Ариламиды n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность
Авторы патента:
Изобретение относится к новым биологически активным ариламидам N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты формулы (1), где R - 2-CH3, 3-CH3, которые обладают противовоспалительной активностью и благодаря этому могут найти применение в качестве основы новых лекарственных средств. 1 табл.
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2) Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является 4-броманилид N-аллил-N-адамантоил-1')антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность [патент RU 2030394 на изобретение: "4-броманилид N-аллил-N-(адамантоил-1')антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность"]. 
В лечебной практике применяется противовоспалительное средство ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства (пособие по фармакотерапии для врачей), М. : Медицина, Т. 1., С. 172, 1997], который взят нами в качестве эталона сравнения. Целью предлагаемого изобретения является получение новых ариламидов N-(3'-xлopбyтeн-2'-ил)aнтpaнилoвoй кислоты (1 и 2), обладающих противовоспалительным действием. Поставленная цель достигается путем синтеза ариламидов N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты на основе метилового эфира N-(3'-xлopбyтeн-2'-ил)aнтpaнилoвoй кислоты, который был использован в магнезиламинной реакции: 
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2). Пример получения ортотолуидида N-(3-хлорбутен-2-ил)антраниловой кислоты (1). К EtMgBr, полученному из 16,3 г (0,15 моль) EtBr, 3,6 г (0,15 моль) Mg в 30 мл абсолютного эфира, приливают 7,0 г (0,075 моль) ортотолуидина в 20 мл абсолютного эфира, нагревают на водяной бане 30 мин, затем по каплям приливают раствор из 12,0 г (0,05 моль) метилового эфира N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты и 20 мл абсолютного эфира, вновь нагревают 30 мин. После завершения реакции магнийорганическое соединение разлагают 10% СН3СООН. Эфирный слой отделяют, а водный экстрагируют 3х40 мл эфира. Из эфирных вытяжек отгоняют растворитель с водяным паром. Кристаллы с Т. пл. 110-112oC. Выход 68%. Найдено, %: N 8,60; C1 11,00; вычислено, %: N 8,89; Cl 11,26. ИК-спектр, 
max,см-1: 3360, 3200 (NH), 1630 (С=О), 1580, 1520, 1470 (Аг). ПМР-спектр. ДМСО, 
, м.д.: 1,8 с (6Н, 2СН3,); 4,31 д (2Н, СН2); 5,58 т (Н, СН); 6,9-8,1 м (9H, Ar+NH). Пример получения метатолуидида N-(3-хлорбутен-2-ил)антраниловой кислоты (2). К EtMgBr, полученному из 16,3 г (0,15 моль) EtBr, 3,6 г (0,15 моль) Mg в 30 мл абсолютного эфира, приливают 7,0 г (0,075 моль) метато-луидина в 20 мл абсолютного эфира, нагревают на водяной бане 30 мин, затем по каплям приливают раствор из 12,0 г (0,05 моль) метилового эфира N-(3'-xлopбyтeн-2'-ил)aнтpaнилoвoй кислоты и 15 мл абсолютного эфира и вновь нагревают 30 мин. После завершения реакции магнийорганическое соединение разлагают 10% СН3СООН. Эфирный слой отделяют, а водный экстрагируют 3х40 мл эфира. Из эфирных вытяжек отгоняют растворитель с водяным паром. Кристаллы с Т.пл. 94-96oС. Выход 52%. Найдено, %: N 8,64; Cl 11,50; вычислено, %: N 8,89; C1 11,26. ИК-спектр, max, см-1: 3230 (NH), 1680 (С=О), 1640, 1590, 1500 (Аг). ПМР-спектр, ДМСО, , м. д.: 2,1 д (6Н, СН3); 3,86 д (2Н, СН2); 5,43 м (Н, СН); 6,33-7,46 м (8Н, Аг); 7,66 (H,NH). Заявляемые соединения представляют собой кристаллические вещества с желтоватым оттенком, нерастворимые в воде, растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде. Исследование острой токсичности и противовоспалительной активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии. Была определена острая токсичность (ЛД50) соединений на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2%-ной крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД50 вычисляли экспресс-методом при Р=0,05 [Прозоровский В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992]. Противовоспалительное действие соединений изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958. - С. 11-43]. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемые соединения (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 ч после введения флогогенного агента. Результаты опытов обработаны статистически с вычислением критериев достоверности при P
0,05. Данные исследования представлены в таблице. Из данных таблицы видно, что заявляемые соединения совершенно безвредны (ЛД50 соответствует >4000 мг/кг), соединения обладают в 54 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном и в 1,6 раза в сравнении с аналогом по структуре. По противовоспалительной активности заявляемые соединения (50 мг/кг) равны ортофену (10 мг/кг) и структурному аналогу. Условная широта фармакологического действия (УШФД) у заявляемых соединений в 10,8 раз больше УШФД ортофена и в 1,6 раза аналога по структуре. Заявляемые соединения перспективны как вещества, проявляющие противовоспалительное действие, близкое по активности аналогу по структуре и эталону сравнения по действию - ортофену, но имеют преимущества по токсичности и УШФД в сравнении с ними. Таким образом, предлагаемые соединения могут найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств.Формула изобретения
Ариламиды N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты формулы
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2)
проявляющие противовоспалительную активность.
РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Изобретение относится к новому соединению - это анилид N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности
Изобретение относится к получению биологически активного химического соединения и может быть использовано в производстве местно-анестизирующего средства Анилокаина - гидрохлорида ортоброманилида -диэтиламинопропионовой кислоты
Литиевая соль n-n-пропоксибензоил- -аминомасляной кислоты, обладающая фибринолитической активностью // 1609079
Изобретение относится к производным аминокислот, в частности к литиевой соли g кислоты, обладающей фибринолитической активностью
Изобретение относится к препаратам нимесулида для местного применения на основе гелевых систем
Изобретение относится к новым производным 2-цианоиминоимидазола общей формулы (I), где R1 и R2 представляют водород, С1-С6-алкил, дифторметил, трифторметил, С3-С6-циклоалкил, насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий один атом кислорода, инданил, 6,7-дигидро-5Н-циклопентапиридинил, или С1-С6-алкил, замещенный фенилом, инданилом или С3-С6-циклоалкилом, R3 представляет водород, R4 представляет водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил или R4 представляет радикал формулы -O-R7, где R7 представляет водород, R5 представляет водород или R4 и R5, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -СН2-СН2-О-СН2-СН2-, R6 представляет водород или С1-С6-алкил, -А-В- представляет двухвалентный радикал формулы -СR10= СR11- или СНR10-СНR11, где каждый R10 и R11 независимо представляет водород или С1-С6-алкил, L представляет водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил, С1-С6-алкил, замещенный одним или двумя фенилами
Изобретение относится к растворам для хирургического орошения и способам их применения, в частности к противовоспалительным, противоболевым и противосудорожным растворам
Изобретение относится к медицине и к применению по меньшей мере одного пептида, содержащего на С-конце трипептид Лизин-Пролин-Валин, в котором остаток Пролина находится в форме правовращающего оптического изомера для местного лечения воспаления
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и ветеринарии
Способ выделения дигидрокверцетина // 2180566
Изобретение относится к переработке древесины лиственницы с получением биофлавоноидов, конкретно дигидрокверцетина (ДКВ), который находит применение в медицине, пищевой промышленности
Изобретение относится к новым производным фенантридина общей формулы I и II, а также их солям, где R1 представляет собой ароматический карбоциклический остаток, который происходит от бензола или нафталина, или представляет собой гетероциклический остаток, который происходит от фурана, тиофена или пиридина, причем R1 может иметь один или несколько заместителей, и эти заместители выбраны из моноамино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкил-, алкокси-, алкиленокси- и галогеногруппы, a R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разньми, представляют собой атом водорода, алкоксильный остаток, алкиленоксильный остаток, атом галогена или нитрогруппу
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения различных ринитов: аллергических, полинозных, круглогодичных
Способ получения аппликационного средства // 2179456
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности
Нейротропное средство и способ его получения // 2181717
Изобретение относится к нейротропному средству, представляющему собой (RS)-N-пантоил--аминомасляную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли: натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую или цинковую, а также двум способам его получения, который состоит или в конденсации RS-пантолактама с солью -аминомасляной кислоты в спирте с последующей обработкой полученной соли органической или минеральной кислотой или катионитом в Н+-форме; или в конденсации RS-пантолактона с солью -аминомасляной кислоты в спирте с последующей обработкой полученной кальциевой или магниевой соли неорганической солью или катионитом в соответствующей солевой форме
Способ профилактики отсроченной рвоты // 2181588
Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики отсроченной рвоты
Способ профилактики отсроченной рвоты // 2181588
Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики отсроченной рвоты
Изобретение относится к производным колхицина формулы (I), где R означает метокси- или метилтиогруппу; R1 означает линейный или разветвленный C1 - C6 алкил, при условии, что, когда R означает метокси, R1 не может быть метил; и соединениям формулы II, где R означает метилтио; R1 означает линейный или разветвленный C1 - С6-алкил
Изобретение относится к новым производным феноксиэтиламина общей формулы (I), где заместители имеют указанные в описании значения, обладающим высоким сродством к 5-НТ1А рецептору
Изобретение относится к медицине, в частности кардиологии, и касается профилактики повторного инфаркта у лиц без гипертонической болезни
