3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4', 3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина

 

Изобретение относится к новым 3-замещенным производным 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4', 3': 4,5] -тиeнo[2,3-d] пиpимидинa общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, обладающим селективным действием антагонистов 5HT_1B и 5HT_1A и оказывающим ингибирующее действие повторного использования серотонина. Соединения могут быть использованы для приготовления лекарственных средств, в частности средств для лечения депрессий и родственных заболеваний. В соединениях формулы I R¹ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, ацетильную или бензоильную группу, фенилалкильный остаток с 1-4 атомами углерода в алкильной части, причем ароматический фрагмент может быть замещен галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, трифторметилом, гидроксильной группой, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, аминогруппой, циангруппой или нитрогруппой, нафтилалкильный остаток с 1-3 атомами углерода в алкильной части, остаток фенилалканона с 2-3 атомами углерода в алкановой части или фенилкарбамоилалкильный остаток с 2 атомами углерода в алкильной части, причем фенильная группа может быть замещена галогеном, R² представляет собой незамещенную или моно-, ди- или тризамещенную атомами галогена, алкилом с 1-4 атомами углерода, трифторметильными, трифторметоксильными, гидроксильными группами, алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода, аминогруппами, монометиламиногруппами, диметиламино-, циано- или нитрогруппами фенильную, пиридильную, пиримидинильную или пиразинильную группу, которая может быть анеллирована с шестичленным ароматическим ядром, которое может иметь один или два заместителя из числа галогена, алкила с 1-4 атомами углерода, гидроксильной группы, трифторметильной группы, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода, аминогруппы, циангруппы или нитрогруппы и при необходимости может содержать один атом азота, или с 5- или 6-членным кольцом, которое может содержать 1-2 атома кислорода, или может быть замещена фенилалкильной группой или фенилалкоксигруппой с 1-2 атомами углерода в алкильной части, причем фенильный остаток может быть замещен галогеном, метильной группой, трифторметильной группой или метоксигруппой, А означает иминогруппу или атом кислорода, В означает водород или метил, С означает водород, метил или гидроксильную группу, Х означает атом азота, Y означает СН₂, СН₂-СН₂, СН₂-СН₂-СН₂ или СН₂-СН, Z означает атом азота, атом углерода или СН, причем связь между Y и Z может быть также двойной, n означает число 2, 3 или 4, а также их физиологически приемлемые соли. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим фармакологической активностью, более конкретно к 3-замещенным производным 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина, которые можно применять в качестве селективных антагонистов 5-HT_1B и 5-HT_1A.

Классические антидепрессанты и также новые селективные ингибиторы повторного использования серотонина (5-гидрокситриптамина) проявляют свое антидепрессивное действие среди прочего путем ингибирования активного повторного использования медиатора в пресинаптических нервных окончаниях. К сожалению, при этом антидепрессивное действие наступает только лишь через, как минимум, три недели после лечения, кроме того, примерно 30% больных невосприимчивы к лечению.

Блокада пресинаптических ауторецепторов серотонина повышает путем ликвидации негативного сцепления высвобождение серотонина и тем самым фактическую концентрацию медиатора в синаптической щели. Считается, что этот подъем концентрации медиатора лежит в основе антидепрессивного принципа действия. Этот механизм действия отличается от такового для ранее известных антидепрессантов, которые одновременно активируют пресинаптические и соматодендритные ауторецепторы и поэтому только лишь после десенсибилизации этих ауторецепторов приводят к возникновению ингибирующего действия. Прямая блокада ауторецептора обходит этот эффект.

Согласно известным сведениям в случае пресинаптического серотонинового ауторецептора речь идет о подтипе 5-HT_1B (Fink и др., Arch. Pharmacol. 352 (1995), стр. 451). Его селективная блокада антагонистами 5-HT_1B/D повышает высвобождение серотонина в головном мозге: G.W. Price и др.. Behavioural Brain Research 73 (1996), стр. 79-82; Р.Н. Hutson и др., Neuropharmacology, т. 34, 4 (1995), стр. 383-392.

Селективный антагонист 5-HT_1B no патенту Греции 127935 неожиданно уменьшает, однако, высвобождение серотонина в коре головного мозга после систематического приема. Объяснением могло быть стимулирование соматодендритных рецепторов 5-HT_1A в области шва высвободившимся серотонином, которое тормозит степень возбудимости серотонергических нейронов и таким образом распределение серотонина (М. Skingle и др., Neuropharmacology, т. 34, 4 (1995), стр. 377-382, 393-402).

Стратегия обхода аутоингибиторных эффектов в серотонергических первичных областях имеет целью также блокаду пресинаптических рецепторов 5-HT_1B. Эта гипотеза опирается на наблюдение, что воздействие пароксетина на высвобождение серотонина в дорсальном ядре шва у крысы потенциируется антагонистами рецептора 5-HT_1B согласно патенту Греции 127935 (Davidson и Stamford, Newoscience Letts., 188 (1995), 41).

Вторая стратегия включает блокаду обоих типов ауторецепторов, а именно рецепторов 5-HT_1A, чтобы усилить нейронную возбудимость, и рецепторов 5-HT_1B, чтобы начать терминальное высвобождение серотонина (Starkey и Skingle, Neuropharmacology, 33 (3-4) (1994), 393).

Антагонисты 5-HT_1B/D одни или антагонистические компоненты, связанные с рецептором 5-HT_1A, должны были поэтому дополнительно увеличить высвобождение серотонина в головном мозге и могли поэтому быть полезными в терапии депрессий и родственных психических заболеваний.

Было найдено, что 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина формулы I Было найдено, что 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина формулы I где R¹ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, ацетильную или бензоильную группу, фенилалкильный остаток с 1-4 атомами углерода в алкильной части, причем ароматический фрагмент может быть замещен галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, трифторметилом, гидроксильной группой, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, аминогруппой, цианогруппой или нитрогруппой, нафтилалкильный остаток с 1-3 атомами углерода в алкильной части, остаток фенилалканона с 2-3 атомами углерода в алкановой части, или фенилкарбамоилалкильный остаток с 2 атомами углерода в алкильной части, причем фенильная группа может быть замещена галогеном, R² представляет собой незамещенную или моно-, ди- или тризамещенную атомами галогена, алкилом с 1-4 атомами углерода, трифторметильными, трифторметоксильными, гидроксильными группами, алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода, аминогруппами, монометиламиногруппами, диметиламино-, циано- или нитрогруппами, фенильную, пиридильную, пиримидинильную или пиразинильную группу, которая может быть анеллирована с шестичленньм ароматическим ядром, которое может иметь один или два заместителя из числа галогена, алкила с 1-4 атомами углерода, гидроксильной группы, трифторметильной группы, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода, аминогруппы, цианогруппы или нитрогруппы и может содержать один атом азота, или с 5- или 6-ти-членным циклом, который может содержать 1-2 атома кислорода, или может быть замещена фенилалкильной группой или фенилалкоксигруппой с 1-2 атомами углерода в алкильной части, причем фенильный остаток может быть замещен галогеном, метильной группой, трифторметильной группой или метоксигруппой, А означает иминогруппу или атом кислорода, В означает водород или метил, С означает водород, метил или гидроксильную группу, Х означает атом азота, Y означает CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ или CH₂-СН,
Z означает атом азота, атом углерода или СН, причем связь между Y и Z может быть также двойной,
и
n означает число 2, 3 или 4,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предпочтительны, в частности, соединения, в которых
R¹ означает метил, этил, изопропил, бензил, бензил, замещенный указанными в п.1 для фенилалкилового остатка группами фенэтил, фенэтил, замещенный указанными в п.1 для фенилалкилового остатка группами,
R² означает о-метоксифенил, 1-нафтил, пиримидин-2-ил, 2-метокси-1-нафтил, 2-метил-1-нафтил,
А означает иминогруппу или атом кислорода,
Х означает атом азота,
Y означает CH₂-CH₂, CH₂-CH,
Z означает атом азота, углерода или СН
и
n является числом 2 и 3.

Соединения по изобретению формулы I получаются, когда соединение формулы II

в котором R¹ имеет указанные выше значения, R³ представляет цианогруппу или сложноэфирную группировку, включающую остаток алкилкарбоновой кислоты с 1-3 атомами углерода в алкиле, R⁴ означает алкил с 1-3 атомами углерода и С является водородом, метилом или гидроксилом, подвергают реакции с первичным амином формулы III

где R² и В имеют указанные выше значения, и получаемое таким образом соединение при необходимости переводят в соль при реакции с физиологически приемлемой кислотой.

Реакцию целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, в частности в низшем спирте, например метаноле или этаноле, или в циклическом насыщенном простом эфире, в частности в тетрагидрофуране или диоксане, или без растворителя.

Реакцию осуществляют обычно при температуре от 20 до 190^oС, в частности от 60 до 90^oС, и в общем она заканчивается в пределах от 1 до 10 часов.

Или соединение формулы II

в котором R¹ имеет указанное выше значение, R³ представляет цианогруппу или сложноэфирную группировку, включающую остаток алкилкарбоновой кислоты с 1-3 атомами углерода в алкиле, R⁴ означает алкил с 1-3 атомами углерода и С является водородом, метилом или гидроксильной группой, вводят в реакцию с первичным амином формулы IV

где В имеет указанные выше значения, в инертном растворителе, предпочтительно в спиртах, как, например, этанол, при температурах между 60 и 120^oС для получения продукта циклизации V (D=ОН)

который затем с помощью галогенирующего средства, как, например, тионилхлорид или бромистоводородная кислота, в органическом растворителе, например галогенированном углеводороде, или без него превращают при температурах между комнатной и 100^oС в соответствующее галоидное производное V (D= Cl, Br). Наконец, галоидное производное формулы V (D=Cl, Вr) подвергают реакции с амином общей формулы VI

где X, Y, Z и R² имеют указанные выше значения, и получают конечный продукт по изобретению формулы I. Эта реакция лучше всего проходит в инертном органическом растворителе, предпочтительно толуоле или ксилоле, в присутствии основания, как, например, карбонат калия или гидрат окиси калия, при температурах между 60 и 150^oС.

Соединения по изобретению формулы I могут быть очищены либо путем перекристаллизации из общепринятых органических растворителей, предпочтительно из низшего спирта, например этанола, либо путем хроматографии на колонке.

Свободные 3-замещенные производные пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидина формулы I могут обычно при прибавлении раствора со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты образовывать соли. Фармацевтически приемлемыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфокислота, моноамид серной кислоты, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота.

Изобретение относится соответственно также к терапевтическому средству, характеризующемуся тем, что оно содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой в качестве биологически активного вещества наряду с обычными носителями или разбавителями, а также к применению новых соединений для борьбы с заболеваниями.

Соединения по изобретению могут вводиться обычными способами орально или парентерально, внутривенно или внутримышечно.

Дозировка зависит от возраста, состояния или веса больного, а также от способа применения. Как правило, дневная доза активного вещества составляет между примерно 1 и 100 мг/кг массы тела при оральном применении и между 0,1 и 10 мг/кг массы тела при парентеральном введении.

Новые соединения могут применяться в виде употребляемых твердых или жидких галеновых форм, например в виде таблеток, таблеток в целлофановой упаковке, капсул, порошка, гранул, драже, суппозиториев, растворов, мазей, кремов или аэрозолей. Их получают общепринятыми способами. Биологически активные вещества могут при этом быть обработаны обычными галеновыми вспомогательными средствами, как, например, связывающие вещества при приготовлении таблеток, наполнители, консерванты, средства, предотвращающие ломкость таблеток, средства, регулирующие текучесть, пластификаторы, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, средства, замедляющие высвобождение активного вещества, антиоксиданты и/или разрыхлители (ср. Н. Sucker и др.: "Фармацевтическая технология", изд. Thieme, Штуттгарт, 1978). Полученные таким образом формы для применения содержат обычно биологически активное вещество в количестве от 1 до 99 мас.%.

Необходимые в качестве исходного сырья для синтеза новых соединений вещества формул II и III известны или их синтезируют согласно описанным в литературе способам из аналогичных исходных материалов (F. Sauter и Р. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106(5), 1111-1116; K. Gewald и др., Chem. Ber. 99, 94-100(1966)).

Соединения по изобретению обнаруживают высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT_1B, 5-НТ_1D и 5-HT_1A. Сродство к этим рецепторам при этом примерно одинаково, по меньшей мере, порядок величин одинаков. В добавление к этому некоторые из соединений по изобретению характеризуются хорошим ингибированием повторного использования серотонина, этот принцип воплощается большинством антидепрессантов.

Эти соединения годятся в качестве лекарственных средств для терапии болезненных состояний, при которых концентрация серотонина понижена и при которых в рамках направленной терапии активность пресинаптических рецепторов 5-HT_1B, 5-HT_1A, 5-НТ_1D могла блокироваться без оказания сильного влияния при этом на другие рецепторы. Таким болезненным состоянием является, например, депрессия.

Соединения представленного изобретения могут быть полезны также для лечения обусловленных центральной нервной системой нарушений душевного состояния, как, например, сезонные аффективные нарушения и дистимия. Сюда относятся также состояния страха, как, например, генерализованный страх, приступы паники, социофобия, невроз навязчивых состояний и посттравматические стрессовые симптомы, нарушения памяти, включая слабоумие, амнезию и обусловленную возрастом потерю памяти, а также психогенные нарушения аппетита, как, например, нервная анорексия и нервная булимия.

Соединения по изобретению могут, кроме этого, быть полезны для лечения эндокринных заболеваний, как, например, гиперпролактинемия, а также для лечения спазмов сосудов (в частности, сосудов мозга), гипертонии и желудочно-кишечных нарушений, сопровождаемых нарушениями подвижности и секреции. Другой областью применения являются половые нарушения.

Следующие примеры служат пояснением к изобретению.

А Получение исходных веществ формул II, V и VI
Используемые в качестве исходных веществ 2-амино-3-карбэтокси-(циан)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридины с находящимися в положении 6 метильной, бензильной, ацетильной, бензоильной группами или незамещенные в положении 6 известны в литературе (К. Gewald и др.).

а) 2-Этоксиметиленамино-3-циан-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
Смешивали 46,0 г (238 ммолей) 2-амино-3-циан-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 250 мл триэтилортоформиата с 3,5 мл уксусного ангидрида и кипятили 4 часа с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем смесь отфильтровывали горячей на нутч-фильтре и фильтрат полностью упаривали в ротационном испарителе при 80^oС. К остатку прибавляли 300 мл простого метил(трет-бутил)ового эфира и нагревали до кипения. После отсасывания под вакуумом нерастворимого твердого вещества продукт кристаллизовали в бане со льдом при перемешивании, получали 45,4 г (77%) продукта. Из маточного раствора получали еще 1,7 г (3%) продукта в виде второй фракции. Т. пл.: 88-89^oС.

б) 2-Этоксиметиленамино-3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
Смешивали 40,0 г (167 ммолей) 2-амино-3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 250 мл триэтилортоформиата с 3,2 мл уксусного ангидрида и кипятили 3 часа с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем смесь упаривали при 80^oС досуха в ротационном испарителе. Выделяли 48,0 г (97%) неочищенного продукта в виде темного масла, продукт является достаточно чистым для дальнейшей реакции.

в) 2-Амино-3-карбэтокси-6-(4-хлор)бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин
Смешивали 20,4 г (90,2 ммоля) 2-амино-3-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридина в 250 мл тетрагидрофурана с 25,6 г (204 ммолями) 4-хлорбензилхлорида и 12,4 г (90 ммолями) мелкопорошкового карбоната калия и кипятили 3 часа с обратным холодильником. Затем смесь упаривали досуха в ротационном испарителе. Остаток распределяли между простым метил(трет-бутил)овым эфиром и водой, подщелачивали едким натром, органическую фазу промывали водой и упаривали. Неочищенный продукт растворяли в 100 мл горячего этилового спирта и кристаллизовали при перемешивании. Выделяли 20,5 г (65%) продукта с т.пл. 134-135^oС.

г) 2-Этоксиметиленамино-3-карбэтокси-6-(4-хлор)бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин
Смешивали 19,3 г (55,0 ммолей) 2-амино-3-карбэтокси-6-(п-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридина в 125 мл триэтилортоформиата с 2,0 мл уксусного ангидрида и кипятили 1 час с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем смесь упаривали досуха при 80^oС в ротационном испарителе. Выделяли 21,9 г (98%) неочищенного продукта в виде темного масла, достаточно чистого для использования в последующей реакции.

д) 2-Амино-3-карбэтокси-6-(3-фенил)пропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин
Смешивали 10,0 г (44,2 ммоля) 2-амино-3-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 100 мл ксилола с 9,0 г (45 ммолями) 1-фенил-3-бром-пропана, 400 мг йодистого калия и 6,1 г (44,2 ммоля) мелкопорошкового карбоната калия и кипятили 6 часов с обратным холодильником. После упаривания в ротационном испарителе остаток смешивали с водой, устанавливали рН 10 и дважды экстрагировали хлористым метиленом. После сушки и упаривания органической фазы неочищенный продукт обрабатывали 50 мл изопропилового спирта. Светлое твердое вещество отфильтровывали и затем промывали изопропиловым спиртом. Получали 7,8 г (51%) продукта с т.пл. 108-110^oС.

Аналогично в) и д) получали другие замещенные по 6-положению производные 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридина, например:
2-Амино-3-карбэтокси-6-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин, т.пл. 74-76^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
2-Амино-3-карбэтокси-6-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин, т. пл. 116-118^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-(4-метил)бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин
2-Амино-3-карбэтокси-6-(4-нитро)бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин, т.пл. 170-172^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-(4-метокси)бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин, т.пл. 154-156^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-(2-фенил)этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин, т.пл. 80-83^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-(2-(4-метоксифенил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин, т.пл. 76-78^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-(2-(4-хлорфенил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин, т.пл. 102-105^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-(3-(4-хлорфенил)пропил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
2-Амино-3-карбэтокси-6-(4-фенил)бутил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
2-Амино-3-карбэтокси-6-(3-бензоил)пропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин
2-Амино-3-карбэтокси-6-(2-бензоиламино)этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин, т.пл. 190-192^oС
2-Амино-3-карбэтокси-6-(3-бензоиламино)пропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
е) Этиловый эфир N-(3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-2-ил)этанимидокислоты
Смешивали 3,0 г (12,5 ммоля) 2-амино-3-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 25 мл триэтилортоацетата с 0,8 мл уксусного ангидрида и кипятили в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь полностью упаривали при 80^oС в ротационном испарителе. Выделяли 3,6 г (93%) технического продукта в виде темного масла, достаточно чистого для проведения дальнейшей реакции.

ж) 2-Карбэтоксиамино-3-карбэтокси-6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
Смешивали 5,0 г (18,6 ммоля) 2-амино-3-карбэтокси-6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 50 мл толуола с 3,0 г (28 ммолями) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 2,6 г (18,6 ммоля) мелкопорошкового карбоната калия и кипятили 2 часа с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси прибавляли воду со льдом, отделяли толуольную фазу и водную фазу затем экстрагировали толуолом. Объединенные органические фазы после высушивания упаривали. Выделяли 5,8 г (92%) продукта в виде масла, которое медленно частично кристаллизуется.

з) 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-3-(2-гидрокси)этил-7-метилпиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
Смешивали 86,4 г (292 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 200 мл этилового спирта с 17,6 мл (292 ммолями) этаноламина и кипятили 2 часа с обратным холодильником. Затем смесь упаривали в вакууме и остаток обрабатывали при перемешивании 30 мл этилацетата. Выпавшее за ночь в осадок твердое вещество отфильтровывали под вакуумом и затем промывали небольшим количеством этилацетата. После перекристаллизации из этилового спирта выделяли 48,0 г (62%) продукта с т.пл. 163-165^oС.

и) 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-3-(2-хлор)этил-7-метилпиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-3-(2-гидрокси)этил-7-метилпиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]-пиримидин-4-он в количестве 42,0 г (158 ммолей) в 240 мл 1,2-дихлорэтана нагревали до кипения и затем к реакционной смеси прибавляли по каплям 12,7 мл (175 ммолей) тионилхлорида в 20 мл 1,2-дихлорэтана. После кипячения в течение 2 часов с обратным холодильником реакционной смеси давали охладиться и выливали в воду со льдом. При рН 10 распределяли между хлористым метиленом и водой и водную фазу затем экстрагировали хлористым метиленом. После высушивания объединенные органические фазы упаривали. Технический продукт (40 г) перекристаллизовывали из 400 мл изопропилового спирта. Выделяли 30,5 г (68%) вещества с т.пл. 159-161^oС.

Аналогично з) и и) получали:
3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-(1-гидрокси)проп-2-ил-7-метилпиридо[4', 3':4,5] тиено-[2,3-d]пиримидин-4-он
3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-(1-хлор)проп-2-ил-7-метилпиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-(2-гидрокси)пропил-7-метилпиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 158-160^oС
3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-(2-хлор)пропил-7-метилпиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d]пиримидин-4-он.

к) N-(1-Нафтил)пиперазин
К смеси 5,4 г (24,2 ммоля) ацетата палладия и 14,7 г (48,3 ммоля) три-о-толилфосфина в 500 мл ксилола прибавляли 83,2 г (966 ммолей) пиперазина, 38,0 г (339 ммолей) трет-бутилата калия и 50,0 г (241 ммоль) 1-бромнафталина и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 10 часов при хорошем перемешивании и в атмосфере азота. Затем смесь разбавляли хлористым метиленом, отфильтровывали нерастворимые остатки и фильтрат упаривали. Технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель тетрагидрофуран/метанол/аммиак 85/13/2). Получали 21,5 г (42%) продукта с т.пл. 84-86^oС.

л) N-(2-метил-1-нафтил)пиперазин
Смешивали 13,0 г (82,7 ммоля) 1-амино-2-метилнафталина в 100 мл хлорбензола с 14,7 г (82,7 ммоля) бис(2-хлорэтил)амина НCl и кипятили с обратным холодильником 90 часов в атмосфере азота. Затем смесь упаривали, остаток распределяли между хлористым метиленом и водой при рН 9 и после высушивания органическую фазу упаривали. Технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель тетрагидрофуран/метанол/аммиак 85/13/2. Выделяли 11,6 г (62%) продукта.

м) 4-Пиперазин-1-ил-изохинолин
Смешивали 4,51 г (21,7 ммоля) 4-бромизохинолина, 4,65 г (25,0 ммолей) трет-бутилового эфира пипepaзин-N-кapбoнoвoй кислоты, 0,1 г (0,11 ммоля) трис-(дибензилиденацетон)-дипалладия, 0,11 г (0,18 ммоля) 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 2,92 г (30,4 ммоля) трет-бутилата натрия в 50 мл толуола и перемешивали 2 часа при 75^oС. Реакционную смесь выливали в смесь льда с поваренной солью, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сернокислым натрием и растворитель удаляли в ротационном испарителе. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывали под вакуумом и промывали пентаном. Получали 5,5 г (81%) пиперазина с трет-бутоксикарбонильной защитной группой (т.пл. 111^oС). К 5,2 г (16,6 ммоля) этого вещества прибавляли 17 мл дихлорметана и при 0^oС медленно обрабатывали 17 мл дихлорметана и при 0^oС медленно смешивали с 17 мл (0,22 ммоля) трифторуксусной кислоты. Перемешивали 4 часа при 0^oС, выливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу фильтровали, подщелачивали и экстрагировали дихлорметаном. После высушивания над сернокислым натрием и последующего удаления растворителя разбавляли серным эфиром и осаждали хлоргидрат с помощью раствора хлористого водорода в эфире. Получали 3,2 г (67%) продукта с т.пл. 293-294^oС.

Аналогично к), л) и м) получали другие пиперазиновые производные (см. примеры), в какой-то мере не известные в литературе (см. также заявку на патент Германии 19636769.7).

Б Получение конечных продуктов
Пример 1
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ими3НСl
Смешивали 3,0 г (12,1 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-циан-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 60 мл этилового спирта с 3,3 г (12,1 ммоля) 1-(2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазина и кипятили 3 часа с обратным холодильником. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и к остатку прибавляли 100 мл этилацетата. Осаждали при перемешивании путем прибавления эфирного раствора хлористого водорода тригидрохлорид, продукт отфильтровывали под азотом и затем промывали этилацетатом. После сушки при 50^oС в вакуум-сушильном шкафу выделяли 3,6 г (55%) продукта с т.разл. 282-284^oС.

Пример 2
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl
Смешивали 3,0 г (12,1 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 50 мл этилового спирта с 2,4 г (10,2 ммоля) 1-(2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазина и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель метиленхлорид/метанол 97/3). Свободное основание превращали в тригидрохлорид, как описано выше, получали 3,2 г (48%) продукта с т.разл. 288-290^oС.

Пример 3
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-хлорбензил)-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl
Смешивали 3,5 г (8,6 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-карбэтокси-6-(4-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 60 мл этилового спирта с 2,0 г (8,6 ммоля) 1-(2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазина и кипятили с обратным холодильником 4 часа. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель метиленхлорид/метанол 95/5). Свободное основание превращали в тригидрохлорид, как описано выше, получали 3,2 г (57%) продукта с т.разл. 290-293^oС.

Пример 4
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[4,'3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-о3НСl2Н₂O
Смешивали 3,5 г (11,8 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 40 мл этилового спирта с 3,0 г (11,8 ммоля) 1-(3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил)пиперазина и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель метиленхлорид/метанол 93/7). Свободное основание превращали в тригидрохлорид, как описано выше, получали 3,1 г (44%) продукта с т.разл. 122-124^oС.

Пример 5
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин4НСlН₂O
Смешивали 3,0 г (12,1 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-циан-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 60 мл этилового спирта с 2,65 г (12,1 ммоля) 1-(3-аминопропил)-4-пиридин-2-ил-пиперазина и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и неочищенный продукт извлекали 100 мл этилацетата. Закристаллизовавшееся в течение ночи твердое вещество превращали в тригидрохлорид, как описано выше. Выделяли 2,7 г (38%) продукта с т.разл. 261-264^oС.

Пример 6
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-тиометилфенил)пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]-пиримидин-4-имин3НСl
Смешивали 3,0 г (12,1 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-циан-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 50 мл этанола с 3,2 г (12,1 ммоля) 1-(3-аминопропил)-4-(2-тиометилфенил)пиперазина и кипятили 4 часа с обратным холодильником. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и остаток обрабатывали 100 мл этилацетата при нагревании до кипения. После охлаждения отфильтровывали нерастворимые остатки, из фильтрата при перемешивании при добавлении эфирного раствора хлористого водорода осаждали тригидрохлорид, продукт отфильтровывали под азотом и затем промывали этилацетатом. Технический продукт (5,1 г) затем перекристаллизовывали из метанола. Выделяли 3,8 г (54%) продукта с т.пл. 306-307^oС.

Пример 7
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо-[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl2Н₂О
Смешивали 2,2 г (7,8 ммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-(2-хлор)этил-7-метил-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она в 50 мл ксилола с 1,6 г (10,0 ммолями) 1-(2-пиридил)пиперазина, 1,4 г (10,0 ммолями) мелкопорошкового карбоната калия, а также с 400 мг йодистого калия и кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и остаток распределяли между хлористым метиленом и водой при рН 10. Водную фазу еще раз экстрагировали хлористым метиленом и после сушки объединенные органические фазы упаривали. Технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель ацетон). Выделяли 2,3 г (72%) продукта, который растворяли в 100 мл этилацетата и превращали в гидрохлорид с помощью раствора хлористого водорода в этилацетате, т.пл. гидрохлорида 233-235^oС.

Пример 8
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[1-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)проп-2-ил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl2H₂О
Смешивали 2,7 г (9,0 ммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-(1-хлор)проп-2-ил-7-метил-пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d]пиримидин-4-она в 50 мл ксилола с 2,1 г (10,0 ммолями) 1-(1-нафтил)пиперазина, 1,4 г (10,0 ммолями) мелкопорошкового карбоната калия, а также с 250 мг йодистого калия и кипятили с обратным холодильником в течение 70 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой при рН 10. Водную фазу экстрагировали затем еще раз метиленхлоридом и после сушки объединенные органические фазы упаривали. Технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель ацетон). Выделяли 1,6 г (38%) продукта, который растворяли в этилацетате и превращали с помощью раствора хлористого водорода в этилацетате в гидрохлорид с т.пл. 242-244^oС.

Пример 9
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-о3НСl
Смешивали 2,9 г (8,9 ммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-(2-хлор)пропил-7-метил-пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она в 60 мл ксилола с 3,5 г (18,0 ммолями) 1-(2-метоксифенил)пиперазина, 1,4 г (10,0 ммолями) мелкопорошкового карбоната калия, а также с 400 мг йодистого калия и кипятили с обратным холодильником в течение 100 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой при рН 10. Водную фазу затем еще раз экстрагировали метиленхлоридом и после сушки объединенные органические фазы упаривали. Технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель ацетон). Выделяли 1,0 г (25%) продукта, который растворяли в 100 мл этилацетата и с помощью раствора хлористого водорода в этилацетате превращали в гидрохлорид с т.пл. 190-192^oС (разл.).

Пример 10
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-2,7-диметил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
Смешивали 1,9 г (6,2 ммоля) этилового эфира N-(3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-2-ил)этанимидокислоты в 30 мл этанола с 1,5 г (6,2 ммоля) 1-(2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазина и кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и остаток обрабатывали 20 мл этилацетата. За ночь выпадали в виде кристаллов 2,1 г технического продукта, который отфильтровывали и подвергали очистки с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель метиленхлорид/метанол 92/8). Выделяли 0,8 г (29%) продукта.

Пример 11
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-2-гидрокси-7-ацетил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]пиpидo[4',3':4,5]тиeнo[2,3-d]пиpимидин-4-oн
Нагревали 2,5 г (7,3 ммоля) 2-карбэтоксиамино-3-карбэтокси-6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина с 1,7 г (7,3 ммоля) 1-(2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазина 2 часа при 180^oС под азотом и при хорошем перемешивании расплава. После охлаждения технический продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель метиленхлорид/метанол 95/5). Выделяли 0,7 г (20%) продукта с т.пл. 135-137^oС.

Пример 12
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-ацетил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3]пиримидин-4-он
Смешивали 5,8 г (23,4 ммоля) 2-этоксиметиленамино-3-карбэтокси-6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридина в 50 мл этанола с 5,5 г (23,4 ммоля) 1-(2-аминоэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазина и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и к остатку прибавляли 30 мл этилацетата, нагревали до кипения и охлаждали при перемешивании. Выкристаллизовавшееся твердое вещество после охлаждения в бане со льдом отфильтровывали и затем промывали этилацетатом. Выделяли 8,7 г (80%) продукта с т.пл. 170-172^oС.

Пример 13
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
Растворяли 4,0 г (8,6 ммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагидро-7-ацетил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4: 5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она в 80 мл 10%-ной соляной кислоты и перемешивали 2 часа при температуре в бане 100^oС. Затем смесь выливали в воду со льдом, подщелачивали концентрированным едким натром и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушили и упаривали. Выделяли 3,7 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из 50 мл изопропилового спирта. Получали 2,4 г (66%) продукта с т.пл. 168-170^oС.

Пример 14
3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-(1-нафтил)этил)-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl
Смешивали 1,0 г (2,3 ммоля) 3,4,5,6,7,8-гексагидро-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она в 35 мл ксилола с 0,8 г (3,4 ммоля) 2-бром-1-нафт-1-ил-этана, а также с 0,3 г (2,4 ммоля) мелкопорошкового карбоната калия и кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем смесь упаривали в ротационном испарителе и остаток распределяли при рН 10 между метиленхлоридом и водой. Водную фазу затем еще раз экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы после высушивания упаривали. Получали 2,7 г технического продукта в виде темного масла, который очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, растворитель метиленхлорид/ацетон 7/3). После превращения в гидрохлорид в этилацетате выделяли 1,0 г (63%) продукта с т.пл. 293-295^oС (разл.).

Аналогично примерам 1-14 получали: (примеры 15-124)
15. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-пропил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин, т.пл. 112-114^oС
16. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-пропил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-имин2НСl, т.пл. 258-261^oС (разл.)
17. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензил-3-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин, т.пл. 168-170^oС
18. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 66-67^oС
19. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензил-3-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 70-71^oC
20. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил] -пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин тритартрат, т.пл. 112-114^oС (разл.)
21. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-пропил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl2Н₂O, т.пл. 268-270^oС (разл.)
22. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl, т.пл. 250-253^oС (разл.)
23. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пропил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3HCl2H₂O, т.пл. 271-273^oС (разл.)
24. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl, т.пл. 280-282^oС (разл.)
25. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-аминофенил)пиперазин-1-ил)пропил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-иминHCl4H₂O, т.пл. 113-115^oС(разл.)
26. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl, т.пл. 261-263^oС (разл.)
27. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-пирмидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 146-148^oС
28. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил] пиридо-[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl, т.пл. 295-297^oС (разл.)
29. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)-пропил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин, т.пл. 164-166^oС
30. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-бутил] пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-иминHCl3Н₂O, т.пл. 272-274^oС (разл.)
31. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил)-пропил] пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl3Н₂O, т.пл. 284-286^oС (разл.)
32. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-этилфенил)пиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl, т.пл. 303-305^oС (разл.)
33. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-цианфенил)пиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2НСlН₂O, т.пл. 136-138^oС (разл.)
34. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-фенилпиперидин-1-ил)пропил] пиридо-[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl, т.пл. 280-282^oС (разл.)
35. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-пиразин-2-ил-пиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримиди н-4-имин4НСlН₂O, т.пл. 284-286^oС (разл.)
36. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-пропил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин, т.пл. 161-163^oС
37. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(2-цианфенил)пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин, т.пл. 148-150^oС
38. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3НСlH₂O, т.пл. 288-290^oС (разл.)
39. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(3,4-метилендиоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-имин3HCl, т.пл. 288-290^oС (разл.)
40. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримдин-4-он2HClН₂O, т.пл.>300^oС
41. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2HClН₂О, т.пл.>300^oС
42. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2HCl, т.пл. 307-310^oС
43. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2HCl, т.пл. 297-300^oС
44. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-этил]пиридо[4',3':4,5]]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 163-167^oС
45. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2HCl, т.пл. 300-303^oС
46. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)этил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 97-100^oС
47. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl, т.пл. 287-290^oС
48. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl, т. пл. 309-312^oС
49. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо-[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСlH₂O, т.пл. 298-300^oС (разл.)
50. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-(3-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)-пропил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин2НСl2H₂О, т.пл. 182-184^oС (разл.)
51. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-5-хлорфенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl, т. пл. 170-172^oС (разл.)
52. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3НСlH₂O, т.пл. 176-178^oС (разл.)
53. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-5-фенил-фенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-онН₂О, т. пл. 79-80^oС
54. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-3,4-дегидропиперидин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НCl2Н₂O, т.пл. 182-185^o (разл.)
55. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСlН₂O, т.пл. 281-283^oС (разл.)
56. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(7-метоксинафт-1-ил)пиперазин-1-ил)-этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСlН₂О, т.пл. 272-274^oС (разл.)
57. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил]пиридо-[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-имин3НСl, т.пл. 288-289^oС (разл.)
58. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(4,5-метилендиоксибензил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-имин4НСl2H₂O, т.пл. 249-251^oС (разл.)
59. 3,4,5,6,7,8-гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(6-изопропилпиримидин-4-ил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-имин3HCl2Н₂O, т.пл. 250-253^oС (разл.)
60. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксинафт-1-ил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl2Н₂O, т.пл. 241-243^oС (разл.)
61. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2НСl2Н₂О, т.пл. 299-301^o(разл.)
62. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(3,4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 153-154^oС
63. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)пропил] -пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3НСl2Н₂O, т.пл. 206-208^oС (разл.)
64. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)пропил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 161-163^oС
65. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-хинолин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 143-145^oС
66. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метилнафт-1-ил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl2H₂O, т.пл. 295-297^oС (разл.)
67. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-3,5-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2НСlН₂O, т.пл. 264-267^oС (разл.)
68. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-цианфенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 162-164^oС
69. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 165-167^oС
70. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl2Н₂O, т.пл. 232-234^oС (разл.)
71. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl2Н₂O, т.пл. 270-272^oС (разл.)
72. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl4H₂O, т.пл. 266-268^oС (разл.)
73. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-нафт-2-ил-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 140-141^oС
74. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-пиразин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl3H₂O, т.пл. 170-172^oС(разл.)
75. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-тетралин-5-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl2H₂O, т.пл. 285-287^oС (разл.)
76. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-индан-1-ил-пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl2Н₂O, т.пл. 300-301^oC (разл.)
77. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-4-нитро-5-метил-фенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2HCl2Н₂O, т.пл. 210-212^oС (разл.)
78. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-изохинолин-4-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3НСl3H₂O, т.пл. 290-292^oС (разл.)
79. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-4-хлор-5-метил-фенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2НСl2Н₂О, т.пл. 293-294^oС (разл.)
80. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl3Н₂O, т.пл. 290-291^oС (разл.)
81. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-хиназолин-4-ил-пиперазин-1-ил)-этил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСl4Н₂O, т.пл. 258-260^oС (разл.)
82. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(3-фторметил-4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl3H₂O, т.пл. 311-312^oС (разл.)
83. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-хлор)бензил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСlН₂O, т. пл. 290-292^oС (разл.)
84. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-этил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HClH₂O, т.пл. 295-297^oС (разл.)
85. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-изопропил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСlН₂O, т.пл. 300-302^oС (разл.)
86. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-нитро)бензил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСlН₂О, т. пл. 214-217^oС(разл.)
87. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-метокси)бензил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3НСlH₂O, т.пл. 278-281^oС (разл.)
88. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-фенил)этил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСlН₂O, т. пл. 305- 306^oС (разл.)
89. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(3-бензоил)пропил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3НСlН₂O, т.пл. 124-126^oС (разл.)
90. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-амино)бензил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-онНСl3Н₂O, т. пл. 280-282^oС (разл.)
91. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(3-фенил)пропил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl3Н₂О, т.пл. 301-302^oС (разл.)
92. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(3-фенил)пропил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl2H₂O, т.пл. 306-307^oС (разл.)
93. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-(4-метоксифенил)этил)-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl3Н₂O, т.пл. 306-308^oС (разл.)
94. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-(4-хлорфенил)этил)-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl3Н₂O, т.пл. 300-303^oС (разл.)
95. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-фенил)этил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl3Н₂О, т.пл. 295-298^oС
96. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-(4-гидроксифенил)этил)-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2НСl2Н₂O, т.пл. 254-256^oС
97. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-(4-хлорфенил)этил)-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3HCl2Н₂O, т.пл. 304-306^oС (разл.)
98. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-нафт-1-ил)этил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2HCl2Н₂O, т.пл. 293-295^oС (разл.)
99. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-бензоиламино)этил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2HCl2Н₂О, т.пл. 292-294^oС (разл.)
100. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-бензоиламино)этил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2HCl3H₂O, т.пл. 202-204^oС (разл.)
101. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(3-бензоиламино)пропил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3НСl2Н₂O, т.пл. 182-183^oС(разл.)
102. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(3-бензоиламино)пропил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HClН₂O, т.пл. 128-130^oС (разл.)
103. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-фенил)бутил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСlН₂О, т. пл. 311-312^oС (разл.)
104. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-фенил)бутил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3НСlН₂O, т.пл. 312-314^oС (разл.)
105. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-метокси)бензил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HClH₂O, т. пл. 275-277^oС (разл.)
106. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-(4-метоксифенил)этил)-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl3H₂O, т.пл. 297-298^oС (разл.)
107. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-фенил)этил-3-[3-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)пропил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 153-154^oС
108. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-фенил)этил-3-[2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2HCl3Н₂O, т. пл. 304-305^oС (разл.)
109. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-фенил)этил-3-[3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)пропил] пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl2 Н₂O, т.пл. 302-303^oС (разл.)
110. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(3-бензоиламино)пропил-3-[2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он3HCl3Н₂О, т.пл. 125-127^oС(разл.)
111. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(4-фенил)бутил-3-[2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4.5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl3Н₂O, т.пл. 317-319^oС (разл.)
112. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-(2-(4-метоксифенил)этил)-3-[2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т. пл. 165-167^oС
113. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-ацетил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-имин2HCl, т.пл. 265-268^oС
114. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-ацетил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2HCl2Н₂O, т.пл. 264-267^oС
115. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил] -пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 168-170^oС
116. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-ацетил-3-[2-(4 -(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 170-172^oС
117. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензоил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он2HCl2Н₂O, т.пл. 185-187^oС(разл.)
118. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензоил-3-[2-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)-этил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 195-197^oС
119. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-бензоил-3-[2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он, т.пл. 130-132^oС(разл.)
120. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-2,7-диметил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 176-178^oС
121. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-ацетил-2-гидрокси-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1-ил)этил] пиридо[4', 3':4,5)тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 135-137^oС
122. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[1-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)проп-2-ил]пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, т.пл. 184-186^oС
123. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-[1-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1-ил)проп-2-ил] пиридо-[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d] пиримидин-4-он2НСl4Н₂O, т.пл. 242-244^oС (разл.)
124. 3,4,5,6,7,8-Гексагидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил] пиридо[4', 3': 4,5] тиено[2,3-d]пиримидин-4-он3HCl3H₂O, т.пл. 190-192^oС(разл.)
В Измерение связывания с рецептором
Получение несущих рецепторы клеточных мембран
Исследования по связыванию с рецепторами проводили с "препаратами мембран", которые были выделены из линии клеток почки человеческого эмбриона 293 (НЕК 293), в которой в каждом случае клонирован специфический подтип серотонинового рецептора (h5HT1A, h5HT1B или h5HT1D) и постоянно выражен.

Выращивание клеток осуществляли в среде RPMI 1640 (фирмы Лайф Текнолоджис), которая дополнительно содержала 10% околоплодной сыворотки теленка, 2 ммоля/л L-глутамина и 400 мг/л генетицина G 418. Клетки инкубировали в шкафу для инкубирования в атмосфере воздуха/5% углекислого газа при 37^oС до достижения сплошного однослойного клеточного пласта ("монослой") в кюветах, уложенных так называемым "штабелем". Затем клетки из сосудов для культивирования растворяют, применяя буфер следующего состава: (данные на литр) трипсин 10 мг, этилендиаминтетрауксусная кислота 4 мг, этиленбис(оксиэтиленнитрило)-тетрауксусная кислота 200 мг, хлористый калий 200 мг, первичный кислый фосфат калия 200 мг, вторичный кислый фосфат калия 1,15 г, хлористый натрий 8,0 г, рН 7,4. Суспензию клеток осаждали в забуференном фосфатом физиологическом растворе Дюльбекко (ЗФР), ресуспендировали и устанавливали плотность клеток около 10⁸ клеток/мл. После вторичного осаждения ЗФР заменяли таким же объемом охлажденного льдом буфера для лизиса (трис /тригидроксиметиламинометан/5 ммолей/ л, 10% глицерина, рН 7,4) и инкубировали 30 минут при 4^oС. Лизированные клетки (="мембраны") делили на целое число проб и хранили в жидком азоте до использования в исследованиях по рецепторному связыванию. Применялась одна аликвота на приготовление для определения содержания протеина.

Соединения по изобретению обнаруживают высокое сродство (К_i30 нМ) к типам рецепторов человека 5-HT_1A, 5-HT_1B и 5-НТ_1D, которые выражены в клонированных линиях клеток.

Анализ связывания с рецепторами
Исследования связывания с рецепторами проводили в трубочках Макровелл емкостью в 1 мл, которые содержали следующие компоненты:
- 50 мкл исследуемого вещества в различных концентрациях для измерения конкуренции или 50 мкл буфера для анализа, или 50 мкл немеченного серотонина (1 мкмоль/л конечного объема) для определения полного или неспецифичного связывания
- 200 мкл мембранной суспензии соответствующего подтипа рецептора с содержанием протеина от 200 мкг/в трубочке
- 250 мкл раствора радиоактивного лиганда ([³Н]-5-карбоксамидотриптамина) для h5HT1B- и h5НТ1D-рецепторов или [³H]-8-гидроксидипропиламинотетралина для h5HT1A-рецепторов. Конечные концентрации радиоактивных лигандов доводили до 3 нмолей/л или 0,3 нмоля/л.

Буфер для анализа (рН 7,4) имел следующий состав (на литр): трис 6,057 г, дигидрат хлорида кальция 5,88 г, аскорбиновая кислота 1 г, паргилин 1,96 мг.

Анализируемую смесь инкубировали 30 минут при 25^oС и затем фильтровали через фильтр из стеклянного волокна (Ватман GF/B) с помощью собирающего клетки прибора (фирмы Скатрон) и фильтр промывали от 5 до 9 мл холодного буфера. Фильтры объединяли в стинтилляционных стаканчиках в каждом случае с 5 мл жидкого сцинтиллятора Ultima GoldR (фирма Паккард), встряхивали 1 час и затем измеряли радиоактивность в счетчике -частиц (фирмы Валлак). Данные измерения оценивали с помощью итерационного нелинейного регрессионного анализа с помощью "Статистической системы анализа", которая схожа с описанной Munson и Rodbard (Anal. Biochem.: 107, 220 (1980)) программой "Лиганд". Константы конкурентного связывания (К_i) приводили в нмолях/л.

Результаты вышеописанного опыта сведены в таблице.

Предлагаемые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения

1. 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]тиено-[2,3-d]-пиримидина формулы I

где R¹ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, ацетильную или бензоильную группу, фенилалкильный остаток с 1-4 атомами углерода в алкильной части, причем ароматический фрагмент может быть замещен галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, трифторметилом, гидроксильной группой, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, аминогруппой, циангруппой или нитрогруппой, нафтилалкильный остаток с 1-3 атомами углерода в алкильной части, остаток фенилалканона с 2-3 атомами углерода в алкановой части или фенилкарбамоилалкильный остаток с 2 атомами углерода в алкильной части, причем фенильная группа может быть замещена галогеном;
R² представляет собой незамещенную или моно-, ди- или тризамещенную атомами галогена, алкилом с 1-4 атомами углерода, трифторметильными, трифторметоксильными, гидроксильными группами, алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода, аминогруппами, монометиламиногруппами, диметиламино-, циано- или нитрогруппами фенильную, пиридильную, пиримидинильную или пиразинильную группу, которая может быть анеллирована с шестичленным ароматическим ядром, которое может иметь один или два заместителя из числа галогена, алкила с 1-4 атомами углерода, гидроксильной группы, трифторметильной группы, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода, аминогруппы, циангруппы или нитрогруппы и при необходимости может содержать один атом азота, или с 5- или 6-членным кольцом, которое может содержать 1-2 атома кислорода, или может быть замещена фенилалкильной группой или фенилалкоксигруппой с 1-2 атомами углерода в алкильной части, причем фенильный остаток может быть замещен галогеном, метильной группой, трифторметильной группой или метоксигруппой;
А означает иминогруппу или атом кислорода;
В означает водород или метил;
С означает водород, метил или гидроксильную группу;
Х означает атом азота;
Y означает СН₂, СН₂-СН₂, СН₂-СН₂-СН₂ или СН₂-СН;
Z означает атом азота, атом углерода или СН, причем связь между Y и Z может быть также двойной;
n означает число 2, 3 или 4,
а также их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R¹ означает метил, этил, изопропил, бензил, бензил, замещенный указанными в п.1 для фенилалкилового остатка группами, фенэтил, фенэтил, замещенный указанными в п.1 для фенилалкилового остатка группами, R² означает о-метоксифенил, 1-нафтил, пиримидин-2-ил, 2-метокси-1-нафтил, 2-метил-1-нафтил, А означает иминогруппу или атом кислорода, Х означает атом азота, Y означает СН₂-СН₂, СН₂-СН, Z означает атом азота, атом углерода или СН и n является числом 2 и 3.

3. Соединения формулы (I) по пп.1 и 2 для приготовления лекарственных средств.

4. Соединения формулы (I) по п.3 для приготовления лекарственных средств для лечения депрессий и родственных заболеваний.

5. Соединения формулы (I) по пп.1 и 2, обладающие действием селективных антагонистов 5-HT_1B и 5-НТ_1A.

6. Соединения формулы (I) по п.4, обладающие действием, ингибирующим повторное использование серотонина.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2