Способ получения антиангинального лекарственного средства

 

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих нитроглицерин и применяемых для купирования острых приступов стенокардии. При получении антиангинального лекарственного средства инертный фармацевтический наполнитель увлажняют раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, затем раствором связующего, сушат, подвергают сухой грануляции и таблетируют на роторном таблетпрессе. Компоненты берут в следующем соотношении, мас.%: нитроглицерин 0,5-1,2, инертный фармацевтический наполнитель 92,8-98,8, связующее 0,5-5,0, стеариновая кислота и/или стеараты кальция или магния 0,2-1,0. Масса таблеток составляет 0,04-0,09 г. Таблетки нитроглицерина имеют распадаемость менее 60 с, стабильны при хранении в открытых упаковках. Качество таблеток соответствует требованиям фармакопеи и фармакопейной статьи "Таблетки. Нитрокардин сублингвальные". 6 з.п.ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих нитроглицерин и применяемых для купирования острых приступов стенокардии.

По скорости поступления нитроглицерина в кровь пациента в настоящее время известны два класса препаратов: быстрого (сублингвальные таблетки, растворы, аэрозоли) и пролонгированного действия (микрокапсулы, мази и пластыри) /1/.

Известны способы получения формованных сублингвальных таблеток нитроглицерина в соответствии с которыми: 1) раствор нитроглицерина в этаноле смешивают с глюкозой, сахарозой и крахмалом, увлажняют спиртом до получения пластической массы, а затем втирают вручную в систему многочисленных цилиндрических отверстий в пластмассовой пластине тритурационной машины. Далее с помощью пуансонов выдавливают образующиеся цилиндрические гранулы на лотки и передают их на сушку /2/.

2) получают сухую смесь, содержащую одну часть мас. нитроглицерина и 20-200 частей мас. твердого водно-растворимого фармацевтического носителя класса полисахаридов, в частности лактозы, глюкозы, сахарозы, манитола и сорбитола, увлажняют сухую смесь смесью растворителей, содержащей 0,5-0,9 частей мас. нелетучего водно-растворимого растворителя, в частности полиэтиленгликоля с молекулярной массой от 300 до 7500, или тетраметиленгликоля, или пентаэтиленгликоля /3, 4/, или поливинилпирролидона в соотношении нитроглицерин/ПВП от 10/1 до 1/4 мас. /5/ в летучем водно-растворимом растворителе, втирание влажной массы в отверстия формующей тритурационной машины, выдавливание таблеток на лотки, сушки таблеток с целью удаления летучих растворителей, фасовки и упаковки готовых таблеток /3, 4, 5/.

Реализация данных способов позволяет получать таблетки массой 0,0285-0,035 г, содержащие 0,0005 г нитроглицерина, распадающиеся в воде за 30-60 секунд.

Наиболее близким по составу и последовательности технологических операций является антиангинальное лекарственное средство и способ его получения /6/ (прототип), содержащее мас. %: нитроглицерин 0,6-0,89, глюкоза 5,24-70,72, лактоза 23,07-85,42, крахмал 5,0-8,13, стеариновая кислота и/или стеарат кальция или магния 0,2-1,0 и способ получения, в соответствии включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно увлажнением глюкозы, увлажняют раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе при соотношении компонентов, рассчитанном на получение концентрации нитроглицерина в сухой смеси с глюкозой 1-12 мас. %, сушкой полученной массы и смешением с лактозой, увлажнением этой смеси 3-10% раствором крахмального клейстера, сушкой до влажности 1-5,5%, подвергают сухой грануляции опудриванием массы смесью крахмала и стеариновой кислоты или стеарата кальция или магния и таблетированием на роторном таблетпрессе.

Недостатком данного антиангинального средства является недостаточная стабильность таблеток в открытых упаковках вследствие способности нитроглицерина к испарению и миграции от одной таблетки к другой. Результатом этого процесса является различное по силе фармакологическое действие отдельных таблеток и, как следствие, возможность осложнений в виде неэффективного купирования приступа стенокардии. Поэтому во всех фармакопеях рекомендуется хранить таблетки в герметично закрытых упаковках. Пациентам рекомендуется заменять упаковки таблеток сублингвального нитроглицерина не реже 1 раза в 2 месяца.

Целью настоящего изобретения является повышение стабильности препарата при хранении в открытой упаковке при условии полного соответствия требованиям фармакопеи /7/ и фармакопейной статьи на таблетки нитроглицерина сублингвальные "Нитрокардин" /8/: - внешний вид (таблетки круглой формы с плоскими поверхностями, цельными краями), - прочность на истираемость (не менее 97%), - однородность дозирования (содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на 15% от среднего содержания), - отклонение в массе отдельных таблеток (не более 10%), - распадаемость не более 60 секунд.

Поставленная цель достигается тем, что разработан способ получения антиангинального лекарственного средства, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно увлажнением инертного фармацевтического наполнителя раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, затем смеси раствором связующего, сушкой, сухой грануляцией, таблетированием на роторном таблетпрессе.

При этом предложено: - использовать нитроглицерин, наполнитель, связующие и стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов (мас. %): нитроглицерин 0,5-1,2, инертный фармацевтический наполнитель 92,8-98,8, связующее 0,5-5,0, стеариновая кислота и/или стеараты кальция или магния 0,2-1,0, а также - в качестве инертного фармацевтического наполнителя использовать соединения класса углеводов пищевого или медицинского достоинства, в частности лактозу, сахарозу, фруктозу, крахмал или/и их смеси, - в качестве связующего использовать поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль (см. далее в тексте ПВП и ПЭГ соответственно) и/или их смеси с крахмалом,
- использовать в качестве полярного органического растворителя этанол, этилацетат и иные растворители, разрешенные для применения в медицинской промышленности, сушить массу для таблетирования до влажности 1,0-5,5%,
- в процессе получении массы для таблетирования в нее добавлять стеариновую кислоту и/или стеарат кальция или магния,
- масса таблетки 0,04-0,09 г.

Таким образом, новым в предлагаемом способе производства является то, что:
- в составе лекарственного средства по сравнению с известным дополнительно содержится поливинилпирролидон и или полиэтиленгликоль, а также новое соотношение ингредиентов, что позволяет в два раза увеличить стабильность получаемого лекарственного средства при хранении в открытой упаковке,
- изменена последовательность и параметры ведения технологических операций, предусматривающих последовательное увлажнение наполнителя раствором нитроглицерина и связующих без промежуточной сушки при получении концентрированной субстанции, содержащей 1-12% нитроглицерина, что позволяет снизить трудоемкость процесса.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 60 секунд, соответствующие требованиям фармакопеи с использованием промышленного оборудования.

Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемых таблеток или затрудняет таблетирование.

Антиангинальное средство получают следующим образом.

В смеситель загружают крахмал и лактозу в соотношении 10/100, перемешивают.

Данное соотношение необходимо для обеспечения распадаемости таблеток, не более 1 минуты при номинальной их прочности (см. пример 2).

Затем в смеситель добавляют 4-14% раствор нитроглицерина в спирте, этилацетате или другом растворителе, разрешенном в медицинской промышленности, в соотношении, рассчитанном на получение итоговой концентрации нитроглицерина в таблеточной смеси 0,5-1,2% при условии 15-25% перезакладки на испарение нитроглицерина в процессе сушки.

Концентрационный предел 4-14% раствора нитроглицерина основывается на данных о взрывоопасности растворов с концентрацией более 15%. Нижнее значение концентрации объясняется тем, что 4% раствор в спирте используется в качестве сырья для фармацевтической промышленности.

Массу в смесителе перемешивают и добавляют раствор ПВП и ПЭГ в воде или другом растворителе, разрешенном для применения в медицинской промышленности, например спирте. Использование воды является предпочтительным для получения гранулята с оптимальной сыпучестью. Установлено, что оптимальным соотношением вода/лактоза: 1/10-1/3 (см. пример 1). Применение в качестве растворителя воды не является обязательным условием. В опытах получены таблетки заданного качества при использовании в качестве растворителя связующих этанола (см. пример 7).

Введение в состав таблетки ПВП или ПЭГ или их смеси необходимо для повышения стабильности количественного содержания нитроглицерина при хранении в открытой или часто открываемой упаковке. Данные полимеры, вероятно, снижают пористость таблетки, что препятствует быстрому испарению нитроглицерина. Исследование динамики миграции нитроглицерина из таблеток при открытом хранении (см. пример 8) свидетельствуют о том, что скорость испарения нитроглицерина из таблеток, содержащих от 1 до 5% ПЭГ (см. табл.8, опыты 8-11) или от 1 до 2,5% ПВП (опыты 14-17) или их смеси (опыты 19-20) примерно в два раза ниже, чем в прототипе (опыты 1-6).

Смесь перемешивают до равномерного увлажнения, а затем сушат до влажности 1,0-5,5%.

Выбор данных интервалов основан на данных примера 9, в соответствии с которым установлено, что при влажности массы для таблетирования менее 1% прочность таблеток резко уменьшается. Увеличение влажности более 5,5% приводит к увеличению времени распадаемости более 60 сек и способствует прилипанию таблеток к поверхности пресс-инструмента в процессе таблетирования.

Высушенную массу подвергают сухой грануляции на вибросите через сетку с отверстиями 1,8-3,5 мм и опудривают стеариновой кислотой и/или стеаратами магния или кальция в количестве 0,2-1,0%. Уменьшение количества стеарата кальция менее 0,2 мас.% ухудшает скользящие свойства гранулята (см. пример 10), а увеличение более 1,0 мас.% запрещено требованиями фармакопеи /7/.

Для более однородного опудривания таблеточной смеси можно перенести часть крахмала (5% от таблетмассы) со стадии влажного гранулирования на стадию опудривания. Однако это не является обязательным условием, т.к. однородного смешения можно добиться с помощью эффективной работы сухого смесителя.

Полученный гранулят таблетируют на промышленном таблетпрессе РТМ 41-МЗ пуансонами диаметром 4 - 7 мм. Масса таблетки от 0,04 до 0,09 г. Таблетки массой более 0,09 г не удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи /8/ по показателю распадаемость (см. пример 3). Нижний предел выбран из расчета выпускаемого промышленностью минимального диаметра пуансонов.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное лекарственное средство в виде таблеток и отвечающее требованиям научно-технической документации по всем показателям и стабильное при хранении.

Пример 1.

Для выбора оптимального варианта технологии грануляции проводились эксперименты, в которых неизменное количество смеси лактозы 200,0 г загружали в лабораторный смеситель и увлажняли различным количеством воды. Массу выгружали на лотки, сушили в полочной сушилке при 50-70^oС до влажности 1,5-2,2%, гранулировали через сито с отверстиями 1,5 мм. Полученные грануляты анализировали на содержание фракции на сите 0,8 мм и измеряли их сыпучесть на приборе ВП-12А /9/.

Оптимальными являлись грануляты, обладающие сыпучестью, более 1,5 г/с (значение, необходимое для устойчивой работы промышленных таблетпрессов РТМ 41, прессинструмент 6 мм, скорость вращения ротора 14 об/мин) и количеством целевой фракции на сите 0,8 мм (более 60%).

Данные экспериментов свидетельствуют о том, что увеличение соотношения вода/лактоза от 1/10 до 1/3 приводит к увеличению сыпучести и прочности гранул. Оптимальным является соотношение вода/лактоза: 1/10-1/3. Ведение процесса за рамками заявленных пределов приводит или к снижению сыпучести ниже критерия оптимальности, или к нерациональному увеличению прочности гранул (см. табл. 1).

Пример 2.

Для выбора оптимального соотношения крахмал/лактоза проводились эксперименты, в которых неизменное количество лактозы (200 г) смешивали с различным количеством крахмала картофельного, а затем увлажняли 40 г 5% раствором крахмального клейстера.

Массу сушили до влажности 1,5-2,2%. Гранулировали через сито с отверстиями 1,5 мм. Опудривали 0,7% стеарата кальция и таблетировали с помощью таблетпресса РТМ 41 пуансонами диаметром 6 мм.

В опытах исследовали прочность получаемых таблеток на раздавливание с помощью динамометра и распадаемость по методике ГФ XI, вып. 2, с. 154.

Оптимальными были признаны таблетки прочностью более 1 кг и распадаемостью менее 60 секунд. Этим условиям соответствуют варианты с соотношением крахмал/лактоза от 0,5/100 до 10/100. Установлено, что увеличение количества крахмала приводит к уменьшению времени распадаемости и прочности таблеток. Увеличение соотношения более 10/100 снижает прочность таблеток ниже установленного критерия (см. табл.2).

Пример 3.

200 г лактозы смешивали с 20 г крахмала, увлажняли 40 г 5% раствора крахмального клейстера, сушили до влажности 1,5-2,0%, гранулировали через сито с отверстиями 1,5 мм.

Полученный гранулят опудривали 10 г крахмала и 1,8 г стеарата кальция и таблетировали пуансонами диаметром 5 и 6 мм.

В опытах варьировали массу таблеток и контролировали их распадаемость.

Представленные в табл. 3 данные позволяют определить оптимальную массу таблетки 0,04 - 0,09 г.

Пример 4.

Опыты проводили в полном соответствии с принятом в прототипе способом получения антиангинального средства.

В смеситель загружали неизменные количества 16,6 г глюкозы, содержащей 10% нитроглицерина, 21,2 г крахмала и 162,2 лактозы, перемешивали 5 минут и увлажняли растворами крахмального клейстера 0,5, 1, 2, 4, 10, 12 г крахмала в 40 мл воды. Массу сушили при температуре 50^oС до влажности 1-2%, гранулировали через сетку с отверстиями 1,5 мм, смешивали со смесью 10,0 г крахмала и 1,4 г стеарата кальция, получая 200 г таблетмассы, которую таблетировали на роторном таблетпрессе пуансонами диаметром 6 мм (см. табл. 4).

Полученные таблетки анализировали на прочность по истираемости и раздавливанию, распадаемость, отклонение в массе отдельных таблеток, однородность дозирования и др. показателям по методикам фармакопеи /7/ и временной фармакопейной статьи /8/. Одновременно исследовали технологические параметры работы таблеточного пресса, усилие прессования и выталкивания таблеток из матриц, сыпучесть таблеточных масс.

Полученные таблетки использовали в качестве контроля при определении стабильности нитроглицерина при открытом хранении (см. пример 8).

Пример 5.

Опыты проводили в полном соответствии с примером 4 за исключением того, что смесь после перемешивания увлажняли растворами полиэтиленгликоля 0,5, 1, 2, 4, 10, 12 г в 40 мл воды.

Было установлено, что уменьшение концентрации полиэтиленгликоля в таблеточной массе менее 0,5% приводит к уменьшению прочности таблеток (менее 97%), а увеличение ПЭГ более 6% приводит к увеличению времени распадаемости таблеток (более 60 секунд).

Таким образом, оптимальной концентрацией полиэтиленгликоля в таблеточной массе является интервал от 0,5 до 5,0% мас. (см. табл. 5).

Пример 6.

Опыты проводили так же, как указано в примере 4, за исключением того, что в качестве связующего использовали поливинилпирролидон. Было установлено, что уменьшение концентрации поливинлпирролидона в таблеточной массе менее 0,5% приводит к уменьшению прочности таблеток (менее 97%), а увеличение ПВП более 2% приводит к увеличению времени распадаемости таблеток (более 60 секунд).

Таким образом оптимальной концентрацией поливинилпирролидона в таблеточной массе является интервал от 0,5 до 2,0% мас. (см. табл. 6).

Пример 7.

Опыты проводили так же, как указано в примере 4, за исключением того, что в качестве связующего использовали смеси поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля в спиртовом растворе. Было установлено, что предложенные смеси позволяют получать таблетки с заданным качеством.

В результате в заявленном способе в том числе заявлено совместное использование ПВП и ПЭГ в области концентраций от 0,5 до 2,0% и 0,5-5,0% соответственно (см. табл. 7).

Пример 8.

Полученные в опытах 4-7 таблетки рассыпали в открытые чашки Петри с условием, чтобы таблетки не соприкасались друг с другом. Чашки помещали в термостат при температуре 40^oС и периодически один раз в неделю проводили количественное определение нитроглицерина в пробах таблеток. В опыте одновременно исследовали промышленные серии таблеток нитроглицерина, полученные тритурационным способом (см. табл.8, опыт 21). Представленные в таблице 8 данные, показывают, что введение в состав таблеточной массы 0,5-5,0 ПЭГ (опыт 8-11), или 0,5-2,0 ПВП (опыт 14-17), или их смеси (опыт 19-20) благоприятно сказалось на стабильности нитроглиглицерина в таблетках при хранении в открытом виде в сравнении с прототипом (см. табл.8, опыт 1-6) и таблетками, полученными тритурационным способом (опыт 21).

Пример 9.

Получение таблеток проводили так же, как описано в примере 4, за исключением того, что в качестве увлажнителя использовали раствор 2 г поливинилпирролидона в 40 мл воды и в процессе сушки отбирали пробы массы для таблетирования с разной влажностью. В опытах контролировали установлено ли, что при влажности массы для таблетирования менее 1% прочность таблеток резко уменьшается по истираемости, и технологические характеристики процесса таблетирования.

Было. Увеличение влажности более 5,5% приводит к увеличению времени распадаемости более 60 сек. Одновременно замечено, что повышение влагосодержания более 5,5% способствует прилипанию таблеток к поверхности пресс-инструмента в процессе таблетирования (см. табл. 9).

Пример 10.

Получение таблеток проводили так же, как описано в примере 9, за исключением того, что массы для таблетирования сушили до влажности 1,7%. Затем отбирали пробы массы и смешивали их различным количеством стеарата кальция или стеариновой кислоты, или стеаратом магния. В опытах контролировали распадаемость получаемых таблеток и сыпучесть гранулятов (см. табл. 10).

Из таблицы видно, что уменьшение количества стеариновой кислоты, стеаратов кальция или магния менее 0,2 мас.% уменьшает усилие выталкивания таблетки из матрицы, что благоприятно сказывается на ресурсе работы пресс-инструмента. Увеличение стеарата более 1,0 мас.% увеличивает время распадаемости и к тому же запрещено требованиями фармакопеи
Пример 11.

Получение таблеток проводили так же, как описано в примере 9, за исключением того, что массу для таблетирования сушили до влажности 2,2% и для улучшения вкуса таблеток вместо лактозы использовали смесь лактозы с сахарозой в соотношении 90:10 мас.

Качество таблеток анализировали по методикам ВФС "Таблетки Нитрокардин". Результаты испытаний свидетельствуют о том, что заявляемый способ производства антиангинального лекарственного средства позволяет получать таблетки с распадаемостью менее 60 секунд, качество которых соответствует требованиям фармакопеи, ВФС 42-3107-98 и стабильные при хранении в течение двух лет.

Пример 12.

В роторный испаритель, содержащий 180 г лактозы и 20 г крахмала загружали 22 г 10%-ного раствора нитроглицерина в этилацетате, а затем раствор 2 г ПЭГ и 2 г ПВП в 10 мл этанола при непрерывном вращении 2-10 об/мин. Увлажненную массу перемешивали и проводили отгонку смеси растворителей в вакууме не менее 0,9 ати и температуре 30-45^oC до отсутствия следов этилацетата. Полученную массу, содержащую около 0,8% нитроглицерина, гранулировали через сито с отверстиями 1,8-2,1 мм, опудривали 10 г крахмала и 1,4 г стеарата кальция и таблетировали на роторном таблетпрессе пуансонами диаметром 6 мм. В результате получали 2587 таблеток (200 г), содержащих 0,00055 г нитроглицерина, соответствующих требованиям ВФС /8/.

Пример 13.

В дражировочный котел загружали 18 кг лактозы и 2 кг крахмала, перемешивали, а затем 4,65 кг 4% раствора нитроглицерина в спирте и раствор 200 г ПВП и 200 г ПЭГ в 1 л воды. Смесь перемешивали до равномерного увлажнения, выгружали в корзину сушилки и сушили до влажности 2,2-2,5%. Массу гранулировали на вибросите через сито с отверстиями 2,5-3 мм. Загружали в сухой смеситель и опудривали смесью 1 кг крахмала и 0,14 г стеарата кальция. Таблетировали на роторном таблетпрессе РТМ-41 пуансонами 6 мм. Полученные таблетки обеспыливали и расфасовывали счетно-фасовочным устройством по 40 таблеток в пробирку из полиэтилена. В результате получали 7000 упаковок таблеток нитроглицерина 0,0005 г для сублингвального применения.

Пример 14.

Обследована репрезентативная группа, не страдающих ИБС, без повышенного внутричерепного давления. Пациенты получали по одной таблетке нитроглицерина, полученного в соответствии с примером 13. Все обследованные отмечали через несколько минут после полного рассасывания таблетки появление ощущения тяжести в голове, которое сохранялось в среднем 15 минут. Отмечался жгучий вкус таблетки, характерный для нитроглицерина. Снижение уровня артериального давления наблюдалось у 71% обследуемых. В большей степени снижалось систолическое АД, что связано со снижением сердечного выброса в результате расширения вен под действием нитроглицерина и уменьшение венозного притока к сердцу. У обследованных лиц систолическое артериальное давление снижалось от 0 (у 29% пациентов) до 25 мм рт. ст. Причем наибольшее снижение АД наблюдалось у лиц с исходной артериальной гипертензией (исходное АД 160 мм рт.ст. снизилось до 135 мм рт.ст.).

Диастолическое АД у 57% пациентов осталось неизменным, у 14% снизилось на 5 мм рт.ст., у 28% выявилось повышение (на 10 и 20 мм.рт.ст).

Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: - Мн.: "Беларусь", 1987. - Ч. 2, - 360 с.

2. Муравьев. И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971. - С. 612.

3.US Patent 3787119.

4.US Patent 387727.

5. US Patent 4091091.

6. Патент РФ 2145878. (Прототип).

7. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное и растительное сырье/ МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - Т. 2. - С. 154-159.

8. ВФС 42-3107-98. Таблетки Нитрокардин.

9. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. - М.: Медицина, 1980, с. 53.

Формула изобретения

1. Способ получения антиангинального лекарственного средства, содержащего нитроглицерин, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования, таблетирование, отличающийся тем, что получение массы для таблетирования осуществляют последовательно увлажнением инертного фармацевтического наполнителя раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, затем смеси раствором связующего, сушкой, сухой грануляцией, таблетированием на роторном таблетпрессе, при этом компоненты берут в следующем соотношении, мас. %: нитроглицерин 0,5-1,2, инертный фармацевтический наполнитель 92,8-98,8, связующее 0,5-5,0, стеариновая кислота и/или стеараты кальция или магния 0,2-1,0.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного фармацевтического наполнителя используют соединения класса углеводов пищевого или медицинского достоинства, в частности лактозу, сахарозу, фруктозу, крахмал или/и их смеси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве связующего используют поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или их смеси с крахмалом.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют этанол, этилацетат и иные растворители, разрешенные для применения в медицинской промышленности.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что массу для таблетирования сушат до влажности 1,0-5,5%.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в процессе получения массы для таблетирования в нее добавляют стеариновую кислоту и/или стеарат кальция или магния.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают таблетки массой 0,04-0,09 г.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10