Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)- тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метансульфонат тригидрата (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4,-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола формулы (I) включающему следующие стадии: (i) растворение D-(-)-тартрата соединения формулы (I) в водном растворе метансульфоновой кислоты и (ii) выделение из раствора соли метансульфонат тригидрата. Способ позволяет упростить процесс за счет использования в качестве исходного соединения D-(-)-тартратной соли соединения формулы (I) вместо свободного основания формулы (I), требующего дополнительной стадии его выделения, а также сушки после разделения энантиомеров. D-(-)-тартратную соль соединения (I) получают растворением рацемического 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил)-1-пропанола в водном метаноле в присутствии D-(-)-винной кислоты и выделением указанной соли из раствора. 2 с. и 9 з.п. ф-лы. 2 табл.

Данное изобретение относится к способу получения мезилат тригидрата соединения формулы (I), (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола из его D-(-)-тартратной соли.

Соединение формулы (I), (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, проявляет значительную активность в качестве антагониста рецептора NMDA (N-метил-D-аспаргиновой кислоты) и полезно для лечения эпилепсии, состояния страха, церебральной ишемии, мышечных спазм, деменции обширного инфаркта, травматического повреждения мозга, боли, слабоумия, вызванного СПИДом, гипогликемии, мигрени, амиотрофического латерального склероза, привыкания к чрезмерному применению лекарственных средств или хронического алкоголизма, синдрома отмены приема лекарственных средств или алкоголя, психотических состояний, недержания мочи и дегенеративных расстройств ЦНС (центральной нервной системы), таких как удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хутингтона.

Мезилат тригидратная форма (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола по своим свойствам в качестве активного терапевтического средства превосходит безводный мезилат. Мезилат тригидрат имеет более стабильную кристаллическую форму, чем безводный мезилат, и, следовательно, существенно более длительный срок хранения. Тригидрат также менее подвержен разрушению кристаллической структуры благодаря включению воды в кристалл. В патенте США 6008233 описывается мезилат тригидрат, безводный мезилат и свободное основание - (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, а также способы их получения.

Кроме того, свободное основание соединения формулы (I), его безводный мезилат и способы их получения описаны также в патенте США 5185343, опубликованном 9 февраля 1993 года. Их применение для лечения некоторых из указанных выше расстройств описано в патенте США 5272160, опубликованном 21 декабря 1993 года, и Международной заявке на патент PCT/IB 95/00380, которая разработана в США, поданной 18 мая 1995 года и опубликована как W096/06081. Их применение в сочетании с соединением, способным повышать и таким образом восстанавливать баланс стимулирующей обратной связи от вентрального латерального ядра таламуса в кору для лечения болезни Паркинсона, описано в Международной заявке на патент PCT/IB 95/00398, которая разработана в США, заявлена 26 мая 1995 года и опубликована как W096/37226. Перечисленные выше патенты и заявки США введены в описание во всей полноте в виде ссылок.

Данное изобретение относится к способу получения метансульфонат тригидрата (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола включающему следующие стадии: (i) растворение D-(-)-тартратной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в водном растворе метансульфоновой кислоты; (ii) выделение метансульфонат тригидрата из раствора.

В известном способе молярное соотношение метансульфоновой кислоты и D-(-)-тартратной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола находится в интервале от 1,3 до 1,0. Более предпочтительно, молярное соотношение метансульфоновой кислоты и соли D-(-)-тартрата (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола находится в интервале от 1,10 до 1,05; наиболее предпочтительно в интервале от 1,10 до 1,08.

В способе данного изобретения водный раствор метансульфоновой кислоты стадии (i) предпочтительно получен с использованием воды, не содержащей пирогена.

Данное изобретение относится также к любым описанным выше способам получения соли метасульфонат тригидрата (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, дополнительно включающим следующие стадии: (i) растворение рацемической смеси, включающей соединения формулы (I) и (II)


в водном метаноле в присутствии D-(-)-винной кислоты;
(ii) выделение соли D-(-)-тартрата (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола из раствора. В данном способе в водном метаноле предпочтительно содержание воды составляет от 5 до 20%. Более предпочтительно воплощение, в котором содержание воды составляет от 7 до 10%. Данное изобретение также относится к технологическим стадиям энантиомерного разделения и выделения (D)-(-)-тартратной соли соединения формулы (I).

Данное изобретение относится также к D-(-)-тартратной соли соединения формулы (I), (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола

где соотношение (1S, 2S)-энантиомера к его (1R,2R)-антиподу составляет более 97%. Более предпочтительно соотношение (1S,2S)-энантиомера к его (1R, 2R)-антиподу составляет более 98%.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мезилат тригидрат (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола представляет собой твердое белое кристаллическое вещество, которое имеет единственную кристаллическую форму и хорошо растворимо в воде (25 и 15 мг/мл в буферных растворах с рН 3 и 7 соответственно). Соль мезилат тригидрат, как известно, образуется из безводного мезилата как равновесная форма при относительной влажности окружающей среды 81%. Ранее при получении мезилатной соли, тригидрата (например, способ получения, описанный в патенте США 6003233) требовалось применение свободного основания в качестве исходного вещества, что в свою очередь требовало в ходе синтеза сверхсложной стадии выделения и сушки свободного основания соединения формулы (I) после разделения энантиомеров.

Однако данное изобретение позволяет получать мезилат тригидрат непосредственно из D-(-)-тартратной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола без получения свободного основания. D-(-)-тартратная соль, используемая в указанном способе, является продуктом энантиомерного разделения рацемического 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола. Соответственно, данное изобретение позволяет более эффективно синтезировать мезилатную соль в несколько стадий.

Способ данного изобретения дополнительно включает усовершенствования в способе разделения D-(-)-тартратной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола. В используемых ранее способах, например в способе, описанном в патенте США 6003233, для разделения рацемата 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола включалась селективная кристаллизация оптически активных тартратных солей из абсолютного метанола и почти всегда требовались последующие повторные суспендирование и/или перекристаллизация для достижения приемлемой чистоты энантиомера (1S, 2S), равной 97% или более. Таким образом, данное изобретение позволяет исключить стадии повторных очисток и обеспечивает большую эффективность всего синтеза.

Приведенные в конце описания схемы иллюстрируют способ данного изобретения.

Как видно из схемы 1, рацемический кетон формулы (III), содержащий защитную бензильную группу, подвергается восстановлению либо с помощью NaBH₄ в этаноле в течение 6-7 часов при 40-50^oС, либо с помощью CalSelect К в тетрагидрофуране в течение 1-2 часов при 10-20^oС, или с помощью любых других подходящих реагентов и условий, известных специалистам в данной области, для получения смеси трео- и эритро- изомеров, где трео- изомер преобладает с соотношением приблизительно 80: 20 или с лучшим показателем в неочищенной реакционной смеси. Этанол или ТГФ не должны содержать аналитически обнаруживаемого количества воды, то есть не более 0,2-0,5%. После фактического выделения из раствора может быть получен продукт с 90% трео-ориентацией, то есть трео-компонент, представляющий собой рацемическую смесь соединений формулы (VIA) (т.е. IVA-1 и 1VA-2). Исходное соединение формулы (III) получено в соответствии с методикой, описанной в патенте США 6008233, который упоминался выше и введен в описание в виде ссылки.

Как видно из схемы 2, бензильная группа удаляется из рацемата трео-соединения формулы (IVA) любыми способами, известными специалистам в данной области, предпочтительно с помощью гидрогенолиза, наиболее предпочтительно в присутствии палладия на углероде в присутствии газообразного водорода во влажном тетрагидрофуране в течение приблизительно 5-6 часов при 45-50^oС. Другие эффективные способы удаления бензильной группы для данного случая должны быть известны специалистам в данной области.

Продукт, полученный в результате описанной выше реакции восстановления, представляющий собой рацемическую смесь антиподов формул (I) и (II), затем подвергается разделению через образование и селективную кристаллизацию D-(-)-тартратной соли. D-(-)-тартрат (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола (VA) образуется непосредственно из раствора рацемата (I и II) в абсолютном метаноле при нагревании метанольного раствора до приблизительно 50-55^oС и последующим медленным добавлением раствора D-(-)-винной кислоты в воде. После этого смесь нагревается до приблизительно 60-65^oС и необязательно может добавляться небольшое количество D-(-)-тартратной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола (VA) для ускорения образования D-()-тартратной соли. Затем смесь выдерживается при температуре кипения (60-65^oС) в течение примерно четырех часов, при этом образуется густая суспензия. Суспензия медленно охлаждается, твердое вещество выделяется фильтрованием и промывается метанолом. Эта методика приводит к получению соли - D(-)-тартрата (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола с 2% или менее энантиомерных или диастереомерных примесей. Соотношение воды и метанола должно регулироваться для получения конечного раствора с соотношением вода/метанол в интервале от 5 до 20%, предпочтительно 7-10%. Результаты, приведенные в таблице 1, показывают значительное улучшение энантиомерной чистоты D-(-)-тартратной соли при использовании в качестве водного метанола вместо абсолютного. Как видно из таблицы 1, в методике, использующей в качестве растворителя абсолютный метанол, может потребоваться до двух повторных суспендирований или перекристаллизации для получения аналогичных показателей энантиомерной чистоты для D(-)-тартратной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола.

Разделение рацемического 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в водном метаноле для получения D-(-)-тартратной соли (1S, 2S)-1-(4-тидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, по существу свободной от соответствующего (1R,2R) и других диастереомерных изомеров, описано в примере 1. В примере 2 приведена сравнительная методика с использованием абсолютного метанола в качестве растворителя.

Как видно из схемы 3, мезилат тригидрат (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола образуется непосредственно из D-(-)-тартратной соли при растворении D-(-)-тартратной соли в воде в присутствии от 1,00 до 1,15 мольных эквивалентов метансульфоновой кислоты, предпочтительно от 1,05 до 1,10 мольных эквивалентов, при нагревании этой смеси до приблизительно 60-65^oС с последующим фильтрованием раствора для удаления любой нерастворимой примеси. После этого теплый раствор медленно охлаждается до 15-20^oС с получением густой белой суспензии с последующим дополнительным охлаждением до 0-5^oС и затем гранулируется при 0-5^oС в течение одного часа. После выделения продукта фильтрованием он промывается холодной водой (0-5^oС), и после этого мезилатная соль сушится в инертной атмосфере. В таблице 2 показано получение мезилат тригидрата при различных соотношения мольных эквивалентов метансульфоновой кислоты и (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола.

Соль мезилат тригидрат, так же как и безводный мезилат и свободное основание, обладает селективной нейрозащитной активностью, которая основана на ее антиишемической активности и способности блокировать возбуждающие аминокислотные рецепторы. Предпочтительная методика оценки нейрозащитной активности данного соединения описана в публикации Ismail A. Shalaby, et al., J. Pharm. Exper. Ther., 260, 925 (1992). Данная статья введена в описание во всей полноте в виде ссылки, а методика описана ниже.

Культура клеток. Клетки гиппокампа 17-дневного плода крысы (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) выращивают на культуральных планшетах PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, N.J.) в течение 2-3 недель в сыворотке, содержащей культуральную среду (минимальная незаменимая среда (minimum essential medium) с заменимыми аминокислотами, содержащая 2 мМ глутамина, 21 мМ глюкозы, пенициллин/стрептомицин (5000 Ед. каждого), 10% фетальную телячью сыворотку (дни 1-7), и 10% сыворотку лошади (дни 1-21). Клетки помещают либо на 96-луночные титрационные микропланшеты с плотностью 80000 клеток на ячейку, либо на 24-луночные культуральные планшеты с плотностью 250000 клеток на ячейку. Культуры выращивают при 37^oС в гумифицированном СO₂ инкубаторе культур ткани, содержащем 5% СO₂/95% воздуха. Пролиферацию ненейронных клеток контролируют добавлением 20 мкМ уридина и 20 мкМ 5-фтор-2-деоксиуридина (Sigma Chemical Co. , St. Louis Мо.) в 6-8 дневную культуру. Культуральную среду заменяют каждые 2-3 дня свежей биомассой.

Глутаматная токсичность. Культуры испытывают на активность в отношении глутамата через 2-3 недели после начального посева. Культуральную среду удаляют и культуры дважды промывают CSS (миллимоли): NaCl, 12; КСl, MgCl₂, 0,8; CaCl₂, 1,8; глюкоза, 15; 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, 25 мМ (рН 7,4). Затем культуры выдерживают в течение 15 минут (37^oС) в растворах глутамата различных концентраций. После этого инкубирования культуры 3 раза промывают не содержащим глутамата CSS и дважды свежей культуральной средой без сыворотки. Затем культуры инкубируют в течение 20-24 часов в не содержащей сыворотки культуральной среде. Испытываемые соединения добавляют за 2 минуты до и во время 15-минутной экспозиции в глутамате. В некоторых экспериментах соединение добавляют в разное время после экспозиции в глутамате и в течение следующих 20-24 часов.

Жизнеспособность клеток обычно оценивают через 20-24 часа после экспозиции, токсической для стимулирующего действия, измерением активности цитозольного фермента LDH. LDH активность определяют из культуральной среды каждой из 96 лунок титрационных микропланшетов. Образец 50 мкл среды добавляют к равному объему фосфатно-натриевого буфера (0,1 М, рН 7,4), содержащего 1,32 мМ пирувата натрия и 2,9 мМ NADH. Оптическую плотность всей реакционной массы при 340 нм для каждой из 96 лунок определяют каждые 5 секунд в течение 2 минут с помощью автоматического микротитровального планшет-ридера (Molecular Devices; Menio Park, Calif.). Скорость абсорбции определяют автоматически с помощью программы IBM SOFTmax (версия 1,01; Molecular Devices) и используют в качестве показателя LDH (лактатдигидрогеназа) активности.

Морфологическое определение нейронной жизнеспособности осуществляют с использованием фазово-контрастной микроскопии. 96-луночные культуральные планшеты не позволяют получить хорошее фазово-контрастное изображение, поэтому клетки выращивают на 24-луночных планшетах. Количественно оба вида культуральных планшетов являются в равной степени чувствительными к глутаматной токсичности и показывают 2-3-кратное повышение LDH активности через 24 часа после экспозиции в 0,1-1,0 мМ глутамате.

Реагенты. DTG может закупаться в Aldrich Chemical Company (Milwaukew, Wis.), а галоперидол - в Research Biochemicals Inc. (Natick, Mass.). Спермин может закупаться в Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Сыворотка лошади и фетальная телячья сыворотка могут закупаться в Hylone (Logan, Utah). Культуральная среда, глутамин и пенициллин/стрептомицин могут закупаться в Gibco Co. (Grand Island, N.Y.).

Анализ данных. Нейротоксичность может количественно оцениваться измерением активности LDH, присутствующей в культуральной среде через 20-24 часа после экспозиции в глутамате. Повышенная активность LDH в культуральной среде коррелирует с деструкцией и дегенерацией нейронов (Koh and Choi. 1987). Поскольку фактические содержания LDH изменяются в зависимости от различных культур, данные обычно выражают относительно обработанных буфером соседних ячеек одного культурального планшета. Для получения показателя LDH активности глутаматной и обработанной лекарством культур значения LDH контрольных культур вычитают из значений обработанных культур. Данные обработок лекарственными средствами выражают в виде процента повышения LDH, индуцированной 1 мМ глутамата (или NMDA) для каждого эксперимента. Концентрации NVDA антагонистов, необходимые для возврата 50% повышения LDH индуцированного токсинами возбуждения (IC₅₀), вычисляют с использованием log-пробит анализа из объединенных результатов трех независимых экспериментов.

Селективная нейрозащитная антиишемическая активность и активность блокирования возбуждающей аминокислоты мезилат тригидрата согласно данному изобретению делает ее пригодной для лечения расстройств, выбранных из дегенеративных расстройств ЦНС, таких как удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хутингтона; эпилепсии, состояния страха, церебральной ишемии, мышечных спазм, деменции обширного инфаркта, травматического повреждения мозга, боли, слабоумия, вызванного СПИДом, гипогликемии, мигрени, амиотрофического латерального склероза, привыкания к чрезмерному применению лекарственных средств или хронического алкоголизма, синдрома отмены приема лекарственных средств или алкоголя, психотических состояний и недержания мочи.

При системном лечении таких расстройств дозировка обычно составляет от примерно 0,02 до 250 мг на кг массы тела в день (0,001-12,5 г в день при обычной массе тела человека 50 кг) в одной или нескольких дозах, независимо от способа введения. Более предпочтительная дозировка составляет от примерно 0,15 мг на кг массы в день до примерно 250 мг на кг массы в день. Вместе с тем, в зависимости от точной природы заболевания и состояния пациента лечащим врачом могут назначаться дозы, выходящие за указанные пределы. Пероральный способ введения обычно предпочтителен. Однако в том случае, когда пациент не способен проглатывать или пероральная абсорбция ослаблена иным образом, предпочтительным способом введения будет парентеральное (внутримышечное, внутривенное) или местное.

Мезилат тригидрат соединения I может вводиться в форме фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такие композиции обычно приготавливают стандартным образом с использованием твердых или жидких наполнителей или разбавителей в зависимости от способа желательного введения: для перорального введения - в форме таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, суспензий, гранул, порошков и т.п.; для парентерального введения - в форме растворов или суспензий для инъекций и т.п. ; для местного введения - в форме растворов, лосьонов, мазей, бальзамов и т. п.

Приведенные далее примеры иллюстрируют способы данного изобретения и получение соединений изобретения. Температуры плавления не корректировались. Данные ЯМР приводятся в миллионных долях () и относятся к дейтерий-запирающему сигналу (deuterium lock signal) растворителя образца (пердейтерометиленсульфоксид (d₆-ДМСО), если не указано другого растворителя). Коммерческие реагенты использовались без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 1
Разделение 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола с использованием D-(-)-винной кислоты в одном метаноле
Рацемический 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанол (78,0 кг, 207,7 моль) и абсолютный метанол (1,223 л) добавляют в чистый реактор в атмосфере азота. Смесь перемешивают и нагревают до 50-55^oС. После выдерживания раствора в течение часа при 50-55^oС добавляют раствор D-(-)-винной кислоты (32,1 кг, 214 моль) в воде (105 л) в течение 10 минут. Раствор нагревают до 60-65^oС и добавляют 50 граммов D-(-)-тартратной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола в метаноле (0,5 л). Раствор кипятят с обратным холодильником (60-65^oС) в течение 4 часов, в процессе чего образуется густая суспензия. Суспензию охлаждают до 30-35^oС в течение 1,5 часа и затем фильтруют при 30-35^oС. Осадок на фильтре промывают метанолом (204 л) и затем сушат в вакууме при 40-45^oС в течение 20-30 часов. D-(-)-тартратную соль (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола (39,4 кг) выделяют с 40% выходом (80% от теории).

[]²⁵_D+35,2(0,0185, вода). Хиральная ВЭЖХ показывает, что соль содержит 1,2% (1S,2R)-энантиомера и 0,8% (1R,2S)- и (1S,2R)-диастереомеров.

ПРИМЕР 2
Разделение 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола с использованием D-(-)-винной кислоты в абсолютном метаноле
В подходящую колбу под атмосферой азота добавляют 1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанол (189,0 г, 0,58 моль) и метанол (3,8 л). Смесь нагревают до 50-55^oС и затем добавляют D-(-)-винную кислоту (87,0 г, 0,58 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником (~65^oС) в течение 5 часов. Суспензию охлаждают до 30-35^oС и затем гранулируют в течение 1 часа при 30-35^oС. Продукт отфильтровывают и осадок на фильтре промывают свежим метанолом (135 мл). Влажный осадок анализируют с помощью ВЭЖХ для определения содержания энантиомерных примесей. Влажный осадок суспендируют в метаноле (1,6 л) и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником (~ 65^oС) в течение 5 часов в атмосфере азота. Суспензию охлаждают до 30-35^oС, гранулируют в течение 1 часа при 30-35^oС и после этого фильтруют. Осадок на фильтре промывают метанолом (136 мл) и затем сушат в вакууме при 40-45^oС в течение 18-24 часов. Образец анализируют хиральной ВЭЖХ. D-(-)-тартратную соль (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола получают с 43% (маc.) выходом. При этом, как показывают результаты, представленные в таблице 1, требуется дополнительное повторное суспендирование в метаноле для снижения количества (1S,2R)-энантиомерной примеси до 2,5%.

ПРИМЕР 3
Получение мезилата тригидрата (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл под атмосферой азота загружают D-(-)-тартратную соль (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола (5,0 г, 10,5 ммоль), воду (17,5 мл) и метансульфоновую кислоту (1,05 г, 11,0 ммоль). Суспензию нагревают до 60-65^oС с получением раствора, который затем фильтруют. Фильтрат медленно в течение часа охлаждают до 15-20^oС с получением густой белой суспензии. Суспензию дополнительно охлаждают до 0-5^oС и затем гранулируют в течение 1 часа при 0-5^oС. Продукт фильтруют, осадок на фильтре промывают 2,5 мл холодной воды (0-5^oС) и затем сушат при 20-25^oС в токе азота. Мезилат тригидрат (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола выделяют с общим выходом 90,4% в виде твердого белого кристаллического вещества. Физические и химические свойства выделенного тригидрата идентичны свойствам подлинного образца. ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) 9,58 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,21 (м, 3Н), 6,77 (д, J=8,5 Гц/2Н), 6,35 (с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 3,40 (м, 11Н), 2,63 (м, 1Н), 2,3 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (D₆-DM30) 158,13, 148,61, 132,127, 129,27, 128,80, 127,51, 125,26, 115,89, 72,12, 68,89, 66,30, 47,40, 42,91, 35,71, 35,37. Элементный анализ: вычислено для C₂₀H₂₅NO₃ СН₃SО₃Н 3Н₂О: С 52,81; Н 7,39; N 2,93; S 6,71. Найдено: С 52,77; Н 7,50; N 2,94; S 6,96. _D=+54,5((безводное основание).

Если в описанной выше методике используется вода с низким содержанием пирогенного препарата и условия, обеспечивающие отсутствие пирогенного препарата, мезилат тригидрат (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропанола пригоден для применения при получении лекарственных препаратов для парентерального введения. В таблице 2 показано получение тригидрата с использованием различных эквивалентов метасульфоновой кислоты. Из таблицы видно, что когда используются небольшие эквиваленты метансульфоновой кислоты (от 1,0 до 1,05), при растворении продукта в воде образуется мутный раствор (следы нерастворимых примесей), что делает его неприемлемым для парентеральных препаратов.

Формула изобретения

1. Способ получения метансульфонат тригидрата соединения формулы I

включающий следующие стадии: (i) растворение D-(-)-тартрата соединения формулы (I) в водном растворе метансульфоновой кислоты; (ii) выделение из раствора соли метансульфонат тригидрата.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение метансульфоновой кислоты и D-(-)-тартратной соли соединения формулы (I) находится в интервале 1,3 - 1,0.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение метансульфоновой кислоты и D-(-)-тартратной соли соединения формулы (I) находится в интервале 1,10 - 1,05.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение метансульфоновой кислоты и D-(-)-тартратной соли соединения формулы (I) находится в интервале 1,10 - 1,08.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водная метансульфоновая кислота получена с использованием воды, не содержащей пироген.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно включает следующие стадии:
(i) растворение рацемической смеси, включающей соединения формул I и II


в водном метаноле в присутствии D-(-)-винной кислоты; (ii) выделение D-(-)-тартратной соли соединения формулы (I) из раствора.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что содержание воды в водном метаноле составляет 5 - 20%.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что содержание воды в водном метаноле составляет 7 - 10%.

9. Способ получения D-(-)-тартратной соли соединения формулы I

включающий следующие стадии: (i) растворение рацемической смеси, включающей соединения формул I и II:


в водном метаноле в присутствии D-(-)-винной кислоты; и (ii) выделение D-(-)-тартрата соединения формулы I из раствора.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что содержание воды в водном метаноле составляет 5 - 20%.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что содержание воды в водном метаноле составляет 7 - 10%.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5