Способ получения транс-2-r-3-(5-х-фурил-2)-акрилонитрилов

Авторы патента:

C07D307/54 - радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения 2-R-3-(5-Х-фурил-2)-акрилонитрилов общей формулы (I) где Х - атом водорода, низший алкил или фенил, R - атом водорода или низший алкил, которые являются исходными продуктами в синтезе биологически активных соединений. Способ заключается в том, что фурилакролеин формулы (II) где Х и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с азотистоводородной кислотой в среде хлороформа в присутствии в качестве катализатора гидратированного перхлората магния состава Mg(ClO₄)₂2,5Н₂O при мольном соотношении соответствующего фурилакролеина, азотистоводородной кислоты и катализатора соответственно 1:1, 1:1 в интервале температур кипения в начале азотистоводородной кислоты, а затем хлороформа до прекращения выделения азота. Технический результат: повышение выхода и упрощение процесса. 2 табл.

Изобретение относится к органической химии, к способу получения гетероциклических соединений, а именно транс-2-R-3-(5-Х-фурил-2)-акрилонитрилов общей формулы (I) где Х - водород, низший алкил или фенил; R - водород или низший алкил, которые используются в синтезе биологически активных соединений.

Известно несколько различных способов синтеза фурилакрилонитрилов. Японские ученые с 73% выходом получили смесь цис- и трансформ 1-фенил-2-фурилакрилонитрила посредством конденсации фурфурола с бензилцианидом под действием щелочи (Tazaduro К., Hideo Т. Synthesis of disubstituted propionitriles and their derivatives // Tohoku Yakka - 1964. - 11. -Р.75).

Взаимодействием фурфурола с циануксусной кислотой в присутствии ацетата аммония в среде кипящих толуола и пиридина в течение двух дней с выходом 78% синтезирован фурилакрилонитрил в виде смеси цис- и трансизомеров (В кн.: Синтезы органических препаратов. - М.: Мир. - 1964. - Сб. 12.-С.167).

При изучении поведения фурфурола и его 5-замещенных в реакции Виттига (Saikachi H., Nakamura S. Stereospecification of the Wittig Reaction // Vakugara Zasshi. - 1968. Vol. 88. - 1 - P. 110) с выходом до 75% был разработан способ получения 5-замещенных фурилакрилонитрилов.

Однако все перечисленные способы получения не стереоселективны и в качестве целевых продуктов дают смесь цис- и трансформ фурилакрилонитрилов.

Исследователи из Чехословакии получили серию замещенных транс-(2-фурил)винилцианидов (Pavazanec F., Kovac J. Syntheza a spectralne vlastnosti substituovanych R-(2-Furul)vinylzynidovi // Zb. Prac. Chem., Fakulty Technickey - 1975-1976. -P.147). При использовании данного способа выход фурилакрилонитрила невысок (42%).

Наиболее близким аналогом к заявляемому способу, позволяющим проводить одностадийный синтез транс-2-R-3-(5-Х-фурил-2)акрилонитрилов, является (авт. св. СССР 1199754. Способ получения транс-2-R-3-(5-Х-фурил-2)-акрилонитрилов / П. А. Павлов, В.Г. Кульневич, Г.Д. Крапивин. - БИ 1985. 47), который заключается в том, что к 1 молю соответствующего фурилакролеина формулы:

где Х-водород, низший алкил или фенил;
R-водород или низший алкил,
прибавляют бензольный раствор, содержащий 1,1 моль азотистоводородной кислоты, вносят 0,2 моль безводного перхлората магния, включают мешалку и при 20-35^oС прикалывают катализатор - перхлорат диоксания, полученный взаимодействием 0,2 моль 1,4-диоксана и 0,15 моль 72% хлорной кислоты. Скорость прикапывания катализатора регулируется током выделяющегося азота, который должен быть не бурным. Его расчетное количество выделяется за 3-4,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой, отгоняют бензол под пониженным давлением и выделяют продукт перекристаллизацией или вакуумной перегонкой с елочным дефлегматором.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении выхода и упрощении процесса получения транс-2-R-3-(5-Х-фурил-2)-акрилонитрилов.

Для достижения технического результата предлагается в качестве исходного продукта использовать фурановый альдегид общей формулы (II), азотисто-водородную кислоту, в качестве органического растворителя берут хлороформ, катализатором выбирают гидратированный перхлорат магния Mg(ClO₄)₂

2,5H₂O, взятых в соотношении 1:1, 1:1, нагревают до температуры кипения азотистоводородной, кислоты, а затем температуру повышают до температуры кипения хлороформа и кипятят до прекращения выделения азота.

Предлагаемый способ получения транс-2-R-3-(5-Х-фурил-2)-акрилонитрилов общей формулы (I) отличается от наиболее близкого тем, что в качестве катализатора используют гидратированный перхлорат магния Mg(ClO₄)₂

2,5H₂O, который одновременно связывает выделяющуюся в результате реакции воду, что по сравнению с прототипом позволило исключить необходимость использования труднодоступного безводного перхлората магния, который получают обезвоживанием перхлората магния при 200-300^oС в вакууме, стадии приготовления и использования перхлората 1,4-диоксания. В качестве органического растворителя применяют хлороформ, который индифферентен к азотистоводородной кислоте и негорюч, а следовательно, способ более безопасен. Следующим отличительным признаком является условия нагревания. В предлагаемом способе нагревание ведут в два этапа, т.к. наиболее интенсивное разложение азотистоводородной кислоты наблюдается при температуре ее кипения, а заканчивают реакцию при температуре кипения хлороформа, повышая тем самым выход целевого продукта.

Общая методика получения транс-2-R-3-(5-Х-фурил-2)акрилонитрилов
К 0,1 моль соответствующего фурилакролеина прибавляют хлороформенный раствор, содержащий 0,11 моль азотистоводородной кислоты, вносят 0,1 моль ангидрона, включают мешалку и при температуре 35-40^oС выдерживают 1 ч, затем температурный режим доводят до 60^oС и кипятят в течение двух часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой, отделяют хлороформенный слой, промывают еще раз водой, отгоняют хлороформ под пониженным давлением и выделяют продукт перекристаллизацией или вакуумной перегонкой с елочным дефлегматором.

Пример 1. Транс-3-(2-фурил)акрилонитрил.

Реакцию проводят при 35-60^oС. Выход 7,56 г (84%), Т_пл 95-96^oС (при 11 мм рт. ст., Т_пл 34^oС). Вещество кристаллизуется уже при перегонке или после непродолжительного стояния.

Вычислено, %: С 70, 58; Н 4,20; N 11,76.

C₇H₅NO.

Найдено, %: С 71, 20; Н 4,44; N 11,92.

Пример 2. Транс-3-(5-метилфурил-2)акрилонитрил. Реакцию проводят при 35-60^oС. Выход 12,2 г (92%). Т_кип 96^oС/5 мм рт.ст., (d₄ ²⁰ 1,1898; n₄ ²⁰ 1,6036.

Вычислено, %: С 72,18; Н 5,26; N 10,52.

C₈H₇NO.

Найдено, %: С 72,85; Н 5,48; N 10,70.

Пример 3. Транс-2-метил-3-(2-фурил)акрилонитрил. Реакцию проводят при 35-60^oС. Выход 9,57 г (82%). Т_кип 94^oС/4 мм рт.ст., d₄ ²⁰ 1,1732; n₄ ²⁰ 1,5665.

Вычислено, %: С 72,18; Н 5,26; N 10,52. C₈H₇NO.

Найдено, %: С 72,76; Н 5,64; N 10,73.

Пример 4. Транс-2-метил-3-(5-метилфурил-2)акрилонитрил. Реакцию проводят при 35-60^oС. Выход 12,0 г (82%). Т_кип 111-112^oС/5 мм рт.ст., d₄ ²⁰ 1,1611; n₄ ²⁰ 1,6810.

Вычислено, %: С 73,46; Н 6,12; N 9,52.

C₈H₉NO.

Найдено, %: С 73, 98; Н 6,36; N 9,60.

Пример 5. Транс-3-(5-фенилфурил-2)акрилонитрил. Реакцию проводят при 35-60^oС. Выход 17,34 (91%).

После перекристаллизации из этанола Т_пл 71^oС.

Вычислено, %: С 80,00; Н 4,61; N 7,17.

C₁₃H₉NO.

Найдено, %: С 80, 56; Н 4,80; N 7,23.

Пример 6. Транс-2-метил-3-(5-фенилфурил-2)акрилонитрил. Реакцию проводят при 35-60^oС. Выход 19,22 г (92%).

После перекристаллизации из этанола Т_пл 138^oС.

Вычислено, %: С 80,38; Н 5,26; N 6,69.

C₁₄H₁₁NO.

Найдено, %: С 81,00; Н 5,38; N 6,71.

Спектральные характеристики, подтверждающие структуру полученных соединений, приведены в табл. 1.

По каждому из приведенных примеров были отобраны условия проведения реакции, которые помещены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что оптимальные соотношение исходного альдегида, азотистоводородной кислоты и катализатора 1:1,1:1. Оптимальным температурным режимом является нагревание при температуре в начале 35-45^oС, а затем повышение ее до 60^oС. На примерах 1,5,9 видно, что, подогревая один раз до 35-45^oС, чтобы увеличить выход целевого продукта, нужно греть 6-8 ч. Этот результат достигается, подогревая в 2 этапа, увеличивая температуру до температуры кипения хлороформа. Примеры 3, 4, 7, 8, 11, 14, 17, 20.

Формула изобретения

Способ получения транс-2-R-3-(5-Х-фурил-2)-акрилонитрилов общей формулы I

где Х - атом водорода или низший алкил, или фенил, R - атом водорода или низший алкил, взаимодействием фурилакролеинов общей формулы II

где R имеет вышеуказанные значения с азотистоводородной кислотой в среде органического растворителя при нагревании в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют гидратированный перхлорат магния Mg(ClO₄)₂

2,5H₂O и процесс проводят при мольном соотношении фуранового альдегида формулы II, азотистоводородной кислоты и катализатора соответственно 1: 1, 1: 1 в среде хлороформа в интервале температур кипения в начале азотистоводородной кислоты, а затем хлороформа до прекращения выделения азота.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

Способы получения 2-перфторалкил-3-оксазолин-5-она, промежуточные соединения // 2134262

Производные нитроксиалкиламида и способ их получения // 2098406

Способ получения производных 1,4-или 3,4-дигидропиридина или их смеси // 1531853

Аллиламид n-(фуроил-2)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // 1282498

Способ получения транс-2- @ -3-/5-х-фурил-2/-акрилонитрилов // 1199754

2-(3-хлор-2-оксипропокси)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(5-метилфурил-2)-пропан, проявляющий антистафилококковую активность // 1160704

Способ получения 2-аминоэтилпроизводных гомо-или гетероциклических ароматических соединений // 1147249

Фунгицидное средство (его варианты) // 1060095

Способ получения кислородсодержащих производных ди-/2- фурфурилокси/-метана // 935507

Производное карбоновой кислоты с конденсированными кольцами и фармацевтическая композиция на его основе // 2195448

Изобретение относится к производному карбоновой кислоты с конденсированными кольцами общей формулы (А), и его фармацевтически приемлемым солям, предназначенному для получения лекарственных средств, которые являются эффективными агонистами рецепторов ретиноевой кислоты

Замещенные диаминокарбоновые кислоты // 2196768

Изобретение относится к замещенным диаминокарбоновым кислотам формулы I и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), где 1 - фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный линейным или разветвленным (С1-С7)-алкилом, гидроксилом, группой (С1-С6)-алкил-С(O)-O-, группой (С1-С6)-алкил-О-, галогеном, CN-группой, метилендиоксогруппой; группой R4 - (R5)N-, R2, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (С1-С6)-алкил-; R3 и G являются одинаковыми или разными и означают: 1

Нитратные соли гетероциклических соединений, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе // 2228331

Изобретение относится к новым нитратным солям гетероциклических соединений формул (А) и (В), где R - водород, алкоксил, R1 - алкил, алкоксил, R2 - водород, алкил, R3 - алкил, алкоксил, Х обозначает N-R11 или кислород, R11 означает свободную валентность, Y означает N-R16, серу или алкил, R16 означает водород; другие значения радикалов представлены в описании изобретения

Производные бензамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция и способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к hdac // 2376287

Изобретение относится к соединению формулы (I), (значения радикалов изложены в формуле изобретения) или его фармацевтически приемлемым солям, к способам его получения, фармацевтической композиции, которая его содержит

Иммунодепрессантные соединения и композиции // 2405768

Амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием // 2433999

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н

Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa // 2446157

Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения // 2505527

Изобретение относится замещенным бензамидам, которые могут применяться в качестве антагонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие соединения полезны при лечении широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 пр.

1н-хиназолин-2,4-дионы // 2509764

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к применениям указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения состояния, опосредованного АМРА, и, прежде всего, для лечения эпилепсии или шизофрении. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 81 пр.

Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль // 2529860

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения. Изобретение также относится к ингибитору продукции коллагена, средству для лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной продукцией коллагена, содержащим производное N-ацилантраниловой кислоты. Формула 1 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 34 табл.