Способ получения 4-фенил-4-пиперидинола

Авторы патента:

C07D211/52 - с арильным радикалом в качестве второго заместителя в положении 4

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНШ1-4ПИПЕРИДИНОЛА , отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, 1-метил4-пиперидон подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством этилового эфира хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола, на образовавшийся 1-карбоэтокси-4-пиперидон действуют двойным количеством фенилмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим V -декарбоэтоксилированием полученного 1-карбоэтокси-4-фенил-4-пиперидинола спиртовым раствором едкого кали. ;О 10 UD

аа 01) 3цр С 07 9 211/52

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДДЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 0ТНРЫТИЙ

I. 1

1 „, С

ОПИСЯНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . н втаесноьпг сеидтвъc v (21) 3594360/23-04 (22) 23.05.83 (46) 23.08.84. Бюл.%31 (72) К.Д.Пралиев, Н.А.Беликова, Ж.И.Исин и Д.В.Соколов (71) Институт химических наук

АН Казахской ССР (53) 547.823.07(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

9591466, кл. С 07 2 211/52, 1977.

2. Пралиев К.Д., Беликова Н.A., Соколов Д.В. и др. Синтез производных пиперидина и декагидрохинолина, их анальгетические и психотропные свойства. 1Х 1-{4 -н-бутоксибутин-2ил)4-фенил-4-пропионилоксипиперидин и продукт его гидрирования.Хим.-фарм.Ж., 1980, N- 12, с.32-35.

3. Schmidle С.J. Mansfield R.Ñ.

Aminomebhylabion of olefins. V.À new

synthesis of 4-phenylpyridine and

related compounds J.Amer. 5, Chem.Soc

1956, ч.78, 1702-1705.

4.Наканиси Митио, Аримура Кацио.

Изучение производных пиперидина.

Прямой синтез сложных эфиров 4-оксопиперидинкарбоновой-1 кислоты из

1-бензилпиперидона-4-J.Pharm.Soc.Jap.

1970, N10, р. 1324-1326.

5.-Сазу А.Р,, Pocha P. Alkyl-akygen hetегоlyses in 4-arvlpiperidin

4-ols and related esters 111.Some

4-arylpyperidines J.Chem. Society, 1967, С, N10, р.979-983. б. Рубцов М.В., Байчиков А.Г.

Синтетические химико-фармацевтические препараты. Справочник М., "Медицина", 1971, с. 160-161. (54) {57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНИЛ-4ПИПЕР1ПИНОЛА; о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, 1-метил4-пиперидон подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством этилового эфира хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола, на образовавшийся 1-карбоэтокси-4-пиперидон действуют двойным количеством феннлмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим 9 -декар° боэтоксилированием полученного 1-карбоэтокси-4-фенил-4-пиперидинола спиртовым раствором едкого кали.

1109390 2 стирола, агрессивного бромистого водорода и низкий выход целевого продукта (22,5 ).

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода.

0 О HQ С,Н, < ) 6% о C1CQGCpg 5 5%+ кон

3 3

l I I

СН

СООС Н СООС2Í>

II Ш щ I

Изобретение относится к способу получения 4-фенил-4-пиперидинола, который является полупродуктом в син тезе фармацевтических и других биологически .активных препаратов (1!и! 2!

Известен способ получения 4-фенип4- пиперидинола, включающий конденсацию Ы -метилстирола, формальдегида и хлорида аммония. Полученный 6-метил-б-фенилтетрагидро-1,3-оксазин 10 нагревают с избытком соляной кислоты и получают 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; последний гидробромируют, образующийся гидробромид 4-фенил-4бромпиперидина путем гидратации пере- 15 водят в 4-фенил-4-пиперидинол ° Выход

4-фенил-4-пиперидинола 22,5 Hà o(вЂ” метилстирол (3,).

Недостатком известного способа получения 4-Женил-4-пиперидинола явля- 20 ются многостадийность, использование легкололимеризующегося с! -метилПример. Получение 4-фенил4-пиперидинола.

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой и капельнои воронкой, помещают 109 r (1,0 моль) свежеперегнанного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл сухого бензола и к кипящему раствору в течение 40 мин прикапывают 113,2 r (1,0 моль) 1-метилпиперидона"4 (Il).

Смесь кипятят 5 ч и оставляют на

16 ч. Бензол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 128,36 г (75 от теоретического) 1-карбэтокси4-пиперидона ((!1) с т.кип. 138140 при 12 мм п 1,4716. Литературо

: ные данные: т,кип. 149-151 С/24 мм (4).

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, механичес- 55 кой мешапкой и капельной воронкои помещают -49 г (0,27 моль) свежеприготовленного фенилмагнийбромида

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

4-фенил вЂ” 4-пиперидинола (1) путем взаимодействия 1-метил-4-пиперидона (П) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола на образовавшийся 1-карбэтокси-4-пиперидон (11!) действуют двойным количеством Аенилмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим М -декарбэтоксилированием полученного 1-карбэтокси-4-фенил4 вЂ” пиперидинола (IY) спиртовым раствором едкого кали до 4-фенил-4-пиперидинола (1) в 200 мл дибутиловом эфире и в токе аргона при перемешивании в течение

40 мин по каплям добавляют 25 13 г (0, 14 моль) .1-карбэтокси-4-пиперидона (11!). Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре и оставляют на 16 ч. Затем при внешнем охлаждении в течение одного часа к реакционной смеси добавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, эфирный слой отделяют и сушат над сульфатом магния. Дибутиловый эфир отгоняют, продукт кристаллизуют из этанола, получают 23,8 r (68,2 от теории) 1-карбэтокси-4фенил-4-пиперидинола (IY) с т.пл, 154155 С, R 0,36 (элюент-серный эфир . петролейный эфир 2:1) А О (1 ! степени активности). Литературные данные (IУ) т.пл. 154 С5 3.

В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником и механической мешалкой, помещают реакционную смесь из 4,8 г (0,086 моль) едкого

1109390

Составитель И. Борин

Редактор В. Данко Техред M.Êóçüìà

Корректор:M. Демчик .

Заказ 5995/16 Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035., Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 кали в 40 мл этанола и 7,5 r (0,03 моль) 1-карбэтокси-4-фенил-4пиперидинола (1У) с т.пл. 154-155 С и кипятят при перемешивании в течение 5 ч. За ходом реакции следят ло ТСХ и ГЖХ. Щелочной раствор разбавляют 50 мл воды, экстрагируют. хлороформом, экстракт сушат безводным поташом, хлороформ отгоняют и получают 3,8 г (71,47 от теории)

4-фенил-4-пиперидинола (f) с т.пл. 158-160 С. Общий выход (1Y) исходя из (П) составляет 36,5Х.

Полученный 4-фенил-4-пиперидинол (l) не показывает депрессию температуры плавления в пробе смешения с образцом, полученным известным способом (33.

По сравненню с известным способом

f33 предлагаемый способ имеет следующие преимущества: более высокий выход 4-феннл-4-пинеридинола (1)вЂ” !

36,5Х против 22,5Х, содержит меньше стадий и для его осуществления не используются легкополимеризукщнйся

at-метилстирол и агрессивный бромистый водород исходным сырьем для синтеза служит доступный промывпенный продукт

1-метил-4-пиперидон (П) 6

Производные 4-фенилпинеридина,обладающие анальгетической активностью // 591466

Способ получения производных 1-фенилалкил-4-окси-4-/3,4- метилендиоксифенил/пиперидина или их солей // 531486

Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4- гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора // 2139857

Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста

Тригидрат метансульфоната (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4- гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола // 2140910

Изобретение относится к обладающему клиническими преимуществами тригидрату метансульфонатной соли (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола

Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2143425

Изобретение относится к новым производным арилзамещенных пиперидинов, обладающим антагонистической активностью к рецептору NK3 человека, к способу их получения и к их использованию в фармацевтических композициях

4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2163237

Изобретение относится к новым 4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинам ф-лы (I), где Y-CH или -N-; R1-H, галоген, CF3; R2-H, галоген, (C3 - C4)алкил или (C1 - C4)алкокси; R3 и R4 - H или (C1 - C3)алкил; X представляет собой: a) (C3 - C6)алкил, (C3 - C6)алкокси или (C1 - C4)алкоксикарбонил(C3 - C6)алкокси, b) (C3 - C7)циклоалкил или c) заместитель, выбираемый из группы, включающей фенил, феноксибензил, их солям, сольватам или четвертичным аммониевым солям

Способ получения мезилат тригидрата 1-(4-гидроксифенил)-2- (4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и промежуточные продукты // 2192415

Изобретение относится к новому способу получения мезилат тригидрада соединения формулы (I), (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола: восстановлением карбонильной группы (2S)-соединения формулы (II) где R1 представляет собой защитную группу, с последующим удалением защитной группы R1 из восстановленного соединения

Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)- тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола // 2203888

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метансульфонат тригидрата (15,25)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4,-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола формулы (I) включающему следующие стадии: (i) растворение D-(-)-тартрата соединения формулы (I) в водном растворе метансульфоновой кислоты и (ii) выделение из раствора соли метансульфонат тригидрата

Соединение, фармацевтическая композиция // 2237060

Способ получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, гидрохлорида (промедола) // 2258507

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорида (промедола) - широко применяемого анальгетического лекарственного средства

Замещенные пиперидины как новые ингибиторы mdm2-p53 // 2333201

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): и к их фармацевтически приемлемым солям; в которой n является целым числом, независимо равным 1 или 2; Х обозначает галоген; R1 выбран из группы, включающей водород, карбонил, сульфонил, низш

Новые пиперидины в качестве модуляторов хемокинов (ccr) // 2348616

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С 1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С 1-6алкил или С3-6циклоалкил; и R 3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(O) 2(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН 2S(O)2(С1-4 алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил, С 1-4фторалкил, S-R4 (где R 4 представляет собой С1-4алкил, C 1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2 (С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН2S(О) 2С1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН 2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С 1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН 2СО2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО2Н, CH 2CO2H или ОСН2 СО2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(С 1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С 3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4 фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O) 2(С1-4алкил) или S(O) 2NH(C1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С 1-4алкокси, C1-4фторалкилом, OCF 3, SCF3, нитро, S(С 1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O) 2(С1-4алкил), S(O) 2NH(С1-4алкил), S(O) 2N(С1-4алкил)2 , NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O) 2(С1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям