Пленкообразующая фармацевтическая композиция для трансдермального введения
Изобретение касается фармацевтической композиции для трансдермального введения. Она содержит при необходимости (а) полимерную высаливающую матрицу, способную образовывать мягкую пленку после высыхания, выбираемую из целлюлозных полимеров, или сополимеров, или сополимеров винилпирролидона/винилацетата, (б) действующее начало, (в) промотор чрескожной абсорбции действующего начала, в количестве 15 - 30% от массы композиции, (г) неводный физиологически приемлемый растворитель, способный растворять высаливающую матрицу, действующее начало и промотор чрескожной абсорбции и быстро испаряться при контакте с кожей. Композиция является распыляемой, а активное вещество не изменяется под действием печеночных ферментов. 2 с. и 35 з.п. ф-лы, 15 табл.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для трансдермального введения.
Изобретение касается, в частности, фармацевтической композиции для трансдермального введения, способной после высыхания образовывать на коже мягкую пленку, а также матрицы, используемой в составе такой фармацевтической композиции. Трансдермальное введение медикаментозных действующих начал является предпочитаемым путем введения, поскольку он не имеет инвазивного характера и обладает определенными преимуществами, такими как отсутствие желудочно-кишечных побочных явлений, а также изменений активного вещества под действием печеночных ферментов. Однако для достижения эффективности упомянутый путь введения должен обеспечивать чрескожное проникновение медикамента в течение длительного времени и в количестве, достаточном для достижения определенного содержания активного начала в плазме крови, совместимого с терапевтическим лечением. Эстрадиол и другие гормоны представляют собой вещество, всасываемое через кожу с помощью соответствующей рецептуры, в которую входит этот гормон. Поскольку низкие дозы эстрадиола, составляющие 50-120 пикограмм/мл плазмы, достаточны для получения клинического эффекта, например, при лечении эстроген-дефицита, то эстрадиол является наилучшим активным началом при трансдермальном введении. Для такого пути введения предлагались различные системы и устройства, позволяющие вводить в поток крови контролируемые количества лекарственных веществ в целом и эстрадиол в частности. Известно, например, устройство для трансдермального введения, называемое обычно "пластырь", представляющее собой емкость, выполненную из пластических синтетических материалов, содержащую действующее начало. Такая емкость может быть покрыта со стороны контакта с кожей микропористой мембраной, проницаемость которой для действующего начала регулирует его диффузию и, следовательно, его дозировку. Несмотря на реальные возможности, предлагаемые указанным устройством, в частности, для введения эстрадиола, предпочтительнее применять другие системы. Действительно известно, что пластырь может отклеиться от кожи и что, кроме того, часто он имеет неэстетичный вид. Предложены были также гели, содержащие эстрадиол. Однако такая фармацевтическая форма при использовании может иметь некоторые недостатки, в основном это его клейкость на ощупь, неприятная пациенту, трудность соблюдения вводимой дозы действующего начала и сложность контроля за поверхностью покрытия. Известны также и другие системы, позволяющие трансдермально вводить медикаментозные действующие начала. В этом отношении можно привести напыляемые композиции, содержащие, в частности, полимеры, способные образовывать пленку при контакте с кожей и высаливать действующее начало для введения его через кожу. Композиции такого типа, описанные, например, в патенте EP 0319555, содержат действующее начало, полимерную матрицу, образующую после высыхания гибкую пленку, растворитель, регулирующий высаливание активного вещества, в частности, макроголлауратсорбитан, парафин, диглицерид или триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи, пропилен, карбонат, а также растворитель матрицы, способный испаряться на поверхности кожи и, наконец, пропеллент, обеспечивающий распыление указанной композиции, содержащейся в соответствующем устройстве. Однако матрица, состоящая из этилцеллюлозы, нежелательна вследствие ее способности вызывать забивку системы распыления. В рамках настоящего изобретения был проведен эксперимент с распыляемой композицией согласно приведенному выше патенту EP, содержащей 2% эстрадиола в качестве действующего начала. В результате тестов, проводившихся на коже голой крысы, было зарегистрировано поступление эстрадиола только порядка 0,03 мкг![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
- 0,5-10% противобактериального действующего начала;
- 1-30% водонерастворимого полимера, в частности этилцеллюлозы или сополимера поливинилпирролидона;
- 0,5-40% пластификатора, как правило, эфирного масла, играющего также роль промотора чрескожной абсорбции;
- 50-95% растворителя, например этанола. Как известно, эфирные масла содержат большей частью терпеновые производные. В рамках настоящего изобретения был проведен эксперимент с композицией, которая аналогична описанной в патенте и которая содержала эстрадиол в качестве действующего начала и лимонен, являющийся терпеном, в качестве промотора чрескожной абсорбции. Однако такая композиция обеспечила лишь очень малые диффузионные чрескожные поступления действующего начала. Таким образом представляется интересным разработать композиции, обеспечивающие трансдермальную диффузию медикаментозных действующих начал, в частности, эстрадиола, из незначительной поверхности покрытия и в количествах, совместимых с терапевтическим лечением при полном отсутствии указанных выше недостатков. Согласно изобретению неожиданно было найдено, что можно получить фармацевтические композиции для трансдермального введения эстрадиола и других медикаментозных веществ из пленки, образуемой на коже, которым не присущи упомянутые выше недостатки и которые способны из ограниченной и контролируемой зоны покрытия поставлять в поток крови действующее начало равномерно, непрерывно и при количествах в плазме, которые достигают терапевтический порог в широком интервале. Таким образом, объектом изобретения является фармацевтическая композиция для трансдермального введения, содержащая
1) при необходимости, высаливающую полимерную матрицу, способную образовывать мягкую пленку после высыхания;
2) действующее начало;
3) промотор чрескожной абсорбции действующего начала;
4) неводный, физиологически приемлемый растворитель, способный растворять высаливающую матрицу, действующее начало и промотор чрескожной абсорбции, а также быстро испаряться при контакте с кожей. В данном описании под "действующим началом" понимают либо лекарственное вещество, которое после его введения вызывает профилактический или терапевтический ответ, либо ассоциацию двух и более веществ указанного типа. Полимерная матрица выбирается, как правило, из полимеров или сополимеров, способных одновременно образовывать мягкую пленку после испарения растворителя и высаливать (выделять) действующее начало. Как правило, такая матрица находится из расчета 0-6% от массы композиции согласно изобретению, например от 4 до 6% или, например, 5%. Предпочтительно использовать матрицу в количестве от 1 до 5, преимущественно 5%. Такая матрица выбирается главным образом из полимеров или сополимеров, которые растворимы в физиологическом растворителе с образованием однородного раствора. Среди полимеров и сополимеров, отвечающих приведенным выше критериям, предпочтение отдается полимерам и сополимерам целлюлозы, в частности, потому, что после высыхания они обладают стойкостью к истиранию и соответствующей механической прочностью. Благодаря этому свойству целлюлозные матрицы данного типа при промывке водой не разрушаются и сохраняют действующее начало. В качестве примера таких целлюлозных полимеров и сополимеров, пригодных для использования в композициях согласно изобретению, можно назвать этилцеллюлозу, бутирацетатцеллюлозу, пропионацетатцеллюлозу и привитую или непривитую гидроксипропилметилцеллюлозу, такую как, например, сукцинацетатгидроксипропилметилцеллюлозы. Однако этилцеллюлоза представляет собой предпочтительный полимер целлюлозы и, следовательно, предпочтительную полимерную высаливающую матрицу для образования мягкой пленки при контакте с кожей. Помимо этого, полимерная матрица может быть образована сополимером винилпирролидона с винилацетатом, например поливинилпирролидонвинилацетатом, называемым ниже ПВП ВА. Следовательно, более конкретно, объектом изобретения является фармацевтическая композиция для трансдермального введения, содержащая
1) полимерную высаливающую матрицу, образующую после высыхания мягкую пленку, выбираемую из полимеров и сополимеров целлюлозы или сополимеров винилпирролидона с винилацетатом;
2) действующее начало, в частности эстрадиол;
3) промотор чрескожной абсорбции действующего начала;
4) неводный, физиологически приемлемый растворитель, способный растворять высаливающую матрицу, действующее начало и промотор чрескожной абсорбции и быстро испаряться при контакте с кожей. Действующее начало выбирается из лекарственных веществ, растворимых в физиологически приемлемом растворителе и способных постоянно проникать через эпидермис и дерму в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной концентрации в крови из кожной поверхности небольшой, но достаточной площади. Такие вещества выбирают из действующих начал, характеризующихся относительно коротким периодом полувыведения из организма и значительным физиологическим эффектом при малых количествах в плазме. Помимо эстрадиола, являющегося предпочтительным действующим началом согласно изобретению, можно указать на разные лекарственные вещества, способные успешно вводиться в композиции согласно изобретению. Такие вещества могут выбираться из следующих групп:
бронхорасширяющее средство, например натрийсодержащий хромогликат, сальбутамол или теофиллин;
диуретик, например фуросемид или гидрохлортиазид;
антибактериальное средство, например пенициллин, цефалоспорин, тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин и хлорамфеникол;
средство против угрей, например эритромицин;
болеутоляющее или успокаивающее средство, например пентобарбитал или его натриевая соль, секобарбитал и его натриевая соль или кодеин;
психостимулирующее средство, например 3-(2-аминопропил)-индолацетат или 3-(2-аминобутил)-индолацетат;
анксиолитическое средство, например диазепам, хлордиазепоксид, резерпин, хлорпромазин или тиопропазат;
гормон, такой как адренокортикостероид, например 6-метилпреднизолон;
андрогенный стероид, например тестостерон или метилтестостерон;
эстрогенный стероид, например эстрон или этинилэстрадиол;
прогестативный стероид, например 17-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
щитовидный гормон, например тироксин;
жаропонижающее средство, например ацетилсалициловая кислота; салициламид, натриевый салицилат или метиловый салицилат;
наркотическое болеутоляющее средство, например морфий или сильное болеутоляющее средство;
средство для понижения сахара в крови, например сульфонилкарбамид, в частности глипизид, глибурик, хлорпропамид или инсулин;
противоспазматическое средство, например атропин или бромид метскополамина;
противотабачное средство, например лобелин или никотин;
противомалярийное средство, например 4-аминохинолин или 9-аминохинолин;
бета-блокирующее средство, например метопролол;
противоартритное средство, например сулиндак;
не стероидное противовоспалительное средство, например ибупрофен или напроксен;
средство против остеопороза, например этидронат, тилудронат или их натриевые соли;
средство для отбеливания, например аскорбиновая кислота;
сосудорасширяющее средство, например дипиридамол, тринитрин или динитрат изозорбида;
средство против гипертании, например пропранолол, празозин, дилтиазем или клонидин;
средство против болезни Паркинсона, например метилдопа или селегилин;
средство против мигрени, например дигидроэрготамин;
противоязвенное средство, например циметидин;
противораковое средство, например тамоксифен;
питательная добавка, например витамины, летучие аминокислоты или летучие жирные кислоты. Эти лекарственные действующие начала, наряду с эстрадиолом, вводятся в композиции согласно изобретению, в частности, из расчета 0,1-20% от веса композиции при условии, что каждое действующее начало при трансдермическом применении вводится в индивидуальных количествах, известных из уровня техники или адаптированных к такому пути введения. Так, например, эстрадиол может присутствовать в композициях согласно изобретению из расчета 0,5-6% от веса данной композиции, в частности от 0,5 до 4%, предпочтительно от 1 до 2%. Как уже указывалось выше, композиции согласно изобретению могут при необходимости содержать действующее начало в виде ассоциации нескольких медикаментозных средств, выбираемых из перечисленных выше групп. В качестве примера можно указать на эстропрогестативную ассоциацию для лечения симптомов менопаузы, состоящую из эстрогенного стероида, например эстрадиола и прогестативного стероида, например ацетата норетиндрона, или на противозачаточную ассоциацию, например, левоноргестрел/эстрадиол. Для достижения эффективной концентрации действующего начала в крови, не прибегая к слишком большой поверхности покрытия кожи, в полимерную матрицу или к действующему началу добавляют промотор чрескожной абсорбции. Последний входит в состав композиций согласно изобретению преимущественно в количестве от 15 до 30% от веса композиции, предпочтительно 15-25%, например 20%. Упомянутый промотор чрескожной абсорбции подбирается с таким расчетом, чтобы он создавал значительный трансдермальный поток вводимого активного вещества для достижения необходимой концентрации его в плазме через приемлемую площадь кожного покрытия, т.е. через площадь кожного покрытия менее 150 см2, преимущественно от 10 до 40 см2, например 30 см2. Промотор чрескожной абсорбции считается эффективным, если он обладает способностью быстро преодолевать кожный барьер, повышая при этом проницаемость кожи и не раздражая ее, и благоприятствовать диффузии действующего начала, выбираемого с учетом такой кинетики и концентрации, которые способны сохраняться в течение определенного времени. Такой промотор выбирается из веществ, растворимых в физиологическом неводном растворителе, способном быстро испаряться при контакте с кожей. Предпочтительно его выбирают из нижеследующих соединений, характеризующихся необходимой степенью растворимости в указанном физиологическом растворителе и наилучшими, указанными выше характеристиками, т.е. из:
сложных эфиров алифатической жирной кислоты, главным образом из сложных эфиров с общим количеством атомов углерода от 10 до 30, возможно замещенных одной или двумя гидроксильными, карбоксильными или ацилоксигруппами C1-C4, как, например, ацетокси, или возможно прерываемыми одной или двумя этиленовыми связями или одним или двумя атомами кислорода простого эфира;
алифатических жирных спиртов, главным образом спиртов C10-C30, возможно замещенных одной или двумя гидроксильными, карбоксильными или ацилоксигруппами C1-C4, например ацетокси, или возможно прерываемых одной или двумя этиленовыми связями или одним или двумя атомами кислорода простого эфира. Наиболее предпочтительные промоторы абсорбции, выбираемые из указанных выше сложных эфиров алифатических жирных кислот или алифатических жирных спиртов, следующие:
а) сложные эфиры алифатических жирных кислот общей формулы
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/34/346171.gif)
в которой R означает разветвленную или линейную алкиленовую или алкильную группу C2-C17, возможно замещенную гидроксильной, карбоксильной или ацилоксигруппой C1-C4, R1 означает разветвленную или линейную алкильную группу C3-C8, замещенную при необходимости одной или двумя гидроксильными группами, например изопропильную, 2-этилгексильную, 1,2-дигидроксиэтильную группу или R1 означает группу -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, причем сложный эфир алифатической жирной кислоты содержит не менее 10 атомов углерода и не более 2 гидроксильных групп;
б) алифатические жирные спирты общей формулы
R2-OH (II)
в которой R2 означает алкильную группу C10-C20. В качестве конкретных соединений, проявивших наилучшую способность ускорять чрескожную абсорбцию действующих начал, в частности эстрадиола, можно указать:
2-этилгексил-2-этилгексаноат (соединение 1)
изопропилмиристат (соединение 2)
миристат моноэтилового эфира диэтиленгликоля (соединение 3)
изопропилпальмиат (соединение 4)
2-октилдодеканол (соединение 5)
2-этилгексил-ундециленат (соединение 6)
2-этилгексил-сукцинат (соединение 7)
2-этилгексил-12-гидроксистеарат (соединение 8)
2-этилгексил-12-ацетоксистеарат (соединение 9)
изостеарат глицерина (соединение 10)
гексил-лаурат (соединение 11)
2-этилгексил-2-этилгексаноат представляет собой предпочтительный промотор абсорбции, в частности, для чрескожных композиций согласно изобретению, действующим началом которых является эстрадиол. Неводный, физиологически приемлемый растворитель, способный растворять высаливающую матрицу, действующее начало и промотор чрескожной абсорбции выбирают из соединений с относительно низкой точкой кипения, в частности с точкой кипения ниже 100oC при атмосферном давлении, с таким расчетом, чтобы он быстро улетучивался в результате испарения при контакте с кожей и чтобы таким образом содействовал образованию пленки при высыхании, не вызывая при этом местного раздражения. Такие физиологически совместимые растворители находятся в количестве 44-84,9% от веса конечной композиции и выбираются из летучих соединений, таких как дихлорметан, этанол, изопропанол или этилацетат. Этанол и изопропанол являются лучшими растворителями. Однако этанол предпочтительнее согласно изобретению, поскольку он эффективно способствует образованию очень однородных пленок и при этом быстро испаряется при контакте с кожей. Таким образом, изобретение касается, в частности, трансдермальной композиции, которая содержит
1) 0-6% полимерной высаливающей матрицы, способной после высыхания образовывать мягкую пленку, выбираемой, в частности, из целлюлозных полимеров или сополимеров, например из этилцеллюлозы;
2) 0,1-20% действующего начала, в частности 1-2% эстрадиола;
3) 15-30% промотора чрескожной абсорбции действующего начала, в частности 15-25% сложного эфира жирной кислоты или жирного спирта, выбираемого из
2-этилгексил-2-этилгексаноата;
изопропилмиристата;
миристата моноэтилового эфира диэтиленгликоля;
изопропилпальмитата;
2-октилдодеканола;
2-этилгексил-ундецилената;
2-этилгексил-сукцината;
2-этилгексил-12-гидроксистеарата;
2-этилгексил-12-ацетоксистеарата;
изостеарата глицерина;
гексил-лаурата;
4) 44-84,9% неводного физиологически приемлемого растворителя, способного растворять высаливающую матрицу, действующее начало и промотор чрескожной абсорбции и быстро испаряться при контакте с кожей, в частности этанол или изопропанол. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены классическим способом путем смешивания компонентов в заданных пропорциях. Например, при перемешивании можно растворить промотор чрескожной абсорбции в физиологическом растворителе, затем добавить в него действующее начало и в конце - высаливающую матрицу. Вещества, входящие в состав композиции, представляют собой известные продукты или продукты, которые могут быть получены известными способами, причем некоторые из этих продуктов имеются в торговой сети. Полученные таким образом трансдермальные композиции могут наноситься любым средством на заранее определенный кожный участок, например на участок площадью от 10 до 40 см2, в частности площадью 30 см2, и преимущественно прямым напылением с помощью дозирующего насоса известного типа и имеющегося в продаже, не прибегая при этом к пропелленту, такому как сжатый или сжиженный газ. Несмотря на то, что предшествующий уровень техники утверждает обратное, было неожиданно отмечено, что высаливающая матрица из этилцеллюлозы не вызывает закупорки из-за налипания на выходе из насадки пульверизаторной головки, в результате чего композиции согласно изобретению могут распыляться без применения газа-пропеллента и без опасения повреждения емкости распылителя. При желании, можно тем не менее наносить композиции согласно изобретению путем пульверизации из емкости, снабженной дозирующим клапаном и содержащей дополнительно сжатый газ-пропеллент, например азот или закись азота, или сжиженный газ, например бутан. Другим объектом изобретения является матрица для фармацевтической трансдермальной композиции, содержащая
а) полимерную матрицу, предназначенную для высаливания действующего начала и способную образовывать мягкую пленку после высыхания;
б) промотор чрескожной абсорбции действующего начала;
в) физиологически приемлемый неводный растворитель, способный растворять высаливающую матрицу и промотор чрескожной абсорбции и быстро испаряться при контакте с кожей. Полимерная матрица выбирается из полимеров или сополимеров, в частности из целлюлозных полимеров или сополимеров, например, указанных выше, а промотор чрескожной абсорбции выбирается из сложных эфиров алифатических жирных кислот или алифатических жирных спиртов, например, описанных выше, в частности из сложных эфиров формулы I или спиртов формулы II. В качестве физиологически приемлемого неводного растворителя применяется соединение, имеющее точку кипения ниже 100oC при атмосферном давлении, например, указанное выше. Указанные компоненты матрицы для трансдермальной фармацевтической композиции распределяются таким образом, что в самой композиции, содержащей действующее начало, высаливающая матрица составляет 0-6%, промотор чрескожной абсорбции - 15-30% и физиологически приемлемый неводный растворитель - 44-84,9%, указанные проценты рассчитаны на массу фармацевтической конечной композиции. Упомянутые матрицы могут приготавливаться классическим способом путем смешения в соответствующих пропорциях разных ингредиентов. Пленкообразующие композиции и матрицы для трансдермальных композиций согласно изобретению имеют неоспоримые преимущества, поскольку они способны вызывать чрескожную диффузию действующего начала, например эстрадиола, таким образом, что выделяется контролируемое и постоянное его количество в плазму в течение довольно продолжительного периода, не менее 12 часов, через площадь нанесенного на кожу покрытия порядка 10-40 см2. Количество поступающего в кровь действующего начала совместимо с терапевтическим лечением, в отличие от композиций и матриц известных трансдермальных композиций, которые описаны в примере в патенте EP 0319555. Кроме того, композиции и матрицы для трансдермальных композиций согласно изобретению совершенно лишены любого неприятного запаха, накладываются в виде однородной пленки на определенном участке кожи и поэтому нет необходимости в использовании газа-пропеллента, вредного для окружающей среды. Такие пленки обладают эластичностью и прочностью на истирание, достаточных для устранения любого повреждения на коже пациента и более легко переносятся пациентом по сравнению с известными трансдермальными средствами, поскольку благодаря тонкости слоя и отсутствию какого-либо покрытия не происходит нарушения водно-газового обмена с окружающей средой. Наконец, композиции согласно изобретению, образующие мягкую пленку, обеспечивают пациенту более высокий комфорт по сравнению с трансдермальным пластырем, а благодаря своей прозрачности они совершенно незаметны. Для подтверждения указанных свойств композиций и пленок из них были проведены биологические испытания in vitro и in vivo. I. Испытания in vitro
А. Матрица: 5% этилцеллюлозы
Действующее начало: эстрадиол
Чрескожное прохождение действующего начала, введенного в промотор абсорбции, может быть оценено по количеству действующего начала, проникающего через кожу. Опыты с применением композиций согласно изобретению проводились in vitro в диффузионных ячейках Франца, которые позволяют очень легко воспроизводить экспериментальные условия, что облегчает сравнительные исследования. Диффузионные ячейки с приемным отделением объемом в 30 мл были специально разработаны для исследования составов типа "спрей", напыляемых на кожную поверхность площадью 10 см2. Во время теста, проводившегося по методу, описанному в Curr. Probl. Dermatol. 7, 58-68 (1978), исследовали чрескожную абсорбцию эстрадиола, проходящего через образцы биопсии, взятых со спинного участка кожи крысы безволосяного покрова размером 10 см2 и размещенных в упомянутых диффузионных ячейках. Для этого напылением наносили 50 мкл композиции согласно изобретению, содержащую эстрадиол, и по прошествии 8, 24 и 30 часов определяли количество указанного действующего начала в принимающей жидкости, контактирующей с дермической поверхностью кожи. Поскольку проницаемость кожи для прохождения действующего начала иногда сильно отличалась от одной партии животных к другой, то полученные результаты служат преимущественно для сравнения в пределах одной и той же серии исследований. а) Композиция с содержанием 2% эстрадиола, вес.%:
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
промотор чрескожной абсорбции - 20
этанол - 73
В первой серии опытов, осуществленных с соединениями 1, 2, 5, 6, 8, 9 и 11, было зарегистрировано поступление эстрадиола от 0,115 до 0,330 мкг
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
соединение 1 - W
этанол - (93-W)
Полученные результаты представлены в табл. 1 (см. в конце описания). Данные результаты свидетельствуют о том, что диффузионное поступление экстрадиола возрастает пропорционально концентрации промотора в композиции. Однако при содержании его выше 20% не отмечается более характерного увеличения количества чрескожного проникновения эстрадиола, тем не менее это количество остается повышенным, как это показывают приводимые в табл. 2 результаты (см. в конце описания). Для сравнения были проведены также тесты с использованием
- композиции согласно изобретению, содержащей в вес.%:
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
соединение 1 - 20
этанол - 73
- и известных композиций согласно патенту EP 0319555 (композиции X и Y), содержащих, в вес.%:
эстрадиол - 2
Н-бутиловый эфир полиметакриловой кислоты - 3,66
поливинилпирролидон ВА (ПВП ВА*) (50%-ный этанольный раствор) - 6,66
этанол - 11,66
макроголлауратасорбитан - 1,66
метиленхлорид - 74,36
*ПВП ВА: было использовано два типа ПВП ВА, один из которых содержит 30% поливинилпирролидона (ПВП ВА 335 ISP) (композиция X) и другой с содержанием 70% поливинилпирролидона (ПВП ВА 735 ISP) (композиция Y). Получены результаты, приведенные в табл. 3 (см. в конце описания). Данные результаты свидетельствуют об очевидном превосходстве композиций согласно изобретению над композициями-аналогами, поскольку поступление активного вещества превышает в 8-9 раз аналогичный показатель известных композиций. Дополнительно проведенное испытание композиций X и Y, нанесенных напылением на алюминиевую поверхность площадью 10 см2, которую после высыхания растворителей приводили в контакт с кожей согласно методике, описанной в упомянутом выше патенте EP 0319555, показало, что чрескожное диффузионное поступление эстрадиола составляло соответственно 0,009
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Была проведена другая серия аналогичных тестов для подтверждения преимуществ композиции согласно изобретению перед идентичными трансдермальными композициями, в которых заменяли промотор чрескожной абсорбции, чтобы можно было оценить свойства соединения формулы I. С этой целью использовали композиции следующего состава, вес.%:
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
соединение Z - 20
этанол - 74
Соединение Z представляло собой либо промотор чрескожной абсорбции приведенной выше формулы I, либо соединение, известное из уровня техники. Также проводили сравнительный тест с использованием геля, содержащего эстрадиол (эстрадиол: 0,06%*; этанол 95o: 40%*; КАРБОПОЛ ( CARBOPOL
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
Проводили тесты, аналогичные описанным выше в разделе 1.А., с целью продемонстрировать влияние концентрации эстрадиола на его прохождение через кожу. Использовали композиции следующего состава, вес.%:
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - Es
соединение 1 - 20
растворитель - (75-Es)
Получены результаты, приведенные в табл. 5 (см. в конце описания). Б. Матрица: 0%, 2%, 3%, 4%, 5% и 6% этилцеллюлозы
Действующее начало: эстрадиол
Тесты, аналогичные описанному в разделе 1.А. тесту, проводились in vitro в диффузионных ячейках типа ячеек Франца с использованием композиции согласно изобретению, имеющей следующий состав, вес.%:
этилцеллюлоза - Et
эстрадиол - 2
соединение 1 - 20
этанол - (78-Et)
Были получены результаты, приведенные в табл. 6 (см. в конце описания). Эти результаты показывают, что концентрация этилцеллюлозы незначительно влияет на количество поступающего эстрадиола в состоянии равновесия. В. Матрица: 5% этилцеллюлозы
Действующие начала; эстрадиол, селегилин, ибупрофен, клонидин, тестостерон, ацетат норетиндрона, ацетилсалициловая кислота. Осуществляли тест in vitro в диффузионных ячейках Франца, аналогично тесту с эстрадиолом, описанному выше. (раздел 1.А.). Комплекс проведенных количественных исследований касался действующих начал, меченных радиоактивным изотопом. С этой целью напыляли 50 мкл композиции, содержащей 10 мкм Ci меченного радиоактивным изотопом действующего начала, на 10 см2 кожи и через 76, 24 и 30 часов путем жидкостной сцинтилляции определяли радиоактивность в образцах объемом 1 мл принимающей жидкости в присутствии сцинциллирующей смеси. Опыты с разными действующими началами проводили в сравнении с композициями, содержащими 17
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
Опыты, проводившиеся с применением молекулы, меченной тритием путем изотопного разбавления, дали следующие результаты:
1-я серия опытов (см. табл. 7 в конце описания). 2-я серия опытов (см. табл. 8 в конце описания). б) Действующее начало: ибупрофен. Опыты, проводившиеся с применением молекулы, меченной тритием путем изотопного разбавления, дали следующие результаты:
1-я серия опытов (см. табл. 9 в конце описания). Дополнительный сравнительный опыт, осуществленный с композицией, содержащей 5% этилцеллюлозы, 2% ибупрофена и 93% этанола, показал диффузионные чрескожные поступления активного начала в количестве 0,780 мкг
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Опыты, проводившиеся с применением молекулы, меченной тритием путем изотопного разбавления (хлоргидрат фенил-4-3H-клонидина), дали результаты, приведенные в табл. 11 (см. в конце описания). Дополнительный сравнительный опыт, осуществленный с композицией, содержащей 5% этилцеллюлозы, 2% клонидина и 93% этанола, показал диффузионные чрескожные поступления в количестве 0,079
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Опыты, проводившиеся с применением молекулы, меченной тритием путем изотопного разбавления (1,2,6,7-3H-тестостерон), дали результаты, приведенные в табл. 12 (см. в конце описания). Дополнительный опыт, осуществленный с композицией, содержащей 5% этиллцеллюлозы, 2% тестостерон и 93% этанола, показал диффузионные чрескожные поступления в количестве 0,443
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Опыты, проводившиеся с применением молекулы, меченной тритием путем изотопного разбавления, дали результаты, приведенные в табл. 13 (см. в конце описания). Дополнительный опыт, осуществленный с композицией, содержащей 5% этилцеллюлозы, 2% ацетата норетиндрона и 93% этанола, показал диффузионные чрескожные поступления в количестве 0,066
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Опыты, проводившиеся с применением молекулы, меченной 14C путем изотопного разбавления (карбоксил 14C ацетилсалициловая кислота), дали результаты, приведенные в табл. 14 (см. в конце описания). Г. Матрица: поливинилпирролидонвинилацетат. Действующее начало: эстрадиол
Была осуществлена серия опытов, аналогичных тем, которые описаны в разделе 1. А. для количественного определения чрескожных диффузионных поступлений эстрадиола из композиций согласно изобретению, содержащих матрицу из поливинилпирролидонвинилацетата (ПВП ВА). Были использованы композиции следующего состава, вес.%:
ПВП ВА - P
эстрадиол - 2
соединение 1 - 20
этанол - (78-P)
и сравнивались с композицией C согласно изобретению, содержащей матрицу из этилцеллюлозы, вес.%:
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
соединение 1 - 20
этанол - 73
Были получены результаты, приведенные в табл. 15 (см. в конце описания). Для проведения сравнительного опыта была сделана попытка приготовить трансдермальную композицию, содержащую 2% эстрадиола, включающую также матрицу, растворитель и газ-пропеллент, которые были аналогичны компонентам, описанным в патенте EP 0319555, а именно 2,5% ПВП ВА, 2,5% н-бутилового эфира метакриловой кислоты, 15% этанола, 13% дихлорметана и 61,5% фреона, к которым было добавлено 5% соединения 1, используемого в настоящем изобретении в качестве промотора. Однако такую композицию с содержанием 2% эстрадиола не удалось получить, так как действующее начало не растворяется в такой смеси. Композиция следующего состава, вес.%:
ПВП ВА - 3
эстрадиол - 2
соединение 1 - 25
этанол - 70
обеспечила чрескожные диффузионные поступления в количестве 0,232
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Были проведены также опыты in vivo, в частности, на карликовой свинье Юкатанской породы весом 13 кг, на которую наносили
- 100 мкл композиции с содержанием 2% эстрадиола согласно изобретению напылением на кожную поверхность площадью 30 см2, что соответствует 1,5 мг эстрадиола,
- 2,5 г геля OESTROGEL
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
Трансдермальная композиция, содержащая эстрадиол
Готовят 100 г трансдермальной композиции следующего состава, вес.%:
этилцеллюлоза 6 мПа
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 73
путем смешивания 73 г этанола и 20 г этилгексил-2-этилгексаноата при перемешивании в течение 30 секунд магнитной мешалкой. Затем в полученную смесь небольшими порциями добавляют 2 г эстрадиол и после полного растворения (5 минут) вводят 5 г этилцеллюлозы с вязкостью 6 мПа
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Трансдермальные композиции, содержащие эстрадиол
Используя тот же метод, что в примере 1, готовят трансдермальные композиции следующего состава, вес.%:
Пример 2
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 1
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 74
Пример 3
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
2-этилгексил-12-ацетоксистеарат - 20
этанол - 73
Пример 4
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 1,5
гексил-лаурат - 20
этанол - 73,5
Пример 5
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2,5
2-октилдодеканол - 20
этанол - 72,5
Пример 6
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 3
2-этилгексил-12-ацетоксистеарат - 20
этанол - 72
Пример 7
этилцеллюлоза - 2
эстрадиол - 1
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 77
Пример 8
этилцеллюлоза - 5
тестостерон - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 73
Пример 9
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 88
Пример 10
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 15
этанол - 78
Пример 11
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
изопропанол - 73
Пример 12
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 4
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол/изопропанол 30/70 - 71
Пример 13
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 6
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
изопропанол - 69
Пример 14
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 78
Пример 15
этилцеллюлоза - 2
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 76
Пример 16
этилцеллюлоза - 3
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 75
Пример 17
этилцеллюлоза - 4
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 74
Пример 18
этилцеллюлоза - 6
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 72
Пример 19
этилцеллюлоза - 5
селегилин - 10
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 65
Пример 20
этилцеллюлоза - 5
селегилин - 4
2-этилгексил-сукцинат - 20
этанол - 71
Пример 21
этилцеллюлоза - 5
селегилин - 10
изопропилмиристат - 20
этанол - 65
Пример 22
этилцеллюлоза - 5
ибупрофен - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 73
Пример 23
этилцеллюлоза - 5
ибупрофен - 2,5
2-этилгексил-2-цукцинат - 20
этанол - 72,5
Пример 24
этилцеллюлоза - 5
ибупрофен - 2
2-этилгексил-2-сукцинат - 20
этанол - 73
Пример 25
этилцеллюлоза - 5
клонидин - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 73
Пример 26
этилцеллюлоза - 5
тестостерон - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 15
этанол - 78
Пример 27
этилцеллюлоза - 5
ацетат норетиндрона - 3
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 72
Пример 28
этилцеллюлоза - 5
ацетат норетиндрона - 2
2-этилгексил-сукцинат - 20
этанол - 73
Пример 29
этилцеллюлоза - 5
ацетат норетиндрона - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 73
Пример 30
этилцеллюлоза - 5
ацетилсалициловая кислота - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 73
Пример 31
этилцеллюлоза - 5
ацетилсалициловая кислота - 2
2-этилгексил-сукцинат - 20
этанол - 73
Пример 32
ПВП ВА - 2
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 76
Пример 33
ПВП ВА - 3
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 75
Пример 34
ПВП ВА - 4
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 74
Пример 35
ПВП ВА - 5
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 20
этанол - 73
Пример 36
ПВП ВА - 3
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 25
этанол - 70
Пример 37
этилцеллюлоза - 5
эстрадиол - 2
2-этилгексил-2-этилгексаноат - 30
этанол - 63
Пример 38
Матрица для трансдермальной композиции
Готовят 98 г матрицы для трансдермальной композиции путем смешивания в течение 30 секунд 73 г этанола и 20 г 2-этилгексил-2-этилгексаноата. Затем добавляют 5 г этилцеллюлозы с вязкостью 6 мПа
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/34/346172.gif)
в которой R означает разветвленную или линейную алкиленовую или алкильную группу C2 - C17, возможно замещенную гидроксильной, карбоксильной или ацилоксигрупой C1 - C4;
R1 означает разветвленную или линейную алкильную группу C3 - C8, возможно замещенную одной или двумя гидроксильными группами, или R1 означает группу -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, причем сложный эфир алифатической жирной кислоты содержит не менее 10 атомов углерода и не более 2 гидроксильных групп;
алифатического жирного спирта, растворимого в неводном физиологически приемлемом растворителе, общей формулы II
R2-OH,
в которой R2 означает алкильную группу C10 - C20. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит высаливающую полимерную матрицу, растворимую в неводном физиологически приемлемом растворителе, способную образовывать после высыхания мягкую пленку и выбираемую из полимеров или сополимеров целлюлозы. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что полимерная высаливающая матрица составляет до 6% от массы композиции. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что полимерная матрица составляет 1 - 5% от массы композиции. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что действующее начало составляет 0,1 - 20% от массы композиции. 6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что промотор чрескожной абсорбции составляет 15 - 25% от массы композиции. 7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что неводный, физиологически приемлемый растворитель составляет 44 - 84,9% от массы композиции. 8. Фармацевтическая композиция по одному из пп.2 - 7, отличающаяся тем, что высаливающая полимерная матрица представляет собой полимер или сополимер целлюлозы, растворимый в неводном физиологически приемлемом растворителе. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что полимер или сополимер целлюлозы представляет собой этилцеллюлозу, бутирацетат целлюлозы, пропионацетат целлюлозы или привитую или непривитую гидроксипропилметилцеллюлозу. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что полимер или сополимер целлюлозы представляет собой этилцеллюлозу. 11. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 10, отличающаяся тем, что действующим началом является вещество, растворимое в неводном, физиологически приемлемом растворителе и выбираемое из следующих групп: бронхорасширяющее средство, диуретик, антибактериальное средство, средство против угрей, болеутоляющее или успокаивающее средство, психостимулирующее средство, анксиолитическое средство, гормон, андрогенный стероид, эстрогенный стероид, прогестативный стероид, щитовидный гормон, жаропонижающее средство, наркотическое или другое болеутоляющее средство, средство для понижения сахара в крови, противоспазматическое средство, противотабачное средство, противомалярийное средство, бета-блокирующее средство, противоартритное средство, нестероидное противовоспалительное средство, средство против остеопороза, средство для отбеливания кожи, сосудорасширяющее средство, средство против гипертонии, средство против болезни Паркинсона, средство против мигрени, противозачаточное средство, противоязвенное средство, противораковое средство, питательная добавка. 12. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что действующее начало выбрано из эстрадиола, селегилина, ибупрофена, клонидина, ацетата норетиндрона, тестостерона и ацетилсалициловой кислоты. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что эстрадиол содержится в количестве 0,5 - 6% от массы композиции. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что эстрадиол содержится в количестве 1 - 2% от массы композиции. 15. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что она содержит смесь действующих начал, образованную прогестативным и эстрогенным стероидами. 16. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 15, отличающаяся тем, что R1 означает изопропильную, 2-этил-гексильную или 1,2-гидроксиэтильную группу. 17. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что промотор чрескожной абсорбции выбран из 2-этилгексил-2-этилгексаноата, изопропилмиристата, миристата моноэтилового эфира диэтиленгликоля, изопропилпальмитата, 2-оксилдодеканола, 2-этилгексил-унденцилената, 2-этилгексил-сукцината, 2-этилгексил-12-гидроксистеарата, 2-этилгексил-12-ацетоксистеарата, изостеарата глицерина, гексиллаурата. 18. Фармацевтическая композиция по п.1 или 16, отличающаяся тем, что промотором чрескожной абсорбции является 2-этилгексил-2-этилгексаноат. 19. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 - 18, отличающаяся тем, что неводным физиологически приемлемым растворителем является соединение с температурой кипения ниже 100oС при атмосферном давлении. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что соединение с температурой кипения ниже 100oС является дихлорметан, этанол, изопропанол или этилацетат. 21. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что физиологически приемлемым растворителем является этанол. 22. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что полимером или сополимером целлюлозы является этилцеллюлоза, действующим началом является эстрадиол, промотором чрескожной абсорбции является 2-этилгексил-2-этилгексаноат, физиологически приемлемым растворителем является этанол. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что она содержит 3% этилцеллюлозы, 2% эстрадиола, 20% 2-этилгексил-2-этилгексаноата, 75% этанола. 24. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она содержит 5% этилцеллюлозы, 2% эстрадиола, 20% 2-этилгексил-2-этилгексаноата, 73% этанола. 25. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она содержит 5% этилцеллюлозы, 1% эстрадиола, 20% 2-этилгексил-2-этилгексаноата, 74% этанола. 26. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она содержит 2% этилцеллюлозы, 1% эстрадиола, 20% 2-этилгексил-2-этилгексаноата, 77% этанола. 27. Композиция по одному из пп.1 - 26, отличающаяся тем, что она предназначена для нанесения путем прямого напыления без применения сжатого или сжиженного газа-пропелента. 28. Композиция по одному из пп.1 - 27, отличающаяся тем, что ее наносят на участок кожи площадью 10 - 40 см2. 29. Матрица для трансдермальной фармацевтической композиции, отличающаяся тем, что она содержит полимерную матрицу для высаливания действующего начала, способную образовывать мягкую пленку после высыхания и выбираемую из полимеров и сополимеров целлюлозы; промотор чрескожной абсорбции действующего начала в количестве 15 - 30% от массы композиции; неводный физиологически приемлемый растворитель, способный растворять высаливаемую матрицу, и промотор чрескожной абсорбции и быстро испаряться при контакте с кожей, причем промотор чрескожной абсорбции выбран из сложного эфира алифатической жирной кислоты, растворимого в неводном физиологически приемлемом растворителе общей формулы
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/34/346173.gif)
в которой R означает линейную или разветвленную алкильную или алкиленовую группу C2 - C17, возможно замещенную гидроксильной, карбоксильной или ацилоксигрупой C1 - C4;
R1 означает линейную или разветвленную алкильную группу C3 - C8, возможно замещенную одной или двумя гидроксильными группами, или R1 означает группу -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, причем сложный эфир алифатической жирной кислоты содержит не менее 10 атомов углерода и не более 2 гидроксильных групп; алифатического жирного спирта, растворимого в неводном физиологическом приемлемом растворителе, общей формулы
R2-OH,
в которой R2 означает алкильную группу C10 - C20. 30. Матрица для фармацевтической композиции по п.29, отличающаяся тем, что полимером или сополимером целлюлозы является этилцеллюлоза, бутирацетат целлюлозы, пропионацетат целлюлозы или привитая или непривитая гидроксипропилметилцеллюлоза. 31. Матрица для фармацевтической композиции по п.30, отличающаяся тем, что полимером или сополимером целлюлозы является этилцеллюлоза. 32. Матрица для фармацевтической композиции по одному из пп.29 - 31, отличающаяся тем, что промотор чрескожной абсорбции выбран из 2-этилгексил-2-этилгексаноата, изопропилмиристата, миристата моноэтилового эфира диэтиленгликоля, изопропилпальмитата, 2-оксилдодеканола, 2-этилгексил-унденцилената, 2-этилгексил-сукцината, 2-этилгексил-12-гидроксистеарата, 2-этилгексил-12-ацетоксистеарата, изостеарата глицерина, гексиллаурата. 33. Матрица для фармацевтической композиции по п.32, отличающаяся тем, что промотором чрескожной абсорбции является 2-этилгексил-2-этилгексаноат. 34. Матрица для фармацевтической композиции по пп.29 - 33, отличающаяся тем, что неводным физиологически приемлемым растворителем является соединение с температурой кипения ниже 100oС при атмосферном давлении. 35. Матрица для фармацевтической композиции по п.34, отличающаяся тем, что соединением с температурой кипения ниже 100oС является дихлорметан, этанол, изопропанол или этилацетат. 36. Матрица для фармацевтической композиции по п.34, отличающаяся тем, что соединением с температурой кипения ниже 100oС является этанол. 37. Матрица для фармацевтической композиции по одному из пп.29 - 36, отличающаяся тем, что в указанной фармацевтической композиции, содержащей действующее начало, высаливающая матрица составляет 0 - 6%, промотор чрескожной абсорбции 15 - 30% и неводный физиологически приемлемый растворитель 44 - 84,9%, причем данные величины выражены в массовых процентах по отношению к готовой фармацевтической композиции.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
Санофи-Синтелябо (FR)
Извещение опубликовано: 20.05.2006 БИ: 14/2006