; R⁹ является водородом.

3. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Х является кислородом; R¹ представляет 3-хлор; R² является водородом; R³ представляет 4-хлор; R⁴ является водородом; R⁵ является водородом; галогеном или амино; R⁶ является радикалом формулы (b-1) или (b-2), где R¹⁶ является водородом и R¹⁷ является С₁-С₂алкилом; R⁷ является водородом или С₁-С₂алкилом, если пунктирная линия не является связью; R⁸ является водородом, C₁-С₂алкилом или Het¹CH₂; и R⁹ является водородом.

4. Соединение по п.1, представляющее собой
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)-1-метил-2-(1Н)-хиназолинон или
6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)3,4-дигидро-1,3-диметил-2-(1Н)-хиназолинон,
его стереоизомерные формы или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4.

6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, в котором терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-4 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

7. Производные хиназолинона общей формулы (XI)

их кислотно-аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ такие, как определены в п.1.

8. Соединение по любому из пп.1-4, обладающее ингибирующей фарнезилтрансферазу активностью.

9. Способ получения производных хиназолинона формулы (I) по п.1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм, где пунктирная линия и радикалы X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные в п.1, а R⁶ является радикалом b-2, определенным в п.1, включающий взаимодействие промежуточного кетона формулы (VI)

с промежуточным соединением формулы


в присутствии подходящего сильного основания и в присутствии подходящего производного силана, необязательно, с последующим удалением защитной группы PG с получением соединения формулы


где пунктирная линия и радикалы X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁶ определены в п.1,
с последующим, если необходимо, восстановлением полученных соединений формулы (Ib-1) или (Ib-2) с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где R⁵ является водородом, или галогенированием полученных соединений формулы (Ib-1) или (Ib-2) с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где R⁵ является галогеном, с последующим, если необходимо, превращением последних соединений в вышеопределенные соединения формулы (I), где R⁵ представляет группу (а-3), определенную в п.1, и, если необходимо, вышеопределенные соединения формулы (I), где пунктирная линия является связью, восстанавливают с получением соединения формулы (I), где эта связь отсутствует, или, наоборот, вышеопределенные соединения формулы (I), где пунктирная линия не является связью, окисляют с получением вышеопределенных соединений формулы (I), где пунктирная линия является связью или вышеопределенные соединения формулы (I), где R⁷ является водородом, обрабатывают реагентом R⁷W¹, где W¹ является подходящей уходящей группой и R⁷ является C₁-С₆алкилом, при условии, что пунктирная линия не является связью, и/или, при желании, полученное соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание при помощи щелочи и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы.

10. Способ получения соединения формулы (XI) по п.7

где n равно 2 или 3 и R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в п.1,
включающий циклизацию промежуточного соединения формулы (X)

в присутствии аммониевой соли и подходящего основания, и, при необходимости, соединения формулы (XI) превращают в кислотно-аддитивную соль или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (XI) превращают в свободное основание при помощи щелочи и, при желании, получают их стереохимически изомерные формы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45