Чувствительная к давлению клейкая композиция (варианты) и способ ее приготовления, способ чрескожного введения лекарственного вещества и устройство для его осуществления

 

Изобретение относится к приспособлениям по чрескожному применению лекарственных веществ, точнее к композиции для чрескожного применения лекарственных веществ, в котором используется смесь полимеров для воздействия на растворимость лекарственного вещества и на скорость его поступления из препарата, а именно к композиции полимеров несмешивающихся между собой, включая растворимый поливинилпирролидон (ПВП), который может увеличить до желаемого максимума концентрацию лекарственного вещества в смеси, позволяя таким образом существенно сократить размер приспособления, необходимый для достижения терапевтических уровней с одновременным сохранением требуемых свойств по высвобождению лекарственного вещества и по адгезии. 5 с. и 39 з. п. ф-лы, 11 ил., 21 табл.

Данное изобретение в основном относится к системам для чрескожной доставки лекарственных веществ, точнее к препарату для чрескожного применения лекарственных веществ, в которых используется смесь полимеров с целью воздействия на растворимость лекарственного вещества и на скорость его высвобождения из композиции. Более конкретно, изобретение относится к композиции полимеров, желательно несмешивающихся между собой, включая растворимый поливинилпирролидон (ПВП), который может увеличить до желаемого максимума концентрацию лекарственного вещества в смеси, позволяя таким образом существенно уменьшить размер устройства, необходимый для достижения терапевтических уровней с одновременным сохранением требуемых свойств по высвобождению лекарственного вещества и по адгезии.

Уровень техники Применение чрескожного препарата, например, чувствительного к давлению адгезива, содержащего медикамент, лекарственное вещество или другое биологически активное вещество, как средства регулируемой подачи лекарства, высвобождающегося и поступающего через кожу с определенной постоянной скоростью, хорошо известно. Так, известны устройства для доставки лекарственных веществ, в которых медикамент включен в носитель, такой как полимерный матрикс и/или чувствительный к давлению адгезивный препарат. Чувствительный к давлению адгеэив должен прочно держаться на коже и не препятствовать миграции медикамента из носителя через кожу и в кровяное русло пациента.

Концентрация лекарственного вещества в монолитных системах для чрескожной доставки может сильно варьировать в зависимости от применяемого лекарственного вещества и полимеров. Низкие концентрации лекарственного вещества в адгезиве могут привести к трудностям в достижении приемлемой скорости его высвобождения. Высокие концентрации лекарственного вещества, с другой стороны, часто влияют на клеящие свойства адгезивов и имеют тенденцию способствовать кристаллизации. Кристаллизация может происходить потому, что большинство лекарств, которые проходят через кожу, в той или иной степени не проявляют заметной растворимости или суспендируемости в адгезивах, чувствительных к давлению.

В препаратах для чрескожного введения лекарственных веществ наличие кристаллов (лекарственных веществ и/или других компонентов) обычно нежелательно. Если лекарственное вещество представлено в кристаллической форме, оно является недоступным для выхода из системы и, таким образом, непригодно для применения. Более того, хотя кристаллы лекарственного вещества могут сначала раствориться и затем выйти из устройства, такой процесс обычно ограничивает скорость и приводит к снижению скоростей проникновения через кожу.

Простые диффузионные модели проникновения лекарственных веществ через кожу предполагают, что такие скорости проникновения зависят от концентраций, то есть зависят как от количества вещества, так и от степени насыщения им чувствительного к давлению адгезивного препарата. Хотя полиакрилатные адгезивы имеют высокую степень сродства со многими лекарственными препаратами и тем самым проявляют тенденцию растворять их в себе в более высоких концентрациях, чем каучуковые адгезивы, при их единственном использовании в качестве чувствительных к давлению адгезивов возникают сложности с достижением приемлемых скоростей проникновения и проявлением адгезивных свойств. Минимальная концентрация, при которой чувствительный к давлению адгезивный препарат насыщается лекарственным веществом с целью максимального увеличения проникаемости, может быть достигнута путем замешивания резинового адгезива, в котором лекарственные вещества не растворяются или растворяются слабо, в полиакрилатный адгезив. Однако уменьшение растворимости и увеличение степени перенасыщаемости лекарственного вещества в такой составной полимерной системе создает благоприятные условия для кристаллизации лекарственного вещества.

Высокие концентрации растворенного активного ингредиента могут быть использованы для увеличения поступления активного ингредиента через кожу, как это часто сообщается в публикациях о так называемых перенасыщенных системах.

Размер и распределение кристаллов становятся, таким образом, важными параметрами, которые следует контролировать для того, чтобы достигнуть максимального высвобождения лекарственного вещества. Однако эти параметры обычно трудны для контроля. Невозможность регулирования размера и распределения кристаллов может сказаться на продуктах производства и их появление означает, что процесс производства не контролируется. Более важно, что присутствие крупных кристаллов, особенно в чрезмерных количествах, может быть вредно для чрескожных препаратов адгезивного типа. Кристаллы на поверхности чувствительной к давлению адгезивной системы могут привести к снижению адгезии. Более того, кристаллы с поверхности могут прийти в непосредственное соприкосновение с кожей, что может вызвать раздражение.

Растворимый ПВП известен как ингибитор кристаллизации для приготовления чрескожных препаратов. Однако ПВП уменьшает или в достаточно высокой концентрации нарушает приемлемые скорости проникновения для высвобождения терапевтического уровня лекарственного вещества и адгезивные свойства чувствительных к давлению адгезивов. Schering AG EPO публикация патента N WO 93/08793, заявка от 21 октября 1992 года под названием "Чрескожные терапевтические системы, содержащие ингибиторы кристаллизации", описывает ПВП в качестве ингибитора кристаллизации в однополимерной адгезивной системе. US 5252334 описывает применение ПВП в однополимерной адгезивной системе без усилителя.

Noven Pharmaceuticals, Inc. PCT US 92/05297, заявка от 22 июня 1992 года, и озаглавленная "Параметр растворимости, базирующийся на системе высвобождения лекарственного вещества, и способ коррекции насыщающей концентрации лекарственного вещества": описывает монолитную чувствительную к давлению адгезивную систему для чрескожного применения, включающую два разных полимера. Каучук, обладающий более низкой растворимостью, имеет тенденцию уменьшать растворимость лекарственного вещества в чувствительном к давлению адгезивном препарате, понижая таким образом концентрацию растворимого лекарственного вещества.

Ни в одной из патентных публикаций не приводится сведений о том, что путем добавления каучука к лекарственному веществу в составе полиакрилатного адгезива скорость чрескожного проникновения может возрасти как результат увеличения степени насыщения, а именно насыщения или перенасыщения системы лекарственным веществом. Однако это увеличение степени насыщения может привести к кристаллизации лекарственного вещества. Также эти патенты и патентные публикации не сообщают о том, что возросшая скорость проникновения не должна приноситься в жертву с целью сведения к минимуму явления кристаллизации или что проблема кристаллизации могла бы быть решена путем добавления растворимого ПВП в количестве, достаточном для того, чтобы растворить все лекарственное вещество до сверхнасыщенной концентрации в составной полимерной адгезивной смеси и при этом поддерживать высвобождение терапевтических уровней лекарственного вещества, а также адгезивных свойств препарата.

Сущность изобретения.

В настоящее время обнаружено, что растворимый ПВП может применяться в составе составной полимерной адгезивной системы в узком диапазоне концентраций для того, чтобы растворить лекарственные вещества в количествах, близких к количествам, которые могут быть растворены в полимерной системе, состоящей только из одного полиакрилата; растворимый ПВП позволяет чувствительной к давлению адгезивной системной смеси сохранять требуемую способность к адгезии.

Предшествующие и другие объекты были достигнуты с помощью данного изобретения путем включения растворимого ПВП в состав смеси, состоящей по меньшей мере из двух полимеров. Растворимый ПВП позволяет осуществить повышенное насыщение лекарственным веществом чувствительного к давлению адгезивного препарата. Количество используемого растворимого ПВП должно быть достаточным для того, чтобы растворить лекарственное вещество, избежав при этом нежелательной кристаллизации, существенного уменьшения скорости проникновения лекарственного вещества или адгезивной характеристики препарата. Смесь, состоящая по меньшей мере из двух полимеров, описана в PCT US 92/05297, ссылка на патент приводилась выше.

В соответствии с одним аспектом данного изобретения улучшенный чувствительный к давлению адгезивный препарат включает: (1) каучуковый адгезив, (2) полиакрилат, (3) лекарственное вещество и (4) растворимый ПВП.

Термин "перенасыщенный", используемый в отношении лекарственного вещества, означает, что количество лекарственного вещества превышает его степень растворимости или способность к образованию дисперсий в составной полимерной адгезивной системе, в которой отсутствует растворимый ПВП.

Термин "поливинилпирролидон" или "ПВП" относится к полимеру как гомополимеру, так и сополимеру, содержащему N-винилпирролидон в качестве одного из мономеров. Типичные ПВП полимеры - гомополимерные ПВП и сополимеры, содержащие винилацетат и винилпирролидон. Гомополимерные ПВП известны в фармацевтической промышленности под разными названиями, включая международное наименование поли(1-винил-2-пирролидон) и торговые названия Povidone, Polyvidone, Polyvidonum и Polyvidonume. Сополимер винилацетат/винилпирролидон известен в фармацевтической промышленности как Copolyvidon, Copolyvidone и Copolyvidonum. Пригодными ПВП полимерами являются полимеры, продаваемые подтоварными знаками Kollidon фирмы BASF AG, Ludwigshafen, Germany. Предпочтительными полимерами являются Kollidon 17PF, 25, 30, 90 и VA 64.

Термин "растворимый" по отношению к ПВП означает, что полимер растворим в воде, как правило, не имеет прочных перекрестных связей и имеет молекулярный вес меньше чем приблизительно 2000000. С общей информацией можно ознакомиться Buhler, Kollidon : POLYVINILPIRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF AG (1992).

Хотя ПВП может повысить растворимость или способность к диспергированию лекарственных веществ в составной полимерной адгезивной системе, повышение количества ПВП приводит к снижению истечения лекарственного вещества, а также способности системы к адгезии. Таким образом, подобранное количество растворимого ПВП должно быть достаточным для того, чтобы растворить все лекарственное вещество, но недостаточным, чтобы существенно воспрепятствовать истечению лекарственного вещества из системы. Это количество лекарственного вещества может быть экспериментально определено, но, как правило, массовое соотношение лекарственного вещества и ПВП составляет от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:5 до 5:1 и оптимально от 1:3 до 3:1.

Наиболее предпочтительный вариант изобретения включает смеси, содержащие каучуковый адгезив и растворимый ПВП, где в качестве каучука выступает полисилоксан.

Полисилоксан преимущественно входит в состав чувствительного к давлению препарата в количестве от 9 до 97%, а полиакрилат присутствует преимущественно в количестве до 95%. Преимущественное соотношение полиакрилата и каучука от 2: 98 до 96:4, более предпочтительно от 2:98 до 86:14. Оптимальным является такое соотношение каучука и полиакрилата, которое допускает самую высокую концентрацию лекарственного вещества, необходимую для того, чтобы достигнуть примерно нулевого порядка кинетики, имея достаточное количество растворимого ПВП для растворения всего лекарственного вещества без вредного воздействия на адгезивные свойства чувствительного к давлению адгезивного препарата или скорости высвобождения лекарственного вещества из препарата.

В чувствительном к давлению препарате растворимый ПВП предпочтительно присутствует в количестве, меняющемся от 1 до 20% от общей массы препарата, в том массовом соотношении с лекарственным веществом, которое было указано выше. Минимальным является такое количество добавляемого растворимого ПВП, которое нужно для увеличения растворимости лекарственного вещества в тройной системе по сравнению с растворимостью лекарственного вещества в двойной системе, но без каучука. Иными словами, количество растворимого ПВП достаточно для растворения всего лекарственного вещества, присутствующего в количестве, которое превышало бы его растворимость в композиции, содержащей каучуковый адгезив с полиакрилатом, но без растворимого ПВП. Это количество может быть определено экспериментально путем растворения желаемого количества лекарственного вещества в полиакрилате и последующего растворения желаемого количества каучука, а затем достаточного количества растворимого ПВП с целью растворения лекарственного вещества. Реально используемое количество будет зависеть от системы и может быть определено экспериментально путем добавления достаточного количества ПВП к смеси, чтобы по меньшей мере компенсировать снижение растворимости лекарственного вещества, происходящее от добавления каучука к полиакрилату.

Максимальным количеством добавляемого растворимого ПВП является такое количество, которое позволяет высвобождаться из системы терапевтическому количеству лекарственного вещества, преимущественно с примерным нулевым порядком кинетики, и не уменьшает существенно адгезивности системы, нужной для чрескожного применения. Это количество можно также определить экспериментально путем измерения скоростей истечения или чрескожного проникновения из системы и измерения адгезивных свойств системы.

Чувствительная к давлению адгезивная композиция по данному изобретению представляет собой смесь предпочтительно от 9 до 97% и оптимально от 14 до 94% по весу каучука, от 5 до 85% акрилата и предпочтительно от 1 до 20%, более предпочтительно от 3 до 15% и оптимально от 5 до 15% растворимого ПВП.

Многокомпонентная полимерная адгезивная система представлена от 50 до 99% чувствительной к давлению клейкой композицией. Множественная полимерная адгезивная система объединяется с лекарственным веществом в количестве от 0,1 до 50%, оптимально от 0,3 до 30% от веса чувствительной к давлению клейкой композиции. Дополнительные добавки таких веществ, как сорастворители для лекарственного вещества (до 30%) и усилители (до 20%) могут быть включены в общую композицию.

В предпочтительных вариантах лекарственное вещество представлено стероидом, таким как эстроген, или гестагены, или их комбинация. В других вариантах лекарственным веществом может быть ₂ -адренергический агонист, такой как альбутерол, или кардиоактивный агент, такой как нитроглицерин. В других вариантах изобретения лекарственным веществом является холинергическое средство, такое как пилокарпин, антипсихотическое как галоперидол, транквилизатор/седативы как альпазолам, или анестетики или анальгетики. Также в последнее время обнаружено, что лекарственные вещества, действующие на ЦНС, такие как никотин и селегилин, могут применяться чрескожно в пределах настоящего исследования.

Чувствительная к давлению адгезивная композиция может далее включать усилители, наполнители, сорастворители, известные для применения в чрескожно высвобождающих лекарственное вещество композициях.

Краткое описание чертежей Полностью изобретение изложено в последующем описании в соответствии с прилагаемыми чертежами, на которых: Фиг. 1 представляет схематичное изображение монолитного устройства для чрескожной подачи лекарственного вещества по данному изобретению; Фиг. 2 представляет график зависимости коэффициента диффузии от параметра чистой растворимости; Фиг. 3 показывает среднее истечение эстрадиола из двух композиций, содержащих растворимый ПВП: Фиг. 4 показывает проникновение эстрадиола через эпидермис человека из композиций, содержащих ПВП по данному изобретению; Фиг. 5 показывает проникновение через эпидермис человека норэтиндрона из композиции по данному изобретению, содержащей эстрадиол и растворимый ПВП; Фиг. 6 показывает среднее значение поступления эстрадиола и норэтиндронацетата из композиции по данному изобретению, содержащей различные концентрации растворимого ПВП; Фиг. 7 показывает воздействие растворимого ПВП на проникновение эстрадиола через эпидермис человека;
Фиг. 8 показывает кумулятивное проникновение эстрадиола и норэтиндронацетата из композиции по данному изобретению, содержащей различные концентрации растворимого ПВП:
Фиг. 9 показывает воздействие концентрации растворимого ПВП на прохождение эстрадиола и норэтиндронацетата через эпидермис человека из композиции по данному изобретению; и
Фиг. 10 показывает воздействие растворимого ПВП на среднее истечение эстрадиола и норэтиндронацетата из композиции по данному изобретению, содержащей различные концентрации растворимого ПВП.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Изобретение относится к чувствительной к давлению клейкой композиции, включающей смесь по меньшей мере двух полимеров, растворимого ПВП и лекарственного вещества. Смесь, состоящая по меньшей мере из двух полимеров, упоминается здесь как составная полимерная адгезивная система. Термин "смесь" используется для обозначения того, что отсутствует или практически отсутствует химическая реакция или перекрестные сшивки (помимо простых H-связей) между разными полимерами в составе множественной полимерной адгезивной системы.

Как здесь упоминается, термин "чувствительный к давлению адгезив" относится к вязкоупругому материалу, который мгновенно приклеивается к большинству субстратов под действием очень незначительного давления, а также сохраняет постоянную липкость. Полимер является чувствительным к давлению адгезивом в рамках употребляемого здесь термина, если он обладает свойствами чувствительного к давлению адгезива сам по себе или действует как чувствительный к давлению адгезив при совместном замешивании с веществами, повышающими клейкость, пластификаторами или другими добавками. Термин "чувствительный к давлению адгезив" также применяется по отношению к смесям различных полимеров и таким смесям полимеров, как полиизобутилены (ПИБ), имеющие разные молекулярные веса, полученные смеси являются чувствительным к давлению адгезивом. В последнем случае полимеры более низкого молекулярного веса в составе смеси не рассматриваются как "вещества, повышающие клейкость", поскольку этот термин резервируется для добавок, которые отличаются не только по молекулярному весу от полимеров, к которым они добавлены.

Используемый здесь термин "каучук" подразумевает вязкоупругий материал, обладающий свойствами чувствительного к давлению адгезива и содержащий по меньшей мере один природный или синтетический высокоэластичный полимер. К числу природных каучуков относятся полисилоксан, полиизобутилен и природный каучук.

Используемый здесь термин "лекарственное вещество" и его эквиваленты "биологически активный агент" и "медикамент" подразумевают очень широкое значение, поскольку включают любые терапевтические, профилактические и/или фармакологические или физиологические средства или смесь их, которые при поступлении в живой организм производят желаемый, как правило, полезный эффект.

Более конкретно, любое лекарственное вещество, способное вызывать фармакологический ответ как местный, так и системный, независимо от того, является ли оно по своей сути терапевтическим, диагностическим или профилактическим средством в растениях или животных, включается в рассмотрение по данному изобретению. Также в рамки изобретения входят такие биологически активные агенты, как пестициды, репелленты, вещества, защищающие от солнца, косметические вещества и т.д. Следует отметить, что лекарственные вещества и/или биологически активные агенты могут применяться индивидуально или в смеси двух и более подобных веществ в количествах, достаточных для того, чтобы предотвратить, приостановить, продиагностировать или излечить от заболевания или для каких-либо других условий, в зависимости от потребности.

Лекарственные вещества применяются в "фармакологически эффективном количестве". Этот термин подразумевает, что концентрация лекарственного вещества такова, что в составе композиции она достигает терапевтического уровня высвобождения лекарственного вещества за время, в течение которого она должна быть использована, предпочтительно с нулевым порядком кинетики. Такое высвобождение зависит от большого числа переменных факторов, включая лекарственное вещество, период времени, в течение которого индивидуальная доза применяется, скорости истечения лекарственного вещества из системы и ряда других переменных факторов. Количество требуемого лекарственного вещества может быть определено экспериментально, основываясь на скорости истечения лекарственного вещества через систему и через кожу, при использовании и без использования усилителей. Имея установленную требуемую скорость истечения, создание системы для чрескожного применения происходит таким образом, что скорость высвобождения на протяжении периода времени терапевтического использования будет по меньшей мере равна скорости истечения. Разумеется, активная площадь системы для чрескожного применения также влияет на высвобождение лекарственного вещества из системы.

В работе упоминается термин "перенасыщенное" количество. Перенасыщенное количество необходимо для того, чтобы увеличить концентрацию растворенного вещества в системе. Растворимый ПВП таким образом необходим для растворения лекарственного вещества в системе, перенасыщенной другим образом.

Как правило, терапевтические количества лекарственного вещества могут быть получены из препаратов, содержащих от 0.1 до 50% лекарственного вещества. Однако композиция по данному изобретению весьма полезна для лекарственных веществ, которые используются в относительно низких концентрациях, особенно от 0.3 до 30% от препарата в целом.

Растворимый ПВП используется в количестве, эффективном для того, чтобы растворить лекарственное вещество. Такое количество является более высоким, чем это требуется для растворения лекарственного вещества в идентичных препаратах, не содержащих резины. Однако максимальное количество растворимого ПВП должно быть не выше, чем количество, которое может поддерживать высвобождение терапевтических доз лекарственного вещества, предпочтительно с нулевым порядком кинетики, и которое может сохранять адгезивные свойства чувствительного к давлению адгезивного препарата для чрескожного применения. В качестве примера можно привести стероид, такой как 17 -эстрадиол или норэтиндронацетат, которые растворимы в обычном полиакрилатном чувствительном к давлению адгезиве в примерной концентрации от 2 до 4% при отсутствии ПВП, хотя, как отмечалось в PCT N WO 93/08793 от 12 октября 1992, тенденция к кристаллизации наблюдается при отсутствии ПВП и усиливается при комнатной температуре и обычном атмосферном давлении. Авторы данного изобретения обнаружили, что внесение каучука в смесь снижает растворимость стероида в полиакрилате пропорционально количеству добавленного каучука. Таким образом, для системы, содержащей полиакрилат и резину, следует применить в качестве растворителя достаточное количество ПВП, чтобы компенсировать потерю растворимости, вызванную внесением резины. Более того, следует добавить только минимальное количество растворимого ПВП к чувствительному к давлению адгезивному препарату, поскольку увеличенные количества ПВП приведут к потере приемлемых скоростей проникновения для высвобождения лекарственного вещества до терапевтического уровня и обеспечения желаемых адгезивных свойств.

Данное изобретение получило свое развитие с открытия, что скорость чрескожного проникновения лекарственного вещества, поступающего из чувствительной к давлению адгезивной системы, может избирательно меняться путем подбора величины растворимости лекарственного вещества в системе. Термин "скорость чрескожного проникновения", применяемый здесь, означает скорость прохождения лекарственного вещества через кожу. Из предшествующего уровня техники известно, что скорость высвобождения лекарственного вещества из носителя может воздействовать или не воздействовать на скорость чрескожного проникновения.

Формирование смеси составных полимеров приводит к получению адгезивной системы, имеющей характеристику "показатель чистой растворимости", подбор которой обеспечивает благоприятную избирательную модуляцию скорости высвобождения лекарственного вещества путем приспосабливания растворимости лекарственного вещества в составной полимерной адгезивной системе.

Параметр растворимости, также упоминаемый здесь как "ПР", раскрывается как сумма всех межмолекулярных сил притяжения, которые эмпирически связаны с проявлением обоюдной растворимости многих химических веществ. Общее обсуждение параметров растворимости можно найти в статье Vaughan "Using Solubility Paramerters in Cosmetics Formulation", J. Soc. Cosmet. Chem., v. 36, p. 319-333 (1985).

Составная полимерная адгезивная система предпочтительно приготавливается таким образом, что проявляет свойства чувствительного к давлению адгезива при комнатной температуре и имеет другие желательные характеристики адгезивов, используемых в практике чрескожного применения лекарственных веществ. Такие характеристики включают хорошее приклеивание к коже, способность к отрыванию или другому способу удаления без нанесения ощутимой травмы для кожи, сохранение липкости по мере старения и т.д. В целом составная полимерная адгезивная система должна иметь температуру стеклования (T_g), измеряемую с помощью дифференциального сканирующего калориметра и колеблющуюся от -70 до 0^oC.

Термин "акриловый полимер" используется здесь так же, как и в других работах, как взаимозаменяющее понятие с полиакрилатным, полиакриловым и акриловым адгезивом. Полимер на основе акрила и полимер на основе силикона являются предпочтительными в весовом соотношении, соответственно, примерно от 2: 98 до 96:4, более предпочтительно примерно от 2:98 до 90:10, еще более предпочтительно примерно от 2:98 до 86:14. Количество полимера на основе акрила (здесь и далее подразумевается широко как полиакрилат) и полимера на основе силикона (здесь и далее подразумевается широко как полисилоксан) выбирают с целью модифицировать концентрацию насыщения лекарственного вещества в тройной составной полимерной адгезивной системе для воздействия на скорость высвобождения лекарственного вещества из системы и его прохождения через кожу.

В особенно улучшенных вариантах использования данного изобретения полиакрилат присутствует в количестве 5-85% от общей массы чувствительного к давлению адгезивного препарата, а полиизобутилен присутствует в количестве 14-94% от общей массы препарата. В другом предпочитаемом варианте полиизобутилен присутствует в количестве 10-90% от общей массы препарата, а полиакрилат присутствует в количестве 5-95% от общей массы препарата.

Предпочтительная концентрация лекарственного вещества в чувствительном к давлению адгезивном препарате составляет от 0.1 до 50%, более предпочтительно от 0.1 до 40% и оптимально от 0.3 до 30%, указанные процентные концентрации исходят из общей массы чувствительного к давлению адгезивного препарата. Изобретение особенно полезно для лекарственных веществ, применяемых в низких концентрациях, например 10, 5 или даже 3 мас.% от препарата. Независимо от того, высоко насыщен или низко насыщен лекарственным веществом чрескожный препарат, чувствительная к давлению адгезивная система по данному изобретению может быть составлена для того, чтобы поддерживать приемлемыми такие свойства адгезива, как клейкость, способность к сдвигу и отрыванию.

В практике осуществления предпочтительных вариантов данного изобретения полиакрилат может быть представлен любыми гомополимерами, сополимерами, тройными сополимерами и подобными им из различных акриловых кислот. В таких предпочтительных применениях полиакрилатный состав предпочтительно занимает примерно до 95% от общего веса чувствительного к давлению адгезивного препарата, более предпочтительно от 3 до 90% и оптимально от 5 до 85%, количество полиакрилата находится в зависимости от количества и типа применяемого лекарственного вещества.

Полиакрилаты, полезные для применения по данному изобретению, являются полимерами из одного или более мономеров акриловых кислот и других мономеров, способных к сополимеризации. Полиакрилаты также включают сополимеры алкилакрилатов, и/или метакрилатов, и/или вторичных мономеров, способных к сополимеризации, или мономеров с функциональными группами. Путем варьирования количества добавленных мономеров каждого типа способность к сцеплению получающегося акрилата может быть изменена, что известно из практики. Как правило, полиакрилат содержит по меньшей мере 50% акрилатного или алкилакрилатного мономера, от 0 до 20% функционального мономера, способного сополимеризоваться с акрилатом, и от 0 до 40% других мономеров.

Другие подробности и примеры акриловых адгезивов, которые могут применяться по данному изобретению, описаны в Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Пригодные акриловые адгезивы коммерчески доступны и включают полиакрилатные адгезивы, продаваемые под торговыми марками Duro-Tak 80-1194, 80- 1196, 80-1197, 2287, 2516 и 2852, выпускаемые National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey. Другие пригодные акриловые адгезивы продаются под торговыми марками Gelva-Multipolymer Solution GMS 737, 788, 1151 и 1430 (Monsanto; St. Louis, MO).

Каучуковые адгезивы, пригодные в практике по данному изобретению, включают углеводородные полимеры такие, как природные и синтетические полиизопрен, полибутилен и полиизобутилен, стирол/бутадиеновые полимеры, стирол-изопрен-стирол связанные сополимеры, углеводородные полимеры, такие как бутилкаучук, галогенсодержащие полимеры, такие как полиакрилонитрил, тефлон, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид и полихлоропиен, и полисилоксаны и другие их сополимеры.

Пригодные полисилоксаны включают силиконовые чувствительные к давлению адгезивы на основе двух основных компонентов: полимер или эластомер и смола, повышающая липкость. Полисилоксановый адгезив обычно приготовляют путем структурирования эластомера, обычно высокомолекулярного полидиорганосилоксана со смолой для получения трехмерной силоксановой структуры через реакцию конденсации в подходящем органическом растворителе. Соотношение смолы и эластомера является самым важным фактором, который можно варьировать с целью изменения физических свойств полисилоксановых адгезивов. Sobieski et al., "Silicole Pressure-Sensitive Adhesives" Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Дальнейшие детали и примеры силиконовых чувствительных к давлению адгезивов, которые можно применять по данному изобретению, описаны в следующих патентах США: 4591622, 4584355, 4585836, 4655767.

Пригодные силиконовые чувствительные к давлению адгезивы коммерчески доступны и включают силиконовые адгезивы, продающиеся под товарным знаком BIO-PSA X7-3027, X7-4203, Q7-4503, X7-4603, X7-4301, X7-4303, X7-4919, X7-2685 и X7-3122 Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan. BIO-PSA X7-4203, X7-4301 и X7-4303, в частности, пригодны для использования в композициях, содержащих лекарственные вещества с аминными функциональными группами, такие как альбутерол.

При практическом применении данного изобретения содержание полисилоксана составляет предпочтительно от 9 до 97% от общего веса чувствительного к давлению адгезивного препарата, более предпочтительно от 12 до 90% и оптимально от 14 до 94%.

Лекарственные препараты, которые в основном могут быть использованы в данном изобретении. Эти лекарственные вещества включают категории и типы лекарственных веществ, перечисленных на страницах с ther-5 по ther-29 в Merck Index, 11th Edition Merck & Co. Rahway, N.J. 1989. Примеры лекарственных веществ, для которых может использоваться новая система чрескожного применения, предлагаемая данным изобретением, однако, перечень может быть расширен:
1. -адренергические агонисты, такие как Альбутерол, Бамбутерол, Битолтерол, Карбутерол, Кленбутерол, Клорпреналин, Денопамин, Диоксетедрин, Допэкзамин, Эфедрин, Эпинефрин, Этафедрин, Этилнорэпинефрин, Фенотерол, Формотерол, Гексопреналин, Ибопамин, Изоэтарин, Изопроторенол, Мабутерол, Метапротеренол, Метоксифенамин, Оксифедрин, Пирбутерол, Prenalterol, Прокатерол, Протокилол, Reproterol, Rimiterol, Ритодрин, Soterenol, Terbuterol и Xamoterol.

2. Бета-адреноблокаторы, такие как Ацебутолол, Alprenolol, Амосулалол, Arotinolol, Атенолол, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Бисопролол, Bopindolol, Bucumolol, Befetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butidrine Hydrochloride, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Esmolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranalol, Метопролол, Moprolol, Nadoxolol, Nifenalol, Nipradilol, Окспреналол, Penbutolol, Пиндолол, Практолол, Pronethalol, Пропранолол, Sotalol, Sulfinalol, Талинолол, Tertatolol, Тимолол, Toliprolol и Xibenolol.

3. Анальгезики, такие как Хлоробутанол; наркотики, такие как Alfentanil, Allylprodine, Alphaprodine, Anileridine, Benzylmorphine, Bezitramide, Бупренорфин, Буторфанол, Clonitazene, Кодеин, Кодеина метилбромид, Кодеина фосфат, Кодеина сульфат, Desomorphine, Dextromoramide, Dezocine, Diampromide, Дигидpoкoдeин, Dihуdrocodeinone Enol Acetate, Дигидpoмopфин, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambutene, Dioxaphetyl Butyrate, Dipipanone, Eptazocine, Ethoheptazine, Ethylmethylthiambutene, Этилморфин, Etonitazene, Фентанил, Hydrocodone, Hydromorphone, Hydroxypethidine, Isomethadone, Ketobemidone, Levorphanol, Lofentanil, Meperidine, Meptazinol, Metazocine, Methadone Hydrochloride, Metopon, Morphine, производные Морфина, Myrophine, Nalbuphine, Narceine, Nicomorphine, Norlevorphanol, Normethadone, Normorphine, Norpipanone, Опиум, Oxycodone, Oxymorphone, Papaveretum, Пентазоцин, Phenadoxone, Phenazocine, Pheoperidine, Piminodine, Piritramide, Ptoheptazine, Промедол, Properidine, Propiram, Propoxyphene, Sufentanil и Тилидин и ненаркотические вещества, такие как Ацетаминофен, Acetylsalicylsalicylic Acid и Alclofenac.

4. Антиангинальные средства, такие как Ацебутолол, Alprenolol, Аминодорон, Amlodipine, Arotinolol, Атенолол, Bepridil, Bevantolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Carozolol, Carteolol, Carvedilol, Caliprolol, Cinepazet Maleate, Diltiazem, Epanolol, Felodipine, Gallopamil, Imolamine, Indenolol, Изосорбида динитрат, Isradipine, Limaprost, Mepindolol, Метопролол, Молсидомин, Надолол, Никардипин, Нифедипин, Nifenalol, Nilvadipine, Nipradilol, Nisoldipine, Нитроглицерин, Окспренолол, Оксифедрин, Ozagrel, Penbutolol, Pentaerythritol Tetranitrate, Пиндолол, Pronethalol, Пропранолол, Sotalol, Terodiline, Тимолол, Toliprolol и Верапамил.

5. Антиаритмические средства, такие как Acebutol, Acecaine, Аденозин, Аймалин, Alprenolol, Амиодарон, Amoproxan, Aprindine, Arotinolol, Атенолол, Bevantolol, Bretylium Tosylate, Bubumolol, Bufetolol, Bunaftine, Bunitrolol, Bupranolol, Butidrine Hydrochloride, Butobendine, Capobenic acid, Carazolol, Carteolol, Cifenline, Cloranolol, Дизопирамид, Encainide, Esmolol, Flecainide, Gallopamil, Hydroquinidine, Indecainide, Indenolol, Ипратропиум бромид, Лидокаин, Lorajmine, Lorcainide, Meobentine, Metipranolol, Мексилетин, Moricizine, Nadoxolol, Nifenalol, Окспренолол, Penbutolol, Пиндолол, Pirmenol, Practolol, Prajmaline, Прокаинамида гидрохлорид, Pronethalol, Пропафенон, Пропранолол, Pyrinoline, Quinidine Sulfate, Quinidine, Sotalol, Талинолол, Тимолол, Tocainide, Верапамил, Viquidil и Xibenolol.

6. Антидепрессанты, включая:
Бициклические, такие как Binedaline, Caroxazone, Citalopram, Dimethazan, Индалпин, Фенкамин, Indeloxazine Hydrochloride, Nefopam, Nomifensine, Oxitriptan, Oxypertine, Paroxetine, Сертралин, Thiazesim, Тразодон и Зометапин:
Гидразиды/гидразины, такие как Benmoxine, lproclozide, lproniazid, Isocarboxazid, Ниаламид, Octamoxin и Phenelzine;
Пирролидоны, такие как Cotinine, Rolicyprine и Rolipram;
Тетрациклические, такие как Мапротилин, Метралиндол, Миансерин и Oxaprotiline.

Трициклические, такие как Adinazolam, Амитриптилин, Amitriptylinoxide, Amoxapine, Butriptyline, Кломипрамин, Demexiptiline, Desipramine, Dibenzepin, Dimetracrine, Dothiepin, Доксепин, Fluacizine, Имипрамин, Imipramine N-Oxide, lprindole, Lofepramine, Melitracen, Metapramine, Нортриптилин, Noxiptylin, Опипрамол, Pizotyline, Propizepine, Protriptyline, Quinupramine, Tianeptine и Trimipramine, и другие, такие как Adrafinil, Benactyzine, Bupropion, Butacetin, Deanol, Deanol Aceglumate, Deanol Acetamidobenzoate, Dioxadrol, Etoperidone, Febarbamate, Femoxetine, Fenpentadiol, Флуоксетин, Флувоксамин, Hematoporphyrin, Hypercinin, Levophacetoperane, Medifoxamine, Minaprine, Moclobemide, Oxaflozane, Piberaline, Prolintane, Pyrisuccideanol, Рубидия хлорид, Сульпирид, Sultopride, Teniloxazine, Thozalinone, Tofenacin, Toloxatone, Tranylcypromine, L-Tryptophan, Viloxazine и Zimeldine.

7. Антиэстрогены, такие как Delmadinone Acetate, Ethamoxytriphetol, Тамоксифен и Toremifene.

8. Антигонадотропины, такие как Даназол, Гестринон и Пароксипропион.

9. Антигиперензивные средства, включая:
Производные Арилэтаноламина, такие как Amosulalol, Bufuralol, Dilevalol, Labetalol, Pronethalol, Sotalol, Sulfinalol;
Производные Арилоксипропаноламина, такие как Ацебутолол, Alprenolol, Arotinolol, Атенолол, Betaxolol, Bevantolol, Бисопролол, Bopindolol, Bunitrolol, Bupranolol, Butofilolol, Carazolol, Cartezolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Epanolol, Indenolol, Mepindolol, Metipranolol, Метопролол, Moprolol, Nadolol, Nipradilol, Окспренолол, Penbutolol, Пиндолол, Пропранолол, Талинолол, Tetraolol, Тимолол и Toliprolol;
Производные бензотиадиазина, такие как Althiazide, Bendroflumethiazide, Benzthiazide, Benzylhydrochlorothiazide, Buthiazide, Chlorothiazide, Chlorthalidone, Cyclopenthiazide, Cyclothiazide, Diazoxide, Epithiazide, Ethiazide, Fenquizone, гидрохлортиазид, Hydroflumethiazide, Methylclothiazide, Meticrane, Metolazone, Paraflutizide, Polythiazide, Tetrachlormethiazide и Trichlormethia:
Производные N-карбоксилалкила (пептид/лактам), такие как Alacepril, Каптоприл, Cilazapril, Delapril, Эналаприл, Enalaprilat, Fosinopril, Лизиноприл, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril;
Производные дигидропиридина, такие как Амлодипин, Фелодипин, Иcрадипин, Никардипин, Нифедипин, Nilvadipine, Nisoldipine, Нитрендипин;
Производные гуанидина, такие как Bethanidine, Debrisoquin, Guanabenz, Guanacline, Guanadrel, Guanazodine, Guanethidine, Guanfacine, Guanochlor, Guanoxabenz и Guanoxan;
Гидразины и фталазины, такие как Budralazine, Cadralazine, Дигидралазин, Endralazine, Hydracarbazine, Hydralazine, Pheniprazine, Pildralazine, Todralazine;
Производные имидазола, такие как Клонидин, Lofexidine, Фентоламин, Tiamenidine, Tolonidine:
Соединения четвертичных солей аммония Azamethonoium Bromide, Chlorisondamine Chloride, Hexamethonium, Pentacynium Bis(methyl sulfate), Pentamethonium Bromide, Pentolinium Tartate, Phenactopinium Chloride и Trimethidiunum Methosulfate:
Производные хиназолина, такие как Alfuzolin, Bunazosin, Doxazosin, Празозин, Terazosin, Trimazosin;
Производные резерпина, такие как Bietaserpine, Deserpidine, Ресцинамин, Резерпин и Syrosingopine;
Производные сульфонамидов, такие как Амбусид, Клопамид, Фуросемид, Индапамид, Quinethazone, Tripamide и Xipamide; и
другие, такие как Аймалин, -Аминомасляная кислота, Bufeniode, Chlorthalidone, Cicletaine, Ciclosidomine, Cryptenamine Tannates, Fenoldopam, Flosequinan, Indoramin, Ketanserin, Metbutamate, Mecamylamine, Метилдопа, Methyl 4-Pyridyl Ketone Thiosemicarbarzone, Metolazone, Миноксидил, Muzolimine, Pargyline, Pempidine, Pinacidil, Piperoxan, Primaperone, Protoveratrines, Raubasine, Rescimetol, Rilmenidene, Saralasin, Sodium Nitroprusside, Ticrynafen, Trimethaphan Camsylate, Тирозиназа и Urapidil.

10. Противовоспалительные лекарственные вещества (нестероидной природы), включая:
Производные аминоакрилкарбоксиловой кислоты, такие как Enfenamic Acid, Этофенамат, Flufenamic Acid, Isonixin, Meclofenamic Acid, Нифлумовая кислота, Talniflumate, Terofnamate и Tolfenamic Acid:
Производные арилуксусной кислоты, такие как Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Bufexamac, Cinmetacin, Clopirac, Диклофенак натрия, Etodolac, Felbinac, Fenclofenac, Fenclorac, Fenclozic Acid, Fentiazac, Glucametacin, lbufenac, Индометацин, Isofezolac, Isoxepac, Lonazolac, Metiazinic Acid, Oxametacine, Proglumetacin, Sulindac, Tiaramide, Tolmetin и Zomepirac:
Производные арилмасляной кислоты, такие как Бумадизон, Бутибуфен, Фенбуфен и Xenbucin;
Производные арилкарбоновых кислот, такие как Clidanac, Кеторолак и Tinoridine;
Производные арилпропионовой кислоты, такие как Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxic Acid, Carprofen, Fenoprofen, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Ибупрофен, lbuproxam, Indoprofen, Кетопрофен, Loxoprofen, Miroprofen, Напроксен, Oxaprozin, Piketoprofen, Pirprofen, Pranoprofen, Protizinic Acid, Suprofen и Tiaprofenic Acid;
Пиразолы, такие как Difenamizole и Epirizole;
Пирозолоны, такие как Apazone, Benzpiperylon, Feprazone, Mofebutazone, Morazone, Oxyphenbutazone, Phenybutazone, Pipebuzone, Propyphenazone, Ramifenazone, Suxibuzone и Thiazolinobutazone;
Производные салициловой кислоты, такие как Acetaminosalol, Аспирин, Benorylate, Bromosaligenin, Кальция Ацетилсалицилат, Diflunisal, Etersalate, Fendosal, Gentisic Acid, Салицилатгликоль, Имидазола салицилат, Лизина ацетилсалицилат, Mesalamine, Морфолина салицилат, 1-Нафтила салицилат, Olsalazine, Parsalmide, Фенила ацетилсалицилат, Фенила салицилат, Салацетамид, Салициламин O-уксусной кислоты, Салицилсерная кислота, Салсалат и Sulfasalazine;
Тиазинкарбоксамиды, такие как Droxicam, Isoxicam, Пироксикам и Теноксикам: и
другие, такие как epsilon-Acetamidocaproic Acid, S-Adenosylmethionine, 3-Amino-4-hydroxybutyric Acid, Amixetrine, Bendazac, Benzydamine, Bucolome, Difenpiramide, Ditazol,Emorfazone, Guaiazulene, Nabumetone, Nimesulide, Orgotein, Oxaceprol, Paranyline, Perisoxal, Pifoxime, Proquazone, Proxazole и Tenidap.

11. Противоопухолевые лекарственные вещества, включая:
2-аминолевулиновую кислоту и алкилирующие агенты, включая:
Алкилсульфонаты, такие как Busulfan, Improsulfan и Piposulfan;
Азаридины, такие как Benzodepa, Carboquone, Meturedepa и Uredepa;
Этиленимины и метилмеламины, такие как Алтретамин, Триэтиленмеламин, Триэтиленфосфорамид, Триэтилентиофосфорамид, и Триметилолмеламин;
Азотистые иприты, такие как Chlorambucil, Chlornaphazine, Cholophosphamide, Estramustine, lfosfamide, Mechlorethamine, Mechlorethamine Oxide Hydrochloride, Melphalan, Novembichin, Phenesterine, Prednimustine, Trofosfamide и Uracil Mustard;
Нитрозомочевины, такие как Carmustine, Chlorozotocin, Fotemustine, Ломустин, Nimustine и Ranimustine; и
другие, такие как Дакарбазин, Mannomustine, Mitobronitol, Mitolactol и Pipobroman;
Антибиотики, такие, как Аклациномицины, Актиномицин F₁, Anthramycin, Азасерин, Блеомицины, Cactinomycin, Carubicin, Carzinophilin, Хромомицины, Дактиномицин, Даунорубицин, 6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин, Доксорубицин, Эпирубицин, Митомицины, Mycophenolic Acid, Ногаламицин, Оливимицины, Peplomycin, Plicamycin, Порфиромицин, Пуромицин, Стрептонигрин, Streptozocin, Tubercidin, Ubenimex, Zinostatin и Зорубицин;
Антиметаболиты, включая:
Аналоги фолиевой кислоты, такие как Denopterin, Метотрексат, Pteropterin и Trimetrexate;
Аналоги пурина, такие как Fludarabine, 6-Меркаптопурин, Thiamiprine и Thioguanaine; и
Аналоги пиримидина, такие как Ancitabine, Азацитидин, Азауридин, Carmofur, Цитарабин, Doxifluridine, Enocitabine, Floxuridine, Флуороцил и Тэгафур;
Ферменты, такие как L-Аспарагиназа; и
другие лекарственные вещества, такие как Aceglatone, Amsacrine, Bestrabucil, Bisantrene, Карбоплатин, Цисплатин, Defofamide, Demecolcine, Diaziquone, Elfornithine, Elliptinium Acetate, Etoglucid, Этопозид, Галлия нитрат,
Гидроксимочевина, -Интерферон, -Интерферон, -Интерферон, Интерлейкин-2, Lentinan, Lonidamine, Mitoguazone, Mitoxantrone, Mopidamol, Nitracrine, Pentostatin, Phenamet, Пирарубицин, Podophyllinic Acid, 2-Ethythydrazide, Прокарбазин PSK, Razoxane, Sizofiran, Spirogermanium, Taxol, Teniposide, Tenuazonic Acid, Triaziquone, 2.2'. 2''- Trichlorotriethylamine, Urethan, Винбластин, Винкристин и Vindesine;
Противоопухолевые гормональные лекарственные вещества, включая:
Андрогены, такие как Calusterone, Dromostanolone Propionate, Epitiostanol, Mepitiostane и Testolactone:
Ингибиторы коры надпочечников, такие как Аминоглютетимид, Mitotane и Trilostane:
Антиандрогены, такие как Flutamide и Nilutamide; и
Антиэстрогены, такие как Тамоксифен и Toremifene.

12. Средства для лечения болезни Паркинсона, такие как Амантадин, Benserazide, Bietanautine, Biperiden, Бромокриптин, Bidupine, Карбидопа, Deprenyl, Dexetimide, Diethazine, Droxidopa, Ethopropazine, Ethylbenzhydramine, Леводопа, Naxagolide, Pergolide, Piroheptine, Pridinol, Prodipine, Terguride, Tigloidine и Тригексифенидил гидрохлорид.

13. Средства, препятствующие гипертрофии предстательной железы, такие как Гестоноронкапронат, Mepartricin, Oxendolone и Проскар.

14. Нейролептики, включая: Бутирофеноны, такие как Бенперидол, Bromperidol, Дроперидол, Fluanisone, Галоперидол, Melperone, Moperone, Pipamperone, Sniperone, Timiperone и Трифлуперидол;
Фенотиазины, такие как Acetophenazine, Butaperazine, Carphenazine, Chlorproethazine, Chlorpromazine, Clospirazine, Cyamemazine, Dixyrazine, Флуфеназин, Imiclopazine, Mepazine, Nesoridazine, Methoxypromazine, Метофеназат, Oxaflumazine, Perazine, Перициазин, Perimethazine, Perphenazine, Piperacetazine, Pipotiazine, Prochlorperazine, Promazine, Sulforidazine, Thiopropazate, Тиоридазин, Трифлюоперазин и Triflupromazine:
Тиоксатены, такие как Хлорпротиксен, Clopenthixol, Flupentixol и Thiothixene:
другие трициклические соединения, такие как Bezquinamide, Carpipramin, Clocapramine, Clomacran, Clothiapine, Клозапин, Opipramol, Prothipendyl, Tetrabenazine и Zotepine; и
другие средства, такие как Alizapride, Amisulpride, Buramate, Флуспирилен, Molindone, Пенфлюридол, Пимозид, Spirilene и Сулпирид.

15. Спазмолитические средства, такие как Alibendol, Ambucetamide, Aminopromazine, Apoatropine, Bevonium Methyl Sulfate, Bietamiverine, Butaverine, Butropium Bromide, N-Бутилскополаммониум бромид, Caroverine, Cimetropium Bromide, Cinnamedrine, Clebopride, Coniine Hydrobromide, Coniine Hydrochloride, Cyclonium Iodide, Difemerine, Diisopromine, Dioxaphetyl Butyrate, Diponium Bromide, Drofenine, Emepronium Bromide, Ethaverine, Feclemine, Fenalamide, Fenoverine, Fenpiprane, Fenpiverinium Bromide, Fentonium Bromide, Flavoxate, Flopropione, Глюконовая кислота, Guaiactamine, Hydramitrazine, Hymecromone, Leiopyrrole, Mebeverine, Moxaverine, Nafiverine, Octamylamine, Octaverine, Pentapiperide, Phenamacide Hydrochloride, Phloroglucinol, Pinaverium Bromide, Piperilate, Pipoxolan Hydrochloride, Pramiverin, Prifinium Bromide, Properidine, Propivane, Propyromazine, Prozapine, Racefemine, Rociverine, Spasmolytol, Stilonium Iodide, Sultroponium, Tiemonium Iodide, Tiquizium Bromide, Tiropramide, Trepibutone, Tricromyl, Trifolium, Trimebutine, N,N-1-Trimethyl-3,3-diphenylpropylamine, Tropenzile, Trospium Chloride и Xenytropium Bromide.

16. Транквилизаторы, включая:
Арилпиперазины, такие как Buspirone, Gepirone и Ipsapirone;
Производные бензодиазепина, такие как Alprazolam, Бромазепам, Camazepam, Хлордиазепоксид, Clobazam, Clorazepate, Chotiazepam, Cloxazolam, Диазепам, Ethyl Loflazepate, Etizolam, Fluidazepam, Flutazolam, Flutoprazepam, Halazepam, Ketazolam, Лоразепам, Loxapine, Медазепам, Metaclazepam, Mexazolam, Nordazepam, Оксазепам, Oxazolam, Pinazepam, Prazepam и Tofisopam;
Карбаматы, такие как Cyclarbamate, Emylcamate, Hydroxyphenamate, мепробамат, Phenprobamate и Tybamate; и
другие, такие как Alpidem, Benzoctamine, Captodiamine, Chlormezanone, Etifoxine, Fluoresone, Глютаминовая кислота, Hydroxyzine, Mecloralurea, Mephenoxalone, Oxanamide, Phenaglycodol, Suriclone.

17. Регуляторы кальция, такие как Calcifediol, Кальцитонин, Calcitriol, Клодроновая кислота, Дигидротахистерол, Eicatonin, Этидроновая кислота, lpriflavone, Pamidronic Acid, Parathyroid Hormone и Teriparatide Acetate.

18. Регуляторы сердечного ритма, такие как Ацефиллин, Ацетилдигиоксины, 2-Amino-4-picoline, Amrinone, Benfurodil Hemisuccinate, Buclasdesine, Cerberoside, Camphotamide, Конваллятоксин, Кумарин, Denopamine, Deslanoside, Ditalin, Дигиталис, Дигитоксин, Дигоксин, Добутамин, Допамин, Dopexamin, Enoximone, Erythrophleine, Fenalcomine, Gitalin, Гитоксин, Glycocyamine, Heptaminol, Hydrastinine, lbopamine, Lanotodises, Metamivam, Milrinone, Neriifolin, Oleandrin, Ouabain, Оксифедрин, Prenalterol, Proscillaridin, Resibufogenin, Сцилларен, Scillarenin, Строфантин, Sulmazole, Theobromine и Xamoterol.

19. Хелатирующие агенты, такие как Deferozmine, Ditiocarb Sodium, Edetate Calcium Disodium, Edetate Disodium, Edeate Sodium, Edetate Trisodium, Пеницилламин, Pentetate Calcium Trisodium, Pentectic Acid, Сукцимер и Trientine.

20. Агонисты дофаминового рецептора, такие как Бромокриптин, Dopexamine, Fenoldopam, lbopamine, Lisuride, Naxagolide и Pergolide.

21. Индукторы ферментов печени, такие как Flumecinol.

22. Эстрогены, включая:
Нестерольные андрогены, такие как Benzestrol, Broparoestrol, Хлортрианизен, Dienestrol, Diethylstilbestrol, Diethylstilbestrol Diproprionate, Диместрол, Фосфестрол, Hexestrol, Methallenestril и Methestrol; и
Эстрогены стероидной природы, такие как Colpormon, Эстрогенные гормоны конъюгированные, Equilenin, Equilin, Эстрадиол, Эстрадиола бензоат, Estradiol 17 -Cypionate, Эстриол, Эстрон, Этинилэстрадиол, Местранол, Moxestrol, Mytatrienediol, Quinestradiol и Quinestrol.

23. Глюкокортикоиды, такие как 21-Acetoxyprefnenolone, Aalclometasone, Algestone, Amicinonide, Беклометазон, Бетаметазон, Budesonide, Chloroprednisone, Clobetasol, Blovetasone, Clocortolone, Cloprednol, Corticosterone, Кортизон, Cortivazol, Deflazacort, Desonide, Desoximetasone, Дексаметазон, Diflorasone, Diflucortolone, Difluprednate, Enoxolone, Fluazacort, Flucloronide, Flumehtasone, Flunisolide, Fluocinolone Acetonide, Fluocinonide, Fluocortin Butyl, Fluocortolone, Fluorometholone, Fluperolone Acetate, Fluprednidene Acetate, Fluprednisolone, Flurandrenolide, Formocortal, Halcinonide, Halometasone, Halopredone Acetate, Hydrocortamate, Гидрокортизон, Гидрокортизона ацетат, Гидрокортизона фосфат, Гидрокортизона 21-натрия сукцинат, Hydrocortisone Tebutate, Mazipredone, Medrysone, Meprednisone, Methyolprednisolone, Mometasone Furoate, Paramethasone, Prednicarbate, Преднизолон, Преднизолона 21-диэтиламиноацетат, Преднизон натрия фосфат, Преднизолон натрия сукцинат, Преднизолон натрия 21- m-сульфобензоат, Prednisolone 21-Stearoylglycolate, Prednisolone Tebutate, Преднизалон 21-триметилацетат, Преднизон, Prednival, Prednylidene, Prednylidene 21-Diethylaminoacetate, Tixocortal, Триамцинолон, Triamcinolone Acetonide, Triamcinolon Benetonide и Triamcinolone Hexacetonide.

24. Минералкортикоиды, такие как Aldosterone, Дезоксикортикостерон, Дезоксикортикостерона ацетат и Fludrocortisone.

25. Ингибиторы моноаминоксидазы, такие как Deprenyl, lproclozide, lproniazid, Isocarboxazid, Moclobemide, Octomoxin, Pargyline, Phenelzine, Phenoxypropazine, Pivalylbenzhydrazine, Prodipine, Toloxatone и Tranylcypromine.

26. Релаксанты скелетной мускулатуры, такие как Alfoqualone, Alcuronium, Atracurium Besylate, Баклофен, Benzoctamine, Benzoquinonium Chloride, C-Calebassine, Carisoprodol, Chlormezanone, Chlorphenesin Carbamate, Chlorproethazine, Chlozoxazone, Кураре, Cyclarbamate, Cyclobenzaprine, Dantrolene, Decamethonium Bromide, Диазепам, Epiresone, Fazaddinium Bromide, Flumetramide, Gallamine Triethiodide, Hexacarbacholine Bromide, Hexafluorenium Bromide, ldrocilamide, Lauexium Methyl Sulfate, Leptodactyline, Memantine, Mephenesin, Mephenoxalone, Metaxalone, Methocarbamol, Metocurine Iodide, Nimetazepam, Orphenadrine, Pancuronium Bromide, Phenprobamate, Phenyramidol, Пипекурий бромид, Promoxolane, Хинина Сульфат, Стирамат, Succinylcholine Bromide, Succinylcholine Chloride, Succinylcholine Iodine, Suxethonium Bromide, Tetrazepam, Thiocolchicoside, Tizanisidine, Tolperisone, Тубокурарин хлорид, Vecuronium Bromide и Zoxolamine.

27. Антагонисты наркотиков, такие как Amiphenazole, Cyclazocine, Levallorphan, Nadide, Nalmfene, Налорфин, Налорфина Диникотинат, Налоксон и Naltrexone.

28. Прогестероны, такие как Аллилэстринол, Анагестон, Chlormadinone Acetate, Delmadinone Acetate, Demegestone, Desogestrel, Dimethisterone, Dydrogesterone, Ethisterone, Ethynodiol, Flurogestone Acetate, Gestodene, Gestonorone Caproate, Haloprogesterone, 17-гидро-16-метилен-прогестерон, 17 -гидроксипрогестерон, 17 -гидроксигестерона капроат, Lynestrenol, Medrogestone, Медроксипрогестерон, Megestrol Acetate, Melengestrol, Norethindrone, Norethynodrel, Norgesterone, Norgestimate, Норгестрел, Norgestrienone, Norvinisterone, Pentagestrone, Прогестерон, Promegestone, Quingestrone и Trengestone, а также их эфиры.

29. Вазодилататоры (коронарные), такие как Amotriphene, Bendazol, Benfurodil Hemisuccinate, Benziodarone, Chloacizine, Chromonar, Clobenfurol, Clonitrate, Dilazep, Дипиридамол, Droprenilamine, Efloxate, Erythritol, Erythrityl Tetranitrate, Etafenone, Fendiline, Floredil, Ganglefene, Hexestrol Bis(beta-diethylaminoethyl ether), Hexobendine, ltramin Tosylate, Khellin, Лидофлазин, Маннитола гексанитрат, Medibazine, Nicorandil, Нитроглицерин, Pentaerythritol Tetranitrate, Pentrinitrol, Perhexiline, Pimefylline, Прениламин, Propatyl Nitrate, Pyridofylline, Trapidil, Tricromyl, Trimetazidine, Trolnitrate Phosphate и Visnadine, а также
вазодилататоры (периферические), такие как Алюминия никотинат, Баметан, Bencyclane, Betahistine, Bradykinin, Brovincamine, Bufoniode, Buflomedil, Butalamine, Cetiedil, Ciclonicate, Cinepazide, Циннаризин, Cyclandelate, Diisopropylamine Dichloracetate, Eledoisin, Fenoxidil, Flunarisine, Heronicate, lfenprodil, Inositol Niacinate, Isoxsuprine, Kallidin, Kallikrein, Moxisylyte, Nafronyl, Nicametate, Ницерголин, Nicofuranose, Nicotinyl Alcohol, Nylidrin, Pentifylline, Пентоксифиллин, Piribedil, Protaglandin E₁, Sulostidil и Xanthinal Niacinate.

30. Антагонисты бензодиазепина, такие как Flumazenil.

31. Бронходилататоры, включая:
Производные эфедрина, такие как Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Кленбутерол, Clorprenaline, Dioxethedrine, Эфедрин, Epiniphrine, Eprozinol, Etafedrine, Ethyinorepinephrine, Фенотерол, Hexoprenaline, Isoetharine, Изопротеринол, Mabuterol, Metaproterenol, N-Methylephedrine, Pirbuterol, Procaterol, Protokylol, Reproterol, Rimiterol, Soterenol, Тербуталин и Tulobuterol;
Соединения четвертичных солей аммония, такие как Bevonium Methyl Sulfate, Clutropium Bromide, Ипратропия бромид и Oxitropium Bromide;
Производные ксантина, такие как Acefylline, Acefylline Piperazine, Ambuphylline, Аминофиллин, Bamifylline, choline Theophyllinate, Doxofylline, Дифилин, Enprofylline, Etamiphyllin, Etofylline, Guaithylline, Proxyphylline, Theobromine, 1-Theobromineacetic Acid и Theophylline; и
другие, такие как Fenspiride, Medibazine, Methoxyphenanime и Tretoquinol.

Лекарственные вещества и их смеси могут быть представлены в композиции в различных формах, в зависимости от того, в какой форме достигается оптимальное высвобождение. Что касается лекарственных веществ, то они могут быть в виде основания или кислоты, или в форме солей, эфиров, или любых других производных, соответствующих фармакологическим критериям, или как компоненты молекулярных комплексов.

Количество лекарственного вещества, включаемого в композицию, варьируют в зависимости от конкретного лекарственного вещества, требуемого терапевтического эффекта и отрезка времени, на протяжении которого осуществляется лечение. Для большинства лекарственных веществ проникновение через кожу является этапом, лимитирующим скорость высвобождения. Поэтому количество лекарственного вещества и скорость его высвобождения, как правило, подбираются таким образом, чтобы обеспечить чрескожное поступление с нулевым порядковым временем зависимости для пролонгированного периода времени. Минимальное количество лекарственного вещества в системе подбирается на основании такого количества лекарственного вещества, которое проходит через кожу за время, в течение которого данное приспособление может обеспечить лечение. В норме количество лекарственного вещества в системе может варьировать от 0,1 до 50% и оптимально, для более низких доз лекарственного вещества от 0,3 до 30%.

Очевидно, что в состав системы для чрескожного применения лекарственного вещества должны также входить агенты, про которые известно, что они ускоряют проникновение лекарственного вещества через кожу. Эти агенты упоминались как усилители кожной проницаемости, катализаторы, адъюванты, сорбционные промоторы и упоминаются здесь под общим термином "усилители". Этот класс агентов включает вещества с разными механизмами действия, в том числе такие, у которых действие заключается в улучшении растворимости и способности к диффузии лекарственных веществ в составе составного полимера, и такие вещества, которые улучшают чрескожное поглощение, например, путем изменения способности слоя кожи удерживать влагу, смягчения кожи, улучшения кожной проницаемости, действуя как вспомогательные факторы проницаемости или вскрыватели волосяных фолликул или изменяя структуру кожи, в том числе и пограничный слой. Некоторые из этих агентов имеют более одного механизма действия, но по существу они усиливают высвобождение лекарственного вещества. Усилитель может быть включен в систему высвобождения лекарственного вещества в концентрации примерно до 20%. Если усилитель включен, то его предпочтительная концентрация примерно от 1 до 10%. Примерами усилителей являются многоатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, которые усиливают растворимость лекарственных веществ: жидкие масла, такие как оливковое масло, сквален и ланолин: полиэтиленгликолевые эфиры и жирные эфиры, такие как цетиловый эфир и олеоиловый эфир: эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, которые усиливают способность лекарственных веществ к диффузии; спирты жирных кислот, такие как олеоиловый спирт; мочевина и производные мочевины, такие как аллантоин, которые влияют на способность кератина удерживать влажность; полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, которые воздействуют на проницаемость кератина; салициловая кислота, которая смягчает кератин; аминокислоты, которые способствуют проницаемости; бензилникотинат, который вскрывает волосяные фолликулы; высокомолекулярные алифатические поверхностноактивные вещества, такие как соли лаурилсульфата, которые изменяют поверхностную структуру кожи и снабжение лекарственными веществами. Другие вещества включают олеиновую и линолиновую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, пропилолеат, изопропилпальмитат, олеамид, полиоксиэтилен (4) лауриловый эфир, полиоксиэтилен (2) олеиловый эфир и полиоксиэтилен (10) олеиловый эфир, продающиеся под торговыми названиями Brij 30, 93 и 97 фирмой ICI Americas, Inc., и полисорбент 20, продающийся под торговым названием Tween 20 фирмой ICI Americas, Inc.

В основных вариантах применения изобретения пластификатор или вещество, обеспечивающее липкость, включено в состав препарата для улучшения адгезивных свойств чувствительного к давлению адгезивного препарата. Вещество, обеспечивающее липкость, чрезвычайно полезно в таких сочетаниях, когда лекарственное вещество не пластифицирует полимер. Пригодными для этой цели известными агентами, обеспечивающими липкость, являются: (1) алифатические углеводороды; (2) смешанные алифатические и ароматические углеводороды; (3) ароматические углеводороды; (4) замещенные ароматические углеводороды; (5) гидрогенизированные сложные эфиры; (6) политерпены и (7) гидрогенизированная древесная смола или канифоль. Желательно, чтобы применяемый для липкости агент смешивался со смесью полимеров. В предпочтительном варианте применения агентом, обеспечивающим липкость, является силиконовая жидкость (например, 360 Medical Fluid, которую можно приобрести в Dow Corning Corporation, Midland, MI) или минеральное масло. Силиконовая жидкость эффективна для смесей, содержащих в качестве основного компонента полисилоксан. В других вариантах, например, с использованием синтетической резины в качестве основного компонента предпочитаемым агентом, обеспечивающим липкость, является минеральное масло. Акрилы могут обеспечить липкость в сочетании с олеатами, олеиновой кислотой, олеиловым спиртом и другими агентами - производными жирных кислот.

Некоторые лекарственные вещества, такие как вазодилатор нитроглицерин, действуют как пластификаторы, поскольку они в значительной степени растворимы в полимерах, входящих в систему. Если молекулы лекарственного вещества плохо растворяются в системе полимеров, может быть добавлен сорастворитель для лекарственного вещества и полимера. Сорастворители, такие как лецитин, производные ретинола, токоферол, дипропиленгликоль, триацетин, пропиленгликоль, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, минеральное масло, силиконовая жидкость, спирты, бутиловый бензофталат и им подобные вещества полезны в применении данного изобретения, зависящего от растворимости лекарственного вещества в составной полимерной адгезивной системе.

Таким образом, наилучшими препаратами для сочетания каучука и полиакрилата являются следующие (см. табл. 1).

Композиции данного изобретения в дальнейшем могут оснащаться различными отвердителями, наполнителями и другими известными добавками для использования в приспособлениях по чрескожной подаче лекарственных веществ. Если препарат имеет тенденцию впитывать влагу, например, когда в качестве сорастворителя используется лецитин, особенно полезны гидрофильные вещества. Одним из вариантов успешно применявшегося гидрофильного вещества является глина. Было обнаружено, что добавление глины улучшает адгезивные свойства в составах для чрескожной доставки без уменьшения скорости высвобождения лекарственного вещества. К пригодным для этой цели глинам относятся каолиниты, такие как баолинит, анауксит, диккит и накрит, монтмориллониты, такие как монтмориллонит, бентонит, берделлит и монтронит, иллиты/мусковиты, такие как иллити глауконит, хлориты, полигоршиты, такие как аттапульгит, галлуазит, метаболлуазит, аллофан и алюмосиликатные глины.

В устройстве по данному изобретению, чувствительные к давлению адгезивные препараты могут использоваться как адгезивная часть любого приспособления для чрескожной подачи лекарственных веществ (например, резервуара) или оно может представлять собой адгезивное монолитное устройство. Разумеется, принципы данного изобретения могут по-прежнему быть применены к таким вариантам, в которых композиция для чрескожной доставки лекарственного вещества не является чувствительным к давлению адгезивом и включает резервуар для лекарственного вещества.

На Фиг. 1 представлено схематичное изображение монолитного адгезивного устройства 10 согласно изобретению. Приспособление для чрескожной подачи лекарственного вещества включает в себя монолитное тело композиции 11 определенной геометрической формы с защитной высвобождающей прокладкой 12 с одной стороны от монолитного тела композиции 11 и задний слой 13, расположенный с другой стороны. Удаление высвобождающей прокладки 12 обнажает чувствительный к давлению составной полимерный адгезивный препарат, который действует как матрикс-носитель лекарственного вещества и одновременно как средство, с помощью которого устройство применяется пациентом.

Устройство, или индивидуальная единичная дозировка, данного изобретения может быть изготовлено любым ранее известным способом. После того, как кожный препарат составлен, он может быть приведен в соприкосновение с задним слоем с помощью любого из известных способов. Подобные технологии включают покрытие путем накатки, горячего наплавления, покрытие раствором и т.п. Разумеется, поддерживающие материалы хорошо известны и могут быть представлены пластиковыми пленками из полиэтилена, винилацетатных смол, полиэфира, полипропилена, BAREX^R, этилен/винилацетатных сополимеров, поливинилхлорида, полиуретана и других подобных веществ, металлической фольгой, нетканными тканями, тканями, их совместными экструзиями или наслоениями и промышленно изготовляемыми слоистыми материалами. Поддерживающие материалы,как правило, имеют толщину от 2 до 1000 мкм и обычно кожный препарат наносится на поддерживающий материал слоем толщиной примерно от 12 до 250 мкм.

Пригодные высвобождающие прокладки также хорошо известны и представлены серийно выпускаемой продукцией фирмы Release International под названием Bio-Release^R прокладка и Syl-off^R 7610 прокладка. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, в которых частью составной полимерной адгезивной системы является полисилоксан, высвобождающая прокладка должна быть совместима с силиконовым адгезивом. 3M's 1022 ScotchPak является примером пригодной коммерчески доступной прокладки.

Конфигурация устройства для чрескожного применения по данному изобретению может быть любой формы или размера, если это требуется или является желательным. Например, одна доза может быть нанесена на площадь от 1 до 200 см². Предпочтительные размеры от 5 до 60 см².

В способе получения согласно данному изобретению множество полимеров, имеющих различные параметры растворимости, смешиваются (но не взаимодействуют химически и не образуют сшивок) с растворимым ПВП для получения чувствительной к давлению адгезивной композиции, которая контролирует подачу заключенного в ней лекарственного вещества на и через эпидермис. В результате смешивания полимеров регулируется насыщающая концентрация лекарственного вещества в полимерной системе и таким образом появляется возможность избирательно менять скорость чрескожной доставки лекарственного вещества. Термин "смешивание" безусловно заключает в себе выбор подходящих полимерных компонентов и их соотношения для достижения желаемого эффекта.

В предпочтительном воплощении данного изобретения устройство для чрескожной подачи лекарственного вещества приготавливается путем смешивания растворимого ПВП, полиакрилата, полизилоксана, лекарственного вещества, сорастворителя (сорастворителей) и, если требуется, агента, обеспечивающего липкость, в определенном летучем растворителе (растворителях), затем смесь отливается, а летучий растворитель (растворители) удаляются упариванием для того, чтобы получить пленку.

Число пригодных летучих растворителей включает, но не ограничивается ими, спирты, такие как изопропанол и этанол: ароматические вещества, такие как ксилолы и толуол: алифатические вещества, такие как гексан, циклогексан и гептан; и эфиры алкановых кислот, такие как этилацетат или бутилацетат.

Примерный общий способ изготовления осуществляется следующим образом:
1. Требуемые количества растворимого ПВП, растворителя (растворителей), усилителя (усилителей) (например, толуола) объединяют и тщательно перемешивают в емкости.

2. Затем добавляют к смеси лекарственное вещество и перемешивают до тех пор, пока не будет достигнута однородность смеси.

3. Требуемые количества полисилоксана и полиакрилата добавляются затем к смеси лекарственного вещества и тщательно перемешиваются.

4. Затем состав подвергается процедуре нанесения, при которой им покрывают защитную высвобождающую прокладку, контролируя при этом определенную толщину образующегося слоя. Нанесенный продукт затем пропускают через печь для того, чтобы удалить все использовавшиеся в процессе летучие растворители.

5. Подсушенный продукт на высвобождающей прокладке затем объединяют с поддерживающим материалом и сматывают в рулоны для сохранности.

6. "Устройства" нарезаются от рулона по шаблону в соответствии с требуемыми размером и формой и затем упаковываются.

Последовательность стадий, количество ингредиентов, количество и время встряхивания или перемешивания могут быть важными переменными процесса, который зависит от специфики полимеров, лекарственных веществ, сорастворителей и усилителей, использующихся в составе. Эти факторы могут быть подобраны специалистами, которым нужно учитывать, что продукт должен быть однородным по качеству. Считается, что ряд других методов, включающих изменение в последовательности этапов, может быть применен и даст желаемые результаты. Помимо изменения форм, также может меняться дозировка. Поверхностная зона составляет от 1 до 200 см², предпочтительные размеры: 5, 10, 15, 20, 30 и 60 см².

Молекулярный вес упомянутого ПВП составляет примерно от 2000 до 1100000, предпочтительнее от 2000 до 1000000, более предпочтительно от 5000 до 100000 и оптимальный вариант от 7000 до 54000.

Предпочтительный вариант включает растворимый ПВП с чувствительной к давлению адгезивной резиной и полиакрилатом. Наиболее предпочтительные смеси включают смеси полиакрилата, полисилоксана и растворимого ПВП.

Было показано, что растворимый ПВП высоко эффективен для растворения лекарственных веществ в системах чрескожного применения лекарственных веществ адгезивного типа согласно данному изобретению. В частности, растворимый ПВП оказался полезным в поддержании норэтиндронацетатной системы (НЭА) и НЭА/эстрадиольной системы в состоянии, практически полностью свободном от кристаллов. Другими конкретными лекарственными веществами, для которых растворимый ПВП весьма полезен, согласно данному изобретению являются альбутерол, эстрадиол, галоперидол и алпразолам.

Количество и тип растворенного ПВП, требуемый в упомянутом выше преимущественном варианте воплощения, зависит от количества и типа лекарственного вещества, присутствующего в адгезиве, и в равной степени от типа адгезива. Например, добавление каучукового адгезива к смеси лекарственного вещества и полиакрилатного адгезива вызывает снижение растворимости лекарственного вещества и его последующую кристаллизацию как результат излишнего насыщения. Однако добавление растворимого ПВП к смеси может увеличить явную растворимость вещества. Иначе говоря, присутствие каучукового адгезива снижает насыщенность смеси растворенным лекарственным веществом, а присутствие растворимого ПВП компенсирует это отрицательное воздействие.

Соответственно, оптимальная концентрация растворимого ПВП в системе чрескожной доставки лекарственного вещества равна количеству растворимого ПВП, достаточному для того, чтобы компенсировать снижение растворимости лекарственного вещества, вызванное резиновым адгезивом. Оптимальные концентрации растворимого ПВП могут с легкостью быть определены с помощью простого эксперимента. Обычно ПВП присутствует в количестве примерно от 1 до 20%, более предпочтительно примерно от 3 до 15% и оптимально примерно от 5 до 15%.

Например, к норэтиндронацетату (НЭА) оптимальной концентрацией растворимого ПВП является концентрация 10%, что, как было показано, ингибирует образование кристаллов НЭА без нежелательного воздействия на истечение НЭА из множественной полимерной адгезивной системы (полиакрилат/полисилоксан). Для эстрадиола включение 5 - 10% растворимого ПВП в состав не только увеличивает истечение эстрадиола, но также увеличивает общее количество эстрадиола, проходящего через кожу. В случае альбутерола оптимальная концентрация (как было показано) составляет примерно 5%.

Значительные количества растворимого ПВП могут вызывать понижение поступления лекарственного средства. Например, когда ПВП присутствует в количествах, превышающих примерно 20% по массе, проникновение NETA начинает понижаться.

Растворимый ПВП, используемый согласно изобретению, растворяется вместе с одним или более дополнительных полимерных материалов изобретенной смеси.

Тип и количество растворимого ПВП также могут иметь значительное влияние на адгезивные свойства окончательного продукта. В адгезивы с высокими связывающими свойствами выгодно включать растворимый ПВП более низкого молекулярного веса, тогда как в слабо связывающих адгезивах предпочтителен растворимый ПВП более высокого молекулярного веса.

Следующие примеры включают в качестве иллюстраций чувствительные к давлению адгезивные композиции и устройства чрескожного высвобождения лекарственного препарата и способы приготовления таковых в пределах данного изобретения. Эти примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Следующие серийно выпускаемые адгезивы применялись в смесях, включающих составные полимерные адгезивные системы в примерах: "Duro-Tak 80-1194, 80-1196, 80-1054, 80-1074, 80-1058, 80-2434, 80-1070, 80-6172, 80-1197, 87-2287, 87-2516 и 87-2852" являются торговыми марками производителя National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey для акриловых адгезивов (полиакрилатов), растворенных в органических растворителях.

"BIO-PSA X7-3027, X7- 4919, X7-2685, X7-3122, X7-4603, X7-4301, X7-4303, Q7-4503, Q7- 4501 и Q7-4502" являются торговыми марками производителя Dow Coming Corporation, Medical Products, Midland, Michigan для силиконовых адгезивов (полисилоксанов), растворенных в органических растворителях. BIO-PSA X7-4303 особенно подходит для применения в препаратах, содержащих аминные функциональные лекарственные препараты, такие как альбутерол и пилокарпин, в последующих примерах.

"Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737, 788, 1151, 1753, 1430 и 2480" являются торговыми марками производителя Mosanto Company, St. Louis, Missouri для акриловых адгезивов, растворенных в органических растворителях.

"Vistaex LM-LS-LC" является торговой маркой производителя Exxon Chemical Company, Houston, Texas для полиизобутиленового полимера с молекулярным весом по Флори от 42,600 до 46,100.

Упомянутые выше полимерные адгезивы были дополнены или приготовлены как растворы, где массовый процент твердых компонентов был следующим и приведен в табл. 2.

"360 Medical Fluid" является торговой маркой Dow Corning Corporation для жидкого полидиметилсилоксана. В определенных частях изобретения 360 Medical Fluid добавлен в качестве клейкого вещества для улучшения адгезивных характеристик конечного продукта.

ПРИМЕР 1
Смесь эстрадиоловых полимеров была приготовлена путем комбинирования 1.0 части эстрадиола, 6.0 частей дипропиленгликоля, 8.0 частей олеиновой кислоты, 35.0 частей толуола, 5.0 частей поливинилпирролидона (Kollidon 30) и 129.03 частей полиакрилатного адгезива (GMS 737) в соответствующем контейнере и тщательного смешивания до тех пор, пока смесь не будет совершенно гомогенной. Тогда было добавлено 66.67 частей полисилоксанового адгезива (BIO- PSA Q7-4503) и смесь тщательно перемешана. В табл. 3 дана концентрация ингредиентов окончательной композиции по сухому остатку после удаления летучих растворителей.

В следующих примерах был применен способ Примера 1 с соответствующими количествами начальных материалов для того, чтобы получить композиции, имеющие следующие концентрации ингредиентов (см. табл. 4)
Проникание эстрадиола через эпидермис человека in vitro из систем Примеров 2 и 3 показано на Фигуре 3. Этот график показывает, что формулы данного изобретения высвобождают значительно больше эстрадиола, чем Estraderm^R, имеющийся в продаже препарат эстрадиола.

ПРИМЕР 4
Эстрадиол/норэтиндронацетат полимерная смесь была приготовлена комбинированием 0.05 частей эстрадиола, 3.0 частей норэтиндронацетата, 4.0 частей дипропиленгликоля, 6.0 частей олеиновой кислоты, 10.0 частей толуола, 10.0 частей поливинилпирролидона (Kollidon 30), 1.0 части бутилированного гидроксианизола и 62.0 частей полиакрилатного адгезива (GMS 737) в соответствующем контейнере и тщательным перемешиванием, пока смесь не стала полностью гомогенной. Тогда были добавлены 93.0 части полисилоксанового адгезива (BIO-PSA Q7-4503) и смесь была тщательно перемешана. В табл. 5 дана концентрация ингредиентов окончательной композиции по сухой массе после удаления летучих растворителей.

В следующих примерах применялся способ примера 4 с соответствующими количествами начальных материалов, чтобы получить композиции с концентрациями ингредиентов, приведенными в табл. 6.

Поступление эстрадиола сквозь эпидермис человека in vitro из систем примеров от 4 до 11 (с количеством эстрадиола от 0.05% до 1.0%) показано на фигуре 4. Этот график демонстрирует, насколько широка амплитуда в истечении эстрадиола, достигнутая с помощью формулы изобретения путем варьирования концентрации эстрадиола. На истечение норэтиндронацетата не влияла концентрация эстрадиола и оно оставалось постоянным около 0.8 мкг/ч; см. фигуру 5.

ПРИМЕР 12
Эстрадиол/норэтиндронацетат полимерная смесь была приготовлена комбинированием 0.2 частей эстрадиола, 3.0 частей норэтиндронацетата, 4.0 частей дипропиленгликоля, 6.0 частей олеиновой кислоты, 60.0 частей толуола, 0.0 частей поливинилпирролидона (Kollidon 30), 1.0 части бутилированного гидроксианизола и 64.52 частей полиакрилатного адгезива (GMS 737) в соответствующем контейнере и тщательным перемешиванием, пока смесь не стала полностью гомогенной. Тогда были добавлены 93.0 части полисилоксанового адгезива (BIO-PSA Q7-4503) и смесь была тщательно перемешана. В табл. 7 дана концентрация ингредиентов окончательной композиции по сухому весу после удаления летучих растворителей.

В следующих примерах применялся способ примера 12 с соответствующими количествами начальных материалов для того, чтобы получить композиции с концентрациями ингpедиентoв, приведенными в табл. 8.

ПРИМЕР 15 (см. табл. 9).

На фигуре 6 показано, как система с различающимися уровнями поливинилпирролидона (0 - 10%) имеет по существу то же самое истечение лекарственного вещества (эстрадиола или норэтиндронацетата): примеры 6, 12-14. Однако поливинилпирролидон, как было обнаружено, влияет на рекристаллизацию лекарственного вещества в этой системе. Так, образование кристаллов уменьшалось при повышении концентрации поливинилпирролидона; см. таблицу 10.

ПРИМЕР 16
Эстрадиол/норэтиндронацетат полимерная смесь была приготовлена комбинированием 20.0 частей динитрата изосорбида, 4.0 частей дипропиленгликоля, 4.0 частей олеиновой кислоты, 10.0 частей поливинилпирролидона (Kollidon 30) и 67.00 частей полиакрилатного адгезива (Duro-Tak 80-1196) в соответствующем контейнере и тщательным перемешиванием до тех пор, пока смесь не стала полностью гомогенной. В этом примере динитрат изосорбида добавлен как раствор в толуоле, смешанный с полиакрилатным адгезивом. Далее были добавлены 53.0 части полисилоксанового адгезива (BIO-PSA Q7-4503) и смесь была тщательно перемешана. В табл. 11 дана концентрация ингредиентов окончательной композиции по сухому весу после удаления летучих растворителей.

ПРИМЕР 17
Норэтиндронацетатная полимерная смесь была приготовлена комбинированием 3.0 частей норэтиндронацетата, 4.0 частей дипропиленгликоля, 6.0 частей олеиновой кислоты, 60.0 частей толуола, 10.0 частей поливинилпирролидона (Kollidon VA 64), 1.0 части бутилированного гидроксианизола и 64.52 частей полиакрилатного адгезива (GMS 737) в соответствующем контейнере и тщательным перемешиванием, пока смесь не стала полностью гомогенной. Далее были добавлены 95.00 частей полисилоксанового адгезива (BIO-PSA X7-4603) и смесь была тщательно перемешана. В табл. 12 дана концентрация ингредиентов окончательной композиции по сухому весу после удаления летучих растворителей. Хотя следующие варианты содержат 2.0 - 3.0% норэтиндронацетата, предпочтительная амплитуда - от примерно 1 до примерно 12% по весу.

В следующих примерах применялся способ примера 17 с соответствующими количествами начальных материалов, чтобы получить композиции с концентрациями ингредиентов, приведенными в табл. 13.

ПРИМЕР 26 (см. табл. 14).

ПРИМЕР 27
Эстрадиол-полимерная смесь была приготовлена путем смешивания 2.0 частей эстрадиола, 4.0 частей дипропиленгликоля, 4.0 частей олеиновой кислоты, 3.0 части лецитина и 5.0 частей поливинилпирролидона (Kollidon 17-PF) в соответствующем контейнере и тщательно перемешана до гомогенного состояния. В этом примере эстрадиол был добавлен (в качестве раствора в толуоле) с 67.0 частями полиизобутилена (Vistanex LM-LS-LC). Затем добавили 124.0 части полисилоксанового адгезива (BIO-PSA X7-4301) и смесь тщательно перемешали. В табл. 15 дана концентрация ингредиентов окончательной композиции по сухому весу после удаления летучих растворителей.

В следующих примерах применялся способ примера 27 с соответствующими количествами начальных материалов, чтобы получить композиции со следующими концентрациями ингредиентов:
ПРИМЕР 28 (см. табл. 16).

ПРИМЕР 29 (см. табл. 17).

ПРИМЕР 30
Эстрадиол-полимерная смесь приготовлена смешиванием 1.6 частей эстрадиола, 6.0 частей дипропиленгликоля, 8.0 частей олеиновой кислоты, 4.8 частей поливинилпирролидона (Kollidon 30), 50.0 частей полиакрилатного адгезива (GMS 1430), 17.0 частей адгезива A-полисилоксана (BIO-PSA X7-4603) и 82.0 частей адгезива полисилоксана В (BIO-PSA 07-4503) в соответствующем контейнере и хорошо перемешана до тех пор, пока смесь не станет полностью гомогенной. В табл. 18 дана концентрация ингредиентов окончательной композиции по сухому весу после удаления летучих растворителей.

В следующих примерах применялся способ примера 30 с соответствующими количествами начальных материалов, чтобы получить композиции с концентрациями ингредиентов, приведенными в табл. 19, 20, 21.

ПРИМЕР 31 (см. табл. 19).

ПРИМЕР 32 (см. табл. 20).

ПРИМЕР 33 (см. табл. 21).

Хотя изобретение описано в виде конкретных примеров, специалисты могут, не нарушая объема и смысла заявленного изобретения, создать дополнительные варианты. Соответственно, следует понимать, что рисунки и описание предлагаются для облегчения понимания изобретения и не ограничивают его объем.

Формула изобретения

1. Чувствительная к давлению клейкая композиция, подходящая для использования в системах чрескожной подачи лекарственного вещества, содержащая смесь каучукового адгезива, полиакрилата, терапевтически эффективного количества одного лекарственного вещества или смеси двух или более лекарственных веществ для чрескожной подачи и растворимого поливинилпирролидона, отличающаяся тем, что она содержит компоненты в следующем количественном соотношении, мас.% от массы всей композиции:
Каучуковый адгезив - 5 - 97
Полиакрилат - 2 - 85
причем отношение полиакрилата к каучуковому адгезиву составляет от 2 : 98 до 96 : 4,
Лекарственное вещество - 0,1 - 50
Растворимый поливинилпирролидон - 1 - 20
причем отношение лекарственного вещества к растворимому поливинилпирролидону составляет от 1 : 10 до 10 : 1, а количество растворимого поливинилпирролидона достаточно для растворения всего лекарственного вещества, присутствующего в количестве, которое превышало бы его растворимость в композиции, содержащей каучуковый адгезив с полиакрилатом, но без растворимого поливинилпирролидона.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит усилитель.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит глину.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что глина представляет собой бентонит.

5. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 94% полисилоксана в качестве каучукового адгезива, 2 - 85% полиакрилата, 1 - 15% поливинилпирролидона, 0 - 20% сорастворителя, 0 - 15% усилителя и 0,3 - 30% лекарственного вещества в расчете на массу всей композиции.

6. Композиция по п.1 или 5, отличающаяся тем, что поливинилпирролидон имеет молекулярный вес от 7000 до 54000.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 10% поливинилпирролидона.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина и пароксетина.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное вещество включает клонидин.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из бромокриптина, лизурида и перголида.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из норгестимата, неоргестрела, этинодиола диацетата и дезогестрела.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из ипсапирона и бушпирона.

13. Композиция по любому из пп.1, 5 или 6, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из эналаприла, эналаприлета, флуоксетина, нифлумовой кислоты, пироксикама и сертралина.

14. Композиция по одному из пп.1, 5 или 6, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из скополамина, суматриптана, физостигмина, тетростерона, метилтестостерона, флуоксиместерона, метилфенидата, лоратадина, симвастатина, правастатина, метимазола и этидроната.

15. Композиция по одному из пп.1, 5 или 6, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, включающей стероиды, ₂-адренергические агонисты и блокаторы, кардиоактивные агенты, холинэргические агонисты, транквилизаторы, анестетики, анальгетики, противоопухолевые средства, лекарственные вещества, действующие на центральную нервную систему, сосудорасширяющие средства, средства для лечения болезни Паркинсона, антипсихотические средства и нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества.

16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что содержит, по меньшей мере, два лекарственных вещества.

17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что она содержит смесь прогестероноподобного вещества и эстрогена.

18. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что лекарственное вещество выбрано из группы, включающей конъюгированные эстрогенные гормоны, этерифицированные эстрогены, эстропипат, 17-эстрадиол, эквилин, местранол, эстрон, эстриол, этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, прогестерон, 19-норпрогестерон, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, меленгестрол, хлормадинон, этистерон, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, этинодиола диацетат, норэтинодрел, 17-гидроксипрогестерон, дидрогестерон, диметистерон, этинилэстренол, норгестрел, демегестон, промегестон мегестрола ацетат, метапротеренол, тербуталин, альбутерол, карбутерол, римитерол, фенотерол, сотеренол, нидроглицерин, изосорбита динитрат, изосорбита мононитрат, хинидина сульфат, прокайнамид, бендрофлюметиазид, бензтиазид, хлоротиазид, нифедипин, никардипин, верапамил, дилтиазем, тимолол, пропанолол, каптоприл, клонидин, празозин, холин, ацетилхолин, метахолин, карбазол, бетанехол, пилокарпин, мускарин, ареколин, альпразолам, хлордиазепоксид, хлоразептат, галазепам, оксазепам, празепам, клоназепам, флуразепам, триазолам, лоразепам, диазепам, тиопропазат, хлорпромазин, трифлупромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, бромперидол, локсапин, молиндон, лидокаин, тетракаин, диклонин, дибукаин, прокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин, прилокаин, бензокаин, фентанил, бупренорфин, кодеин, никотин, папаверин, буторфанол, гидроморфон, оксиморфон, мекамиламин, диклофенак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам, -аминолевулиновая кислота, депренил, селегилин, бушпирон и лизурид.

19. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что содержит 70% полисилоксана, 5% полиакрилата, 10% поливинилпирролидона, 3% норэтиндрона ацетата и 0,7% эстрадиола.

20. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 25% полисилоксана, 45% полиакрилата, 10% поливинилпирролидона, 7% альпразолама и 10% усилителя.

21. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 60% полисилоксана, 20 - 25% полиакрилата, 10% поливинилпирролидона и 4% норэтиндрона ацетата.

22. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 10% полисилоксана, 60% полиакрилата, 5% поливинилпирролидона и 10% альбутерола.

23. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 5% полисилоксана, 70% полиакрилата, приблизительно 5% поливинилпирролидона и 10% -аминолевулиновой кислоты.

24. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 50% полисилоксана, 20% полиакрилата, 10% поливинилпирролидона и 5% фентанила.

25. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 65% полисилоксана, 15% полиакрилата, 5% поливинилпирролидона и 15% никотина.

26. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 65% полисилоксана, 15% полиакрилата, 15% поливинилпирролидона и 15% селегилина.

27. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 5% полисилоксана, 60% полиакрилата, 5% поливинилпирролидона и 30% кетопрофена.

28. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что содержит 60% полисилоксана, 20% полиакрилата, 5% поливинилпирролидона и 2% 17-эстрадиола.

29. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 5 - 90% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 5 - 85% полиакрилата, приблизительно 1 - 20% поливинилпирролидона и приблизительно 1 - 10% клонидина.

30 композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 5 - 90% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 5 - 70% полиакрилата, приблизительно 1 - 15% поливинилпирролидона и приблизительно 5 - 30% метилфенидата.

31. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 5 - 70% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 5 - 70% полиакрилата, приблизительно 2 - 20% поливинилпирролидона и приблизительно 5 - 30% метилфенидата.

32. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 5 - 75% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 10 - 50% полиакрилата, приблизительно 5 - 20% поливинилпирролидона и приблизительно 0,5 - 20% тербинафина.

33. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 20 - 75% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 5 - 50%полиакрилата, приблизительно 5 - 20% поливинилпирролидона, приблизительно 5 - 8% дипропиленгликоля, приблизительно 2 - 6% олеилового спирта и приблизительно 1 - 20% клоназепама.

34. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 40 - 85% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 2,5 - 20% полиакрилата, приблизительно 5 - 15% поливинилпирролидона, приблизительно 2 - 10% дипропиленгликоля, приблизительно 2 - 10% олеилового спирта и приблизительно 0,5 - 5,0% флудрокортизона ацетата.

35. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 40 - 70% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 5 - 30% полиакрилата, приблизительно 2 - 15% поливинилпирролидона, приблизительно 0 - 10% дипропиленгликоля, приблизительно 0 - 10% олеилового спирта и приблизительно 1 - 10% эстрадиола.

36. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит приблизительно 5 - 75% силиконового адгезива в качестве каучукового компонента, приблизительно 5 - 75% полиакрилата, приблизительно 2 - 25% поливинилпирролидона, приблизительно 2 - 25% олеиновой кислоты и приблизительно 5 - 20% кетопрофена.

37. Композиция по п.1 отличающаяся тем, что поливинилпирролидон имеет температуру стеклования приблизительно от 70 до 0^oC.

38. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве каучукового адгезива она содержит каучук.

39. Чувствительная к давлению клейкая композиция, подходящая для использования в системах чрескожной подачи лекарственного вещества, содержащая смесь каучукового адгезива, терапевтически эффективного количества одного лекарственного вещества или смеси двух или более лекарственных веществ для чрескожной подачи и растворимого поливинилпирролидона, отличающаяся тем, что она содержит в качестве каучукового компонента силиконовый адгезив и компоненты имеют следующее количественное соотношение, мас.% от массы всей композиции:
Силиконовый адгезив - 5 - 90
Поливинилпирролидон - 1 - 20
Дипропиленгликоль - 1 - 25
Олеиновая кислота - 0,5 - 10
Алпразолам - 1 - 10
40. Способ приготовления чувствительной к давлению клейкой композиции для чрескожной подачи лекарственного вещества путем смешивания компонентов, отличающийся тем, что смешивают каучуковый адгезив в количестве 5 - 97 мас. %, полиакрилат в количестве 2 - 85 мас.%, причем отношение полиакрилата к каучуковому адгезиву составляет от 2 : 98 до 96 : 4, терапевтически эффективное количество одного лекарственного вещества или смеси двух или более лекарственных веществ для чрескожной доставки, при этом лекарственное вещество составляет 0,1 - 50 мас.% от массы всей композиции, и растворимый поливинилпирролидон в количестве 1 - 20 мас.%, причем отношение лекарственного вещества к растворимому поливинилпирролидону составляет от 1 : 10 до 10 : 1, при этом используют такое количество растворимого поливинилпирролидона, которое достаточно для растворения всего лекарственного вещества, присутствующего в количестве, которое превышало бы его растворимость в композиции, содержащей каучук с полиакрилатом, но без растворимого поливинилпирролидона.

41. Способ чрескожной доставки лекарственного вещества путем наложения на кожу, отличающийся тем, что используют композицию для чрескожной подачи лекарственного вещества, при этом на кожу накладывают смесь, состоящую из каучукового адгезива в количестве 5 - 97 мас.% полиакрилата в количестве 2 - 85 мас.%, причем отношение полиакрилата к каучуковому адгезиву составляет от 2 - 98 до 96 : 4 терапевтически эффективного количества одного лекарственного вещества или смеси двух или более лекарственных веществ для чрескожной доставки, причем лекарственное вещество составляет 0,1 - 50 мас.% от массы всей композиции, и растворимого поливинилпирролидона в количестве 1 - 20 мас. %, причем отношение лекарственного вещества к растворимому поливинилпирролидону составляет от 1 : 10 до 10 : 1, при этом используют такое количество растворимого поливинилпирролидона, которое достаточно для растворения всего лекарственного вещества, присутствующего в количестве, которое превышало бы его растворимость в композиции, содержащей каучук с полиакрилатом, но без растворимого поливинилпирролидона.

42. Устройство для чрескожной доставки лекарственного вещества, выполненное в виде листа определенной геометрической формы, отличающееся тем, что указанный лист содержит композицию по любому из пп.1 - 39.

43. Устройство по п.42, отличающееся тем, что оно изготовлено в форме индивидуальной единицы дозировки.

44. Устройство по п.42, отличающееся тем, что оно дополнительно включает поддерживающий материал, наложенный на одну из поверхностей композиции, и высвобождающую прокладку, наложенную на поверхность композиции со стороны, противоположной поддерживающему материалу, причем поддерживающий материал практически непроницаем для лекарственного вещества.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31