Лекарственная композиция для релизконтроля

 

Изобретение относится к области фармакологии и касается претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей кривую регулируемого высвобождения нулевого порядка, содержащей терапевтически активное вещество, имеющее растворимость не более чем 80 мг/мл в воде при температуре 25°С, оксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазочные вещества. Скорость высвобождения активного вещества остается практически неизменной в течение всего времени действия композиции. 4 з.п. ф-лы, 16 ил.

Настоящее изобретение относится к претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей уникальную кривую регулируемого высвобождения препарата нулевого порядка.

Из уровня техники известно использование целлюлозы и ее производных в качестве фазы, обеспечивающей пролонгированное действие активного вещества.

В патенте США 4389393 раскрыто применение высоковязкой оксипропилметилцеллюлозы для получения фармацевтических препаратов пролонгированного действия. При этом высвобождение нулевого порядка не используется.

В патенте США 3870790 описаны пролонгированные лекарственные формы, включающие по крайней мере один активный компонент и связывающий воду носитель. Носитель на 80-100% состоит из низковязкой (50 сП) оксипропилметилцеллюлозы. В качестве активного компонента использованы труднорастворимые соединения, такие как преднизолон или витамин B₁₂. Однако контролируемой высвобождение нулевого порядка в патенте не упоминается.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение высвобождения нулевого порядка активного вещества.

Поставленная задача достигается тем, что претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция, включающая терапевтически активное вещество, формованная и спрессованная в твердую единичную дозированную форму и обеспечивающая регулируемое высвобождение нулевого порядка активного вещества, включает примерно от 5 до 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость в воде при температуре 25^oC не более чем 80 мг/мл, и выбранного из группы, включающей (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил]фенил] амино] -2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4- метоксифенил)-5-[2-диметиламино)этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин- 4(5Н)-он, Цибензолин сукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он и по меньшей мере примерно от 5 до 50% (вес/вес) маловязкой оксипропилметилцеллюлозы, с содержанием метоксигрупп примерно 10-30% и с содержанием оксипропиловых групп от 7 до 12%, со степенью метоксизамещения от 1,1 до 2,0 и с молекулярным весом примерно от 20000 до 26000 Д, и имеющей вязкость 2%-ного раствора при температуре 25^oC в пределах от 50 до 100 сП, а остальное инертные носители.

Предпочтительно оксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве от 10 до 25% (вес/вес) от основы.

В фармацевтической композиции может дополнительно присутствовать примерно от 10 до примерно 60% (вес/вес) модификатора эрозии, в качестве которого может использоваться лактоза или неионное поверхностно-активное вещество.

Подвергаемая эрозии композиция содержит терапевтически активное вещество, растворимость которого не превышает 80 мг/мл, оксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазывающие вещества. Такая фармацевтическая композиция эродирует с постоянным объемом эрозии в течение желаемого периода времени. При проглатывании препарата основа образует два слоя: наружный слой гидратированной основы, который эродируется, и внутреннее ядро неизменной основы. Данная композиция дает кривую высвобождения нулевого порядка отчасти ввиду того, что скорость диффузии лекарства из основы является либо ничтожно малой, либо сопоставимой со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается постоянной.

Высвобождение нулевого порядка означает, что скорость высвобождения в единицу времени активного вещества остается практически неизменной в течение всего времени действия композиции. Так, например, композиция, которая высвобождает 10% активного ингредиента в час, в течение 10 часов высвободит примерно 100% активного вещества.

Составы по настоящему изобретению для приготовления претерпевающих эрозию композиций для орального ввода, обеспечивающих высвобождение нулевого порядка, получают как описано ниже. Активный ингредиент перемешивается с эфирным производным целлюлозы, таким как Methocel K 100 LV, и с модификатором эрозии, таким как лактоза или неионное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиалкиленовое производное пропиленгликоля (выпускаемое в продажу под торговым названием Pluronic F-68), путем прямого перемешивания или подвергается мокрой грануляции с соответствующими связующими, такими как поливинилпирролидон или оксипропилцеллюлоза. Поливинилпирролидон выпускается промышленностью под торговым названием Povidone. Оксипропилцеллюлоза выпускается промышленностью под названием Klucel LF. Продукт мокрой грануляции сушится при 50^oC и просеивается через сито 30 меш (0,50 мм). С высушенным продуктом грануляции перемешивается смазочное вещество, такое как стеарат магния. Используя подходящий таблеточный пресс, продукт грануляции прессуется в таблетки, имеющие точно определенный вес. Активный ингредиент присутствует в композиции в количестве в пределах от 5 до 60% (вес/вес) от веса композиции.

Данная претерпевающая эрозию композиция формуется в комбинации с терапевтически активным веществом, эфирным целлюлозным производным и при желании модификатором эрозии, таким как лактоза или Pluronic F-68. Эфирное целлюлозное производное присутствует в основе в количестве в пределах от 5 до 50% (вес/вес). Предпочтительная композиция содержит целлюлозное эфирное производное в количестве в пределах от 10 до 25% (вес/вес).

Примеры целлюлозных эфирных производных, которые могут успешно использоваться по настоящему изобретению, включают оксипропилметилцеллюлозу или оксипропилцеллюлозу, или их смеси. Наиболее предпочтительной претерпевающей эрозию основой является оксипропилметилцеллюлоза с содержанием метоксигрупп примерно 19-30% и с содержанием оксипропиловых групп от 7 до 12%, со степенью метоксизамещения от 1,1 до 2,0 и с молекулярным весом примерно от 20000 до 26000 Д. Раствор полимера с концентрацией 2% (вес/вес) имеет точку гелеобразования 62-90^oC и вязкость при температуре 25^oC в пределах от 50 до 100 сП.

Ниже приведены сведения относительно растворимости дилтиазема, фулмазенила и хлорфенамина.

Название вещества - Растворимость в воде (мг/мл) дилтиазем - хорошо растворим фулмазенил - 0,42 в фосфатном буфере pH 7,4 хлорфенаминмалеат - 160 Система высвобождения лекарства нулевого порядка, отвечающая настоящему изобретению, пригодна для таких лекарств, как Нифедипин (Nifedipine), (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2-диметиламино) этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин- 4(5Н)-он, Цибензолинсукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил]пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он.

Оценку высвобождения лекарства из претерпевающей эрозию основы осуществляли способом испытания растворением по USP с использованием либо метода с сетчатой корзиной, либо метода со смесителем, при стандартных скоростях вращения. Эти методы с сетчатой корзиной и со смесителем описываются на странице 1578 публикации U.S.Pharmacopeia (USP) XXII and National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1990). При осуществлении обоих методов таблетку помещают в соответствующее устройство, описанное ниже, содержащее определенное количество растворяющей среды, и запускают перемешивающий элемент. Количество лекарства в растворе определяли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии, который уже известен в технике. Устройство, используемое при осуществлении метода с сетчатой корзиной, состоит из следующих элементов: сосуд с нанесенным на него покрытием, изготовленный из стекла, с минимальной емкостью 1000 мл; электромотор; металлический приводной вал; и цилиндрическая корзина. Сосуд, содержащий 900 мл определенной растворяющей среды (например, воды, 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, pH 7,5 или 3% лаурилсульфата натрия, pH 9,0), частично погружают в соответствующую водяную баню и уравновешивают при температуре 370,5^oC. Для замедления выпаривания может использоваться подходящая крышка. Приводной вал устанавливается таким образом, чтобы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда и вращалась равномерно и без значительного шатания. Используется регулирующее скорость устройство, которое позволяет выбрать скорость вращения вала и сохранять эту выбранную скорость вращения. Рекомендуемая скорость вращения сеточной корзины 100 об/мин. Расстояние между внутренним дном сосуда и сеткой корзины в ходе испытания составляет 252 мм.

Устройство, используемое в смесительном методе, такое же, как в корзиночном методе, с той разницей, что в качестве перемешивающего элемента используется устройство, состоящее из лопасти и вала. Вал расположен таким образом, что ось удалена не более чем на 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда, и вращается равномерно без значительного шатания. Рекомендуемая скорость лопастного смесителя 50 об/мин. Расстояние, поддерживаемое между лопастью и внутренним днищем сосуда в ходе испытания составляет 252 мм. Используемая среда растворения является стандартной (то есть 900 мл имитированного желудочного сока или 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, pH 7,5 при 37^oC). Анализ лекарства осуществляли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии.

Кривую эрозии таблетки определяли, используя Аппарат 1 по USP (корзиночный метод). Процедура аналогична той же, что и в описанном выше методе для оценки высвобождения лекарства. Таблетку помещали в сетчатую корзину по USP и погружали в 900 мл очищенной воды при скорости вращения устройства 100 об/мин. Через определенный интервал времени корзину с оставшейся таблеткой удаляли из среды и таблетку высушивали в печи при температуре 50^oC в течение не менее 18 часов и/или до достижения постоянного веса. Процент эрозии рассчитывали по потере веса таблетки.

Схематическое описание механизма высвобождения системы подачи лекарства представлено на фиг. 1. На фиг. 1 показана основа, имеющая наружный гидратированный слой, претерпевающий эрозию, и внутреннее ядро, которое остается неизменным. В композициях по настоящему изобретению скорость диффузии лекарства из основы ничтожно мала или сопоставима со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается неизменной. Высвобождение лекарства регулируется постоянным объемом эрозии основы. Количество лекарства, высвобождаемое за время t (M_t), определяется следующей формулой: M_t = V_tC (Формула 1) dV_t/dt = k₀ (Формула 2), где V_t - объем гидратированного слоя, эродируемого за время t; C - концентрация лекарства в гидратированном слое; dV_t/dt - скорость эрозии (k₀), которая является постоянной.

Скорость высвобождения лекарства dM_t/dt является величиной нулевого порядка, когда концентрация лекарства в гидратированном слое C остается постоянной. Растворение или эрозия самой основы после гидратации НРМС приводит в результате к высвобождению активного ингредиента, диспергируемого в основе.

Как показано на фиг. 2-7 и 9-16, фармацевтические композиции по изобретению дают кривые высвобождения нулевого порядка в заданной среде растворения. Использование высокорастворимого лекарства, такого как хлорфенаминмалеат, в фармацевтической композиции с полимером по настоящему изобретению, не дает кривую высвобождения нулевого порядка в среде растворения, как показано на фиг. 8, за счет дополнительной диффузии активного вещества.

На фиг. 4 видно, что скорость высвобождения терапевтически активного агента из фармацевтической композиции напрямую связана со скоростью эрозии композиции.

Композиция по изобретению с регулируемым высвобождением основы (релиз-контроль - РК) далее проиллюстрирована примерами, не ограничивающими объем настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1 Ингредиенты - мг/таблетку (Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) - 100,0
Pluronic F 68 - 100,0
Methocel K100LV - 135,0
Водная лактоза - 135,0
Povidone K30 - 28,5
Стеарат магния - 1,5
Кривые высвобождения лекарства для таблеток РК весом 100 мг показаны на фиг. 2 и 3. Сравнение кривых высвобождения и эрозии 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] - 2,2-диэтил-4-оксомасляной кислоты) показано на фиг. 4.

ПРИМЕР 2
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) - 100,0
Povidone K30 - 20,0
Methocel K100LV - 31,2
Безводная лактоза - 46,8
Стеарат магния - 2,0
Кривая высвобождения 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] -2,2-диэтил-4- оксомасляной кислоты) показана на фиг. 5.

ПРИМЕР 3
Ингредиенты - мг/таблетку
(+)-Цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2- (диметиламино)этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-он - 54,0
Безводная лактоза - 200,0
Methocel K100LV - 125,0
Povidone K30 - 20,0
Стеарат магния - 3,0
Кривая высвобождения 54-миллиграммовых таблеток РК (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5- [2-(диметиламино)этил] нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-она показана на фиг. 6.

ПРИМЕР 4
Ингредиенты - мг/таблетку
Цибензолин сукцинат - 232,0
Methocel K100LV - 200,0
Povidone K30 - 50,0
Стеариновая кислота - 5,0
Syloid 244 - 5,0
Стеарат магния - 10,0
Кривая высвобождения таблеток РК Цибензолин сукцината показана на фиг. 7.

ПРИМЕР 5
Ингредиенты - мг/таблетку
Хлорфенаминмалеат - 54
Безводная лактоза - 200
Methocel K100LV - 125
Povidone K30 - 20
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки хлорфенаминмалеата показана на фиг. 8.

ПРИМЕР 6
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) - 300,0
Methocel K100LV - 52,9
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 9.

ПРИМЕР 7
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) - 300
Klucel LF - 18
Methocel K100LV - 60
Безводная лактоза - 216
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 10.

ПРИМЕР 8
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) - 300
Klucel LF - 18
Methocel K100LV - 30
Безводная лактоза - 246
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 11.

ПРИМЕР 9
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) - 300
Methocel K100LV - 90
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 186
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 12.

ПРИМЕР 10
Ингредиенты - мг/таблетку
4-(2,2-Дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, измельченный до частиц микронного размера - 300
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 150
Methocel K100LV - 126
Стеарат магния - 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 13.

ПРИМЕР 11
Ингредиенты - мг/таблетку
7-Хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин, измельченный до частиц микронного размера - 300
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 150
Methocel K100LV - 126
Стеарат магния - 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 14.

ПРИМЕР 12
Ингредиенты - мг/таблетку
5-[3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он, измельченный до частиц микронного размера - 75
Klucel LF - 9
Безводная лактоза - 113
Methocel K100LV - 100
Стеарат магния - 3
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 15.

ПРИМЕР 13
Ингредиенты - мг/таблетку
Флюмазенил - 100
Methocel K100LV - 250
Безводная лактоза - 60
Povidone К30 - 36
Стеарат магния - 4
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 16.

На фиг. 1 показано схематическое изображение дозированной формы фармацевтической композиции по данному изобретению.

На фиг. 2 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 3 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.

На фиг. 4 показаны кривые высвобождения и эрозии фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 5 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 2 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.

На фиг. 6 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 3 в 900 мл имитированного желудочного сока при температуре 37^oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.

На фиг. 7 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 4 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 8 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 5 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 9 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 6 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 10 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 7 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 11 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 8 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 12 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 9 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 13 показана кривая эрозии композиции по примеру 10 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH=9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 14 показана кривая эрозии композиции по примеру 11 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 15 показана кривая эрозии композиции по примеру 12 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 16 показана кривая эрозии композиции по примеру 13 в 900 мл фосфатного буферного раствора (pH 7,4) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

Формула изобретения

1. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция, включающая терапевтически активное вещество, формованная и спрессованная в твердую единичную дозированную форму и обеспечивающая регулируемое высвобождение нулевого порядка активного вещества, отличающаяся тем, что она включает примерно 5 - 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость в воде при температуре 25^oC не более чем 80 мг/мл и выбранного из группы, включающей (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2-диметиламино)этил]нафто[1.2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-он, Цибензолин сукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазол-[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он и по меньшей мере примерно 5 - 50% (вес/вес) маловязкой оксипропилметилцеллюлозы, с содержанием метоксигрупп примерно 10-30% и с содержанием оксипропиловых групп 7-12%, со степенью метокси-замещения 1,1 - 2,0 и с молекулярным весом примерно 20000 - 26000Д, имеющей вязкость 2%-ного раствора при температуре 25^oC в пределах 50 - 100 сП, а остальное - инертные носители.

2. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что оксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве 10-25% (вес/вес) от основы.

3. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в ней дополнительно присутствует примерно 10-60% (вес/вес) модификатора эрозии.

4. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является лактоза.

5. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является неионное поверхностно-активное вещество.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 14.12.2003

Извещение опубликовано: 20.10.2005        БИ: 29/2005

---