Фармацевтические композиции, содержащие ибупрофен и домперидон для лечения мигрени

 

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения мигрени. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени содержит терапевтически эффективные количества ибупрофена и домперидона или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Композиция свободна от антацида. Заявлен способ лечения мигрени, заключающийся в введении указанной композиции. Пациенты, страдающие мигренью, испытывают ослабление симптомов мигрени при одновременном назначении ибупрофена и домперидона, содержащихся в заявленной композиции. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим ибупрофен, и, в частности композициям, содержащим ибупрофен и домперидон, пригодным для лечения мигрени.

Ибупрофен, а именно 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота является хорошо известным лекарственным препаратом с обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Он обычно продается в виде рацемического ибупрофена (равные количества энантиомеров S(+)-ибупрофена и R(-)-ибупрофена). Он может быть также в очищенной форме одного из энантиомеров, особенно S(+)-ибупрофена, который считается активной формой рацемического ибупрофена. Ибупрофен также имеется в виде соли, например соли натрия или соли лизина. Ибупрофен отпускается по рецепту (например, бруфен (RTM)), используют в основном для лечения вызывающих боль и воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, послеоперационные боли, боли после родов и повреждения мягких тканей обычно в дозах до 3200 мг в день. Ибупрофен также доступен в качестве препарата по безрецептному отпуску (например, нурофен (RTM)) в основном для лечения боли и жара, включая головную боль,мигрень, ревматическую боль, мышечную боль, боли в пояснице, невралгию, дисменоррею, зубную боль, простуду и грипп, обычно в дозах до 1200 мг в день. Имеющиеся в продаже таблетки ибупрофена обычно содержат 200, 400, 600 или 800 мг рацемического ибупрофена. Когда используется энантиомер или соль ибупрофена, количество присутствующего активного вещества может быть таким, что получают аналогичный лечебный эффект, как и от пригодных доз рацемического ибупрофена. Ниже термин "ибупрофен" означает любой энантиомер ибупрофена или смеси энантиомеров, включая рацемическую смесь.

Домперидон, а именно 5-хлор-1-[1-[3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) пропил-4-пиперидинил] -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он является хорошо известным лекарственным средством с противорвотными свойствами. Домперидон отпускается по рецепту [например, мотилиум (RTM)] в виде таблеток для лечения функциональной диспепсии в дозах до 80 мг в день или в виде таблеток, суспензий или суппозиториев для лечения рвоты (при морской болезни или приступах тошноты) перорально в дозах до 120 мг в день. Вместо самого домперидона можно использовать фармацевтически приемлемые соли, например малеат домперидона. В этом случае количество активного вещества корректируется таким образом, чтобы назначить эквивалентное количество основания.

Пациенты, страдающие мигренью, испытывают ослабление симптомов мигрени при одновременном назначении пациенту ибупрофена и домперидона по настоящему изобретению.

В СА-А-2020018 описываются фармацевтические формы для лечения мигрени, которые содержат три основных компонента, а именно болеутоляющий, противорвотный и по меньшей мере один нейтрализующий кислоту компонент. Предпочтительным анальгетиком является ацетаминофеп, предпочтительным противорвотным средством является дименгидринат и предпочтительным нейтрализующим средством является смесь гидроокиси магния и алюминия. Предлагаются, но не приводятся в качестве примера, другие анальгетики, включая ибупрофен. Предлагаются, но не приводятся в качестве примера, другие противорвотные препараты, включая домперидон.

Было предложено назначать пациенту, страдающему мигренью, противорвотный препарат такой, как метаклопрамид или домперидон, и анальгетики такие, как ацетилсалициловая кислота (аспирин), парацетамол, напроксен, ибупрофен, диклофенак или метамизол с интервалом в 10-20 мин [см. Oesterreichische Aerztezeitung 49, 26-30 (1994)].

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения мигрени, который включает назначение пациентам, нуждающимся в этом, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, но которая не включает компонент, нейтрализующий кислоту. Обычно назначаемое количество ибупрофена в виде его рацемата находится в пределах от 200 до 3200 мг в день в одной или более дозах в течение дня. Предпочтительно, чтобы каждая доза содержала от 50 до 800 (предпочтительно от 50 до 400, более предпочтительно от 200 до 400) мг ибупрофена. Назначаемое количество домперидона обычно находится в пределах от 10 до 100 (предпочтительно от 20 до 100) мг в день в одной или более дозах в течение дня. Предпочтительно, чтобы каждая доза содержала от 5 до 50 (предпочтительно от 5 до 25, более предпочтительно от 5 до 20) мг домперидона. Если используется фармацевтически приемлемая соль одного из активных препаратов (например, натриевая соль ибупрофена и/или малеат домперидона), то вводимое количество препарата должно быть таким, чтобы достигался аналогичный терапевтический эффект, как и от доз, приведенных выше. Если используется энантиомер ибупрофена (например, S(+)-ибупрофен), количество препарата должно быть таким, чтобы достигался тот же терапевтический эффект, что от доз рацемического ибупрофена, представленных выше.

Второй аспект настоящего изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество домперидона или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, но которая не содержит компонент, нейтрализующий кислоту.

В последующем описании пригодных лекарственных форм, содержащих оба активных препарата, термин "активная комбинация" означает комбинацию ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли и домперидона или его фармацевтически приемлемой соли. Активная комбинация может включать два препарата в однородной смеси, но также может включать комбинации, в которых два препарата находятся раздельно, например, при покрытии оболочкой одного или обоих препаратов или при физическом разделении двух препаратов, например, используя двуслойные таблетки, в которых в каждом слое присутствует один препарат. Активную комбинацию можно приготовить смешиванием перед добавлением к другим компонентам желаемых лекарственных форм или можно приготовить на месте во время приготовления желаемых лекарственных форм путем раздельного добавления двух препаратов к другим компонентам лекарственных форм. Количества каждого препарата в активной комбинации в каждой лекарственной форме должны быть такими, чтобы, когда пациент принимает фармацевтические композиции по настоящему изобретению, принималась общая необходимая доза каждого препарата. Можно назначать фармацевтические композиции в виде раздельных доз в течение дня таким образом, чтобы количество ибупрофена (или соответствующее количество его соли), назначаемое для каждого введения, находилось в пределах от 50 до 800 мг (предпочтительно от 50 до 400, более предпочтительно от 200 до 400) мг, и количество домперидона (или соответствующее количество его соли), назначаемое для каждого введения, колебалось от 5 до 50 (предпочтительно от 5 до 25, более предпочтительно от 5 до 20) мг. Следовательно, если назначают две лекарственные формы на каждое введение, то лекарственные формы должны содержать от 25 до 400 (предпочтительно от 25 до 200, более предпочтительно от 100 до 200) мг ибупрофена и от 2,5 до 25 (предпочтительно от 2,5 до 12,5, более предпочтительно от 2,5 до 10) мг домперидона (или соответствующие количества их солей).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно назначать перорально, ректально, парентерально, трансбуккально или местно, предпочтительно перорально. Соответственно фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму любой из известных фармацевтических композиций для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального или местного введения. Фармацевтически приемлемые разбавители или носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны в области фармации. Композиции по изобретению могут содержать 1-99% по массе активной комбинации.

Твердые композиции для перорального введения являются предпочтительными композициями по изобретению. Твердые композиции по изобретению предпочтительно готовят в виде стандартной лекарственной формы и они являются известными фармацевтическими формами для подобного назначения, например таблетки и капсулы. Соответственно таблетки можно приготовить смешением активной комбинации с инертным разбавителем таким, как кальций фосфат, в присутствии дезинтегрирующих средств таких, как кукурузный крахмал, и смазывающих веществ, например, таких как магний стеарат, и таблетированием смеси известными способами. Такие таблетки можно, по желанию, снабдить (покрыть) энтеросолюбильными оболочками с использованием известных способов, например при использовании фталатаацетата целлюлозы. Подобным образом обычными способами можно приготовить капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активную комбинацию необязательно в виде шариков с или без добавленных наполнителей и, если желательно, покрытых обычным способом энтеросолюбильными оболочками. Таблетки можно составить способом, известным специалистам в этой области так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение соединения по настоящему изобретению. Другие композиции для перорального введения включают масляные суспензии, содержащие соединение по настоящему изобретению в пригодном растительном масле, например арахисовом масле, или водные растворы или суспензии.

Предпочтительно твердая композиция включает а) 10-99% активной комбинации; b) 1-90% разбавителя и с) 0,1-10% смазывающего вещества; d) 0,1-15% дезинтегрирующего средства и необязательно е) 0,1-15% связывающего вещества. Необязательно можно добавить 0,1-10% средства для текучести.

Пригодные разбавители включают лактозу, кальций фосфат, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, крахмал, модифицированный крахмал, кальций сульфат или их смеси. Пригодные смазывающие вещества включают магний стеарат, стеариновую кислоту, кальций стеарат, фумарат стеарил натрия (продается под торговым наименованием "PRUV"), гидрированные растительные масла или их смеси. Предпочтительно смазывающим средством является магний стеарат или стеариновая кислота. Пригодные дезинтегрирующие вещества включают кукурузный крахмал, натрий крахмал, гликолят, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, альтиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу кальциевую соль, кроскармелозу натриевую соль и их смеси. Приемлемые связывающие вещества включают поливинилпирролидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал или их смеси. Предпочтительно связывающим веществом является поливинилпирролидон. Пригодные средства для текучести включают тальк или коллоидную двуокись кремния. Специалисты в этой области понимают, что конкретный наполнитель может осуществлять более чем одну функцию, например кукурузный крахмал может действовать в качестве разбавителя, связывающего вещества или дезинтегрирующего агента.

Лекарственные формы фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением включают лекарственные формы с быстрым высвобождением, такие, как растворимые гранулы или плавящиеся наполненные капсулы с быстрым высвобождением, лекарственные формы с замедленным высвобождением, такие, как таблетки, покрытые энтеросолюбильными оболочками, например из фталилацетилцеллюлозы и, в частности, лекарственные формы с отсроченным высвобождением. Специалистам в этой области известны многочисленные типы лекарственных форм с отсроченным высвобождением. Обычно активная комбинация может быть инкапсулирована в оболочку, задерживающую высвобождение, например, из сополимера эфира целлюлозы и акрилата, или может быть связана с маленькими частичками, такими, например, как шарики из ионообменной смолы. Альтернативно активную комбинацию можно включить в матрикс, содержащий задерживающий высвобождение агент, такой, как гидрофильная камедь, например ксантановая камедь, производное целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или полисахарид, воск или пластик. Подобные методы могут обеспечить постоянные уровни ибупрофена и домперидона в крови путем контролирования, например, разрушения, набухания, дезинтеграции и растворения композиции в желудочно-кишечном тракте.

Из активной комбинации можно составить твердую лекарственную форму, в которой два активных препарата сохраняются раздельно. Например, лекарственная форма может представлять собой двуслойную таблетку, в которой активные лекарственные средства находятся в различных слоях. Различные слои можно составить таким образом, чтобы обеспечить оптимальную характеристику высвобождения каждого препарата.

Для перорального введения пригодны жидкие композиции для наполнения, например вязкие жидкости, в виде жидкой пасты или тиксотропной жидкости. Плавящиеся композиции можно получить смешением активной комбинации с некоторыми эфирами жирных кислот натуральных растительных масел, например типа Gelucire (товарный знак) от Gattefosse для обеспечения различных скоростей высвобождения. Соответственно капсула с плавящимся наполнением включает: а) 10-80% активной комбинации и b) 20-90% наполнителя на основе эфиров жирных кислот, который включает один или более полиоловых эфиров и триглицериды жирных кислот натуральных растительных масел.

Твердые композиции, предназначенные для получения шипучего раствора или суспензии при добавлении к воде, также пригодны для перорального введения. Соответственно шипучая композиция включает а) 1-50% активной комбинации и b) фармацевтически приемлемую шипучую пару соединение. Такая композиция может находиться в виде таблеток или гранул. Предпочтительно, чтобы шипучие композиции дополнительно включали компонент, маскирующий вкус, например подсластитель, корригент, аргинин, карбонат натрия или бикарбонат натрия.

Предпочтительными являются твердые нешипучие композиции по настоящему изобретению.

Предпочтительно жидкие композиции для перорального введения включают а) 0,1-10% активной комбинации, возможно, в виде покрытых оболочкой частиц, b) 1-50% разбавителя, с) воду до 100%. Необязательно композиция может содержать суспендирующие вещества, загустители, сорастворители такие, как спирт и/или консерванты. Пригодные разбавители включают подслащивающие вещества, например сорбит, ксилит, сахарозу или Zycasin (зарегистрированный товарный знак Roquette). Пригодные суспендирующие вещества или загустители включают целлюлозные камеди, агар или натуральные камеди, например ксантановую камедь. Можно добавить корригенты или другие маскирующие вкус средства, известные специалистам в этой области, например сахарин, натрий сахарин, ацесульфам К или аспартам.

Композиции для местного применения можно приготовить диспергированием активной комбинации в фармацевтически приемлемом креме, мазе или геле. Пригодный крем можно приготовить при включении активной комбинации в носитель для местного применения, такой, как вазелин и/или светлый жидкий парафин, диспергированный в водной среде, используя поверхностно-активные вещества. Пригодный крем включает: а) 1-15% активной комбинации; b) 5-40% масляной фазы; с) 5-15% эмульгатора; d) 30-85% воды. Пригодные масляные фазы включают вазелин и/или светлый жидкий парафин. Альтернативно активную комбинацию можно распределить в основе, включающей а) 10-40% самоэмульгирующей основы; b) 60-90% воды для образования крема. Labrafill и Geiot (оба торговых названия Gattefosse) являются примером самоэмульгирующих основ. Можно приготовить мазь смешением активной комбинации с носителем для местного применения таким, как минеральное масло, вазелин и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск. Пригодная мазь включает: а) 1-15% активной комбинации и b) носитель для местного применения до 100%. Можно приготовить гель смешением активной комбинации с носителем для местного применения, включающим гелеобразующий агент, например основным карбомером ВР в присутствии воды. Пригодные гели включают: а) 1-15% активной комбинации; b) 1-20% гелеобразующего агента; с) 0,01-10% консерванта и d) воды до 100%. Предпочтительно гелеобразующий агент включает 0,1-10% карбомера и нейтрализующий агент.

Пригодные для местного назначения композиции могут также включать матрицу, в которой активная комбинация распределяется таким образом, что соединения находятся в контакте с кожей для того, чтобы соединения проникли через кожу, например, с помощью повязки или припарки. Пригодную трансдермальную композицию можно приготовить смешением активной комбинации с носителем для местного применения таким, как описано выше, вместе с веществом, ускоряющим проникновение через кожу, таким, как диметилсульфоксид, пропиленгликоль или мятное масло.

Композициями по изобретению, пригодными для ректального назначения, являются известные фармацевтические формы для подобного назначения, например суппозитории с полиэтиленгликолевыми основами или полусинтетическими глицеридами. Предпочтительно композиция в форме суппозитория включает 10-30% активной комбинации и 70-90% носителя, где носитель выбирают из основы, которая включает полиэтиленгликоль или полусинтетический глицерид.

Композициями по изобретению, пригодными для парентерального назначения, являются известные фармацевтические формы для подобного назначения, например стерильные суспензии или стерильные растворы активной комбинации в приемлемом растворителе.

Спреи можно приготовить растворением или суспендированием активной комбинации в жидкой среде, которая может также содержать другие компоненты, такие, как стабилизаторы, буферные агенты, корригенты, подсластители, окрашивающие соединения и консерванты. Например, спреи можно приготовить растворением водорастворимых компонентов в воде и нерастворимых в воде ингредиентов в сорастворителе (например, спирте). Затем две фазы смешиваются и образующуюся смесь фильтруют и помещают в разбрызгивающие резервуары. Разбрызгивающие резервуары могут быть снабжены дозирующим, управляемым вручную пульверизатором, или распылитель может содержать находящийся под давлением пропеллент и может быть снабжен пригодным разбрызгивающим клапаном. Спрей и разбрызгивающий резервуар могут быть адаптированы для введения спрея в носовую полость.

В некоторых формах можно использовать активную комбинацию в форме частиц очень малого размера, например, получаемым измельчением в жидком потоке.

В композициях по настоящему изобретению компоненты активной комбинации можно, если желательно, соединять с другими совместимыми, фармакологически активными компонентами и/или усиливающими средствами.

Изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые представлены только в качестве примеров.

В этих примерах компоненты были получены из следующих источников, перечисленных ниже: микрокристаллическая целлюлоза от FMC Corporation под торговым наименованием Avicel P.H. 101; поливинилпирролидон от GAF (Великобритания) Limited под торговым наименованием Plasdone K29-32; натрий кроскармеллоза от FMC Corporation под торговым наименованием Ac-Di-Sol; коллоидная двуокись кремния от Degussa, под торговым наименованием Aerosil 200; и кальций карбоксиметилцеллюлоза от Carnation Gums, Лондон под торговым наименованием ECG 505.

Пример 1 Композиция включает следующие компоненты, % мас./мас.: Ибупрофен - 57 Домперидон - 2,85 Трикальций фосфат - 20,15
Микрокристаллическая целлюлоза - 6
Поливинилпирролидон (Plasdone) - 3
Натрий кроскармеллоза - 10
Стеариновая кислота - 1
Приготовление композиции включает следующие стадии:
a) ибупрофен, домперидон, трикальций фосфат, натрий кроскармеллозу и микрокристаллическую целлюлозу просеивают и перемешивают для получения гомогенной смеси;
b) смесь гранулируют с поливинилпирролидоном и затем высушивают;
c) высушенные гранулы смешивают со стеариновой кислотой;
d) покрытые смазывающим веществом гранулы прессуют для получения ядер таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 10 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 20 мг домперидона; и
е) ядра таблеток покрывают пленочной оболочкой, включающей следующие компоненты: % мас./мас.

Гидроксипропилметилцеллюлоза - 65
Двуокись титана - 20
Французский мел - 15
Пример 2
Способом, аналогичным описанному в примере 1, готовят композицию в примере 2, включающую следующие компоненты в форме таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 5 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, % мас./мас.:
Ибупрофен - 60
Домперидон - 1,5
Трикальций фосфат - 18,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 5,9
Поливинилпирролидон (Plasdone) - 3,9
Натрий кроскармеллоза - 9,6
Стеариновая кислота - 0,6
Пример 3
Композиция включает следующие компоненты, % мас./мас.:
Ибупрофен - 60,4
Домперидон основание (в виде его соли малеиновой кислоты) - 1,51
Трикальций фосфат - 18,2
Микрокристаллическая целлюлоза - 6
Поливинилпирролидон (Plasdone) - 3,6
Натрий кроскармеллоза - 9,7
Магний стеарат - 0,6
Композицию готовят по следующим стадиям:
a) домперидон малеат и микрокристаллическую целлюлозу растирают в порошок;
b) ибупрофен, трикальций фосфат, натрий кроскармеллозу и растертую в порошок смесь со стадии а) просеивают и перемешивают для получения гомогенной смеси;
c) смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в пропан-2-оле и затем высушивают;
d) высушенные гранулы перемешивают с магнием стеаратом;
e) покрытые смазывающим веществом гранулы прессуют для получения ядер таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 5 мг домперидона основания в виде его соли малеиновой кислоты или содержащих 400 мг ибупрофена и 10 мг домперидона в виде его соли малеиновой кислоты; и
е) ядра таблеток покрывают пленочной оболочкой, включающей следующие компоненты, % мас./мас.:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 65
Двуокись титана - 20
Французский мел - 15
Пример 4
Способом, аналогичным описанному в примере 3, готовят композиции, содержащие 200 мг ибупрофена и 2,5 мг домперидона основания (в виде его соли малеиновой кислоты) или 400 мг ибупрофена и 5 мг домперидона основания (в виде его соли малеиновой кислоты), из следующих компонентов, % мас./мас.:
Ибупрофен - 60,8
Домперидон основание (в виде его соли малеиновой кислоты) - 0,76
Микрокристаллическая целлюлоза - 6,1
Трикальций фосфат - 18,2
Натрий кроскармеллоза - 9,7
Поливинилпирролидон - 3,6
Магний стеарат - 0,6
Пример 5
Способом, аналогичным описанному в примере 3, готовят композиции, содержащие 200 мг ибупрофена и 10 мг домперидона основания (в виде его соли малеиновой кислоты) или 400 мг ибупрофена и 20 мг домперидона основания ( в виде его соли малеиновой кислоты), из следующих компонентов, % мас./мас.:
Ибупрофен - 59,5
Домперидон основание (в виде его соли малеиновой кислоты) - 2,97
Микрокристаллическая целлюлоза - 5,95
Трикальций фосфат - 17,9
Натрий кроскармеллоза - 9,5
Поливинилпирролидон - 3,6
Магний стеарат - 0,6
Пример 6
Композиция включает следующие компоненты: % мас./мас.

Ибупрофен - 56
Домперидон - 2,8
Кукурузный крахмал - 37,2
Высушенный кукурузный крахмал - 3,2
Стеариновая кислота - 0,3
Композицию готовят по следующим стадиям:
a) ибупрофен, домперидон и кукурузный крахмал просеивают и перемешивают для получения гомогенной смеси;
b) смесь гранулируют с водой и дают высохнуть;
c) высушенные гранулы перемешивают с высушенным кукурузным крахмалом и стеариновой кислотой;
d) покрытые смазывающим веществом гранулы прессуют для получения ядер таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 10 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 20 мг домперидона;
е) ядра таблеток покрывают сахарной оболочкой, включающей следующие компоненты, % мас./мас.:
Opaglos regular - 1,0
Аравийская камедь - 1,0
Рафинированный сахар - 73,5
Кальций сульфат - 23,5
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 1,0
Пример 7
Способом, аналогичным описанному в примере 3, готовят композицию, включающую следующие компоненты в виде таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 5 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, % мас./мас.:
Ибупрофен - 59
Домперидон - 2
Кукурузный крахмал - 35
Высушенный кукурузный крахмал - 3,5
Стеариновая кислота - 0,5
Пример 8
Композиция включает следующие компоненты,% мас./мас.:
Ибупрофен - 70
Домперидон - 3,5
Натрий лаурилсульфат - 0,3
Кукурузный крахмал - 19,3
Предварительно желатинизированный крахмал - 5,6
Коллоидная двуокись кремния - 0,4
Магний стеарат - 0,9
Композицию готовят по следующим стадиям:
a) ибупрофен, домперидон, натрий лаурилсульфат, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, двуокись кремния и магний стеарат перемешивают вместе для получения гомогенной смеси; и
b) смесью наполняют твердые желатиновые капсулы, содержащие 200 мг ибупрофена и 10 мг домперидона или содержащие 400 мг ибупрофена и 20 мг домперидона.

Пример 9
Способом, аналогичным описанному в примере 8, готовят композицию, включающую следующие компоненты для получения капсул, содержащих 200 мг ибупрофена и 5 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, % мас./мас.:
Ибупрофен - 75,5
Домперидон - 1,89
Натрий лаурилсульфат - 0,3
Кукурузный крахмал - 15,41
Предварительно желатинизированный крахмал - 6
Коллоидная двуокись кремния - 0,4
Магний стеарат - 0,5
Пример 10
Композиция включает следующие компоненты, % мас./мас.:
Ибупрофен - 61,54
Домперидон - 3,08
Микрокристаллическая целлюлоза - 10,22
Натрий кроскармеллоза - 14,62
Стеариновая кислота - 0,54
Предварительно желатинизированный крахмал - 10,00
Композицию в примере готовят следующим образом:
1) ибупрофен, микрокристаллическую целлюлозу, 5% натрий кроскармеллозы и предварительно желатинизированный крахмал гранулируют с водой;
2) гранулы сушат и разделяют по размеру, перемешивают с другими компонентами и прессуют в таблетки, которые затем покрывают пленкой.

Пример 11
Способом, аналогичным описанному в примере 10, готовят композицию из следующих компонентов для получения таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 5 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, % мас./мас.:
Ибупрофен - 61,54
Домперидон - 1,54
Микрокристаллическая целлюлоза - 10,89
Кроскармеллоза натриевая соль - 15,49
Стеариновая кислота - 0,54
Предварительно желатинизированный крахмал - 10,00
Пример 12
Композицию готовят из следующих компонентов для получения таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 5 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, % мас./мас.:
Ибупрофен - 57,14
Домперидон - 1,43
Микрокристаллическая целлюлоза - 29,72
Поливинилпирролидон - 0,71
Стеариновая кислота - 0,50
Коллоидная двуокись кремния - 0,50
Кальций карбоксиметилцеллюлоза - 10,00
Композицию готовят следующим образом:
1) ибупрофен, микрокристаллическую целлюлозу, часть (21%) кальций карбоксиметилцеллюлозы и часть (50%) коллоидной двуокиси кремния гранулируют с использованием поливинилпирролидона в пропан-2-оле;
2) гранулы разделяют по размеру и сушат для удаления пропан-2-ола;
3) высушенные гранулы смешивают с оставшимися компонентами и прессуют в таблетки, которые при необходимости можно покрыть оболочкой.

Пример 13
Способом, аналогичным описанному в примере 12, используют следующие компоненты для получения таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, % мас./мас.:
Ибупрофен - 57,14
Домперидон - 2,86
Микрокристаллическая целлюлоза - 28,29
Поливинилпирролидон - 0,71
Стеариновая кислота - 0,50
Коллоидная двуокись кремния - 0,50
Кальций карбоксиметилцеллюлоза - 10,00
Пример 14
Двуслойную таблетку, которая содержит 200 мг ибупрофена в слое с отсроченным высвобождением, и 10 мг домперидона в другом слое, из которого он высвобождается вскоре после проглатывания, готовят из следующих компонентов, % мас./мас.
Слой, содержащий ибупрофен
Ибупрофен - 77,22
Поливинилпирролидон - 2,51
Стеариновая кислота - 1,00
Ксантановая камедь - 19
Коллоидная двуокись кремния - 0,27
Слой, содержащий домперидон
Домперидон - 4,12
Трикальций фосфат - 56,78
Микрокристаллическая целлюлоза - 18,52
Поливинилпирролидон - 4,12
Натрий кроскармеллоза - 15,64
Магний стеарат - 0,82
Метод приготовления таблеток заключается в следующем:
A) Слой, содержащий ибупрофен
Ибупрофен, 3% ксантановой камеди перемешивают и гранулируют, используя поливинилпирролидон в пропан-2-оле. Гранулы высушивают, разделяют по размеру и затем перемешивают с оставшимися компонентами.

B) слой, содержащий домперидон
Домперидон, трикальций фосфат, микрокристаллическую целлюлозу и натрий кроскармеллозу, перемешивают и гранулируют, используя поливинилпирролидон в водном пропан-2-оле. Гранулы сушат, разделяют по размеру и перемешивают с оставшимися компонентами.

С) Таблетирование
Используя пресс для двуслойного таблетирования, прессуют слой, содержащий домперидон, со слоем, содержащим ибупрофен, для получения двуслойных таблеток, которые при необходимости можно покрыть оболочкой.

Пример 15
Композицию готовят смешением компонентов, перечисленных ниже, и приготовлением прямым прессованием таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена и 5 мг домперидона или содержащих 400 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, % мас. /мас.:
Ибупрофен - 78,03
Домперидон - 1,95
Микрокристаллическая целлюлоза - 10,92
Стеариновая кислота - 1,95
Лактоза - 5,19
Натрий лаурилсульфат - 1,05
Коллоидная двуокись кремния - 0,12
Магний стеарат - 0,78
Пример 16
Способом, аналогичным описанному в примере 15, получают прямым прессованием таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена и 10 мг домперидона, из следующих компонентов, % мас./мас.:
Ибупрофен - 78,93
Домперидон - 3,90
Микрокристаллическая целлюлоза - 8,97
Стеариновая кислота - 1,95
Лактоза - 5,19
Натрий лаурилсульфат - 1,05
Коллоидная двуокись кремния - 0,12
Магний стеарат - 0,78
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также приготовить, заменив ибупрофен в любом из примеров 1-16 эквивалентным количеством соли ибупрофена (например, натриевой соли) или активным S(+)-энантиомером, и/или заменив домперидон эквивалентным количеством соли домперидона (например, соли малеиновой кислоты).

Формула изобретения

1. Способ лечения мигрени, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, свободной от антацида (компонента нейтрализующего кислоту).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят 200-3200 мг ибупрофена в день или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и 10-100 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят 200-3200 мг ибупрофена в день или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и 20-100 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вводят более чем одну дозу в течение дня, причем каждая доза включает от 50 до 800 мг ибупрофена или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и 5-50 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вводят более чем одну дозу в течение дня, причем каждая доза включает от 50 до 400 мг ибупрофена или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и 5-25 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вводят более чем одну дозу в течение дня, причем каждая доза включает от 200 до 400 мг ибупрофена или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и 5-20 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.

7. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени, включающая терапевтически эффективное количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество домперидона или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, которая свободна от антацида (компонента, нейтрализующего кислоту).

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что включает от 25 до 400 мг ибупрофена или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и от 2,5 до 25 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, отличающаяся тем, что включает от 25 до 200 мг ибупрофена или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и от 2,5 до 12,5 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-9, отличающаяся тем, что включает от 100 до 200 мг ибупрофена или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли или энантиомера и от 2,5 до 10 мг домперидона или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли.