Производные дитиолана, лекарственные средства
В изобретении описываются дитиолановые производные формулы I, в которой одно из m и n равно 0, а другое равно 0, 1; k равно 0 или целому числу от 1 до 12; R1 представляет собой атом водорода, один из заместителей , определенных ниже, или алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, которая является незамещенной или замещена заместителями
и/или заместителями
в количестве от 1 до 3, или такую замещенную или незамещенную алкильную группу, в которой углеродная цепь прерывается атомом кислорода и/или атомом серы; А представляет собой одинарную связь, карбонильную группу или группу формулы: -N(R2)CO-, -N(R2)CS, -N(R2)SO2-, -CON(R2)CO-, -CO-O-, -N(R2)COCO-,-N(R2)CON(R3)N(R4)CO-,-N(R2)CON(R3)CO-или-N(R2)CON(R3)SO2N(R4)CO-, в которой R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, или бензильную группу, арильный радикал которой замещен заместителями
в количестве от 1 до 3; В представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R5)- или -N(R6)N(R5)-, в которой R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, или R5 вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле от 5 до 7 атомов, которые могут быть замещены 1 или несколькими заместителями, выбранными из низших алкильных групп и оксогрупп, и могут, кроме того, быть конденсированы с фенильным кольцом; или, когда А представляет собой группу формулы -N(R2)CO-, -N(R2)CS, -N(R2)SO2-, в которых R2 определено выше, и В представляет собой одинарную связь, R1 может представлять собой группу формулы -OR7, в которой R7 представляет собой низшую алкильную группу; или, когда А представляет собой группу формулы -N(R2)CON(R3)SO2, в которой R2 и R3 определены выше, и В представляет собой одинарную связь или А представляет собой группу формулы -СО-О- и В представляет собой -N(R5)-, в которой R5 определен выше, R1 может представлять собой гидроксигруппу или группу формулы -OR7, где R7 определен выше; заместители
выбраны из фенильных групп, фенильных групп, замещенных заместителями
в количестве от 1 до 3, и гетероциклических групп, которые могут быть необязательно замещены заместителями
в количестве от 1 до 3 или могут быть конденсированы с фенильным кольцом, при этом указанные гетероциклические группы, имеющие 5 или 6 углеродных атомов, являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и содержащими 1 или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы; заместители
выбраны из низших алкильных групп, галогенированных низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, атом азота которых может быть замещен, и низших алкоксикарбонильных групп; заместители
выбраны из низших алкоксигрупп, низших алкилтиогрупп, гидроксигрупп, нитроксигрупп, карбоксигрупп, низших алкоксикарбонильных групп, атомов галогена, сульфогрупп, сульфамоильных групп и карбамоильных групп, атом азота которых может быть замещен; при условии, что, когда А представляет собой группу формулы -СО-О-, В представляет собой одинарную связь и, когда k равно 4, группа формулы -A-B-R1 не является карбоксильной группой, и их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают способностью повышать активность глутатионредуктазы у млекопитающего, в частности человека, и могут использоваться для лечения или предупреждения различных заболеваний, включая катаракту. 8 c. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390767.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390768.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, которая является незамещенной или замещена заместителями
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
A представляет собой одинарную связь, карбонильную группу или группу формулы:
-N(R2)CO-, -N(R2)CS-, -N(R2)SO2-, -CON(R2)CO-, -CO-O-, -CO-CON(R2)CO-, -N(R2)COCO-, -N(R2)CON(R3)N(R4)CO-, -N(R2)CON(R3)CO-, -N(R2)CON(R3)SO2- или -N(R2)CON(R3)SO2N(R4)CO-
в которой R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, аралкильную группу или аралкильную группу, арильный радикал которой замещен заместителями
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
В представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R6)- или -N(R6)N(R5)-,
в которой R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода или R5, вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле от 5 до 7 атомов, которые могут быть замещены 1 или несколькими заместителями, выбранными из низших алкильных групп и оксогрупп, и могут, кроме того, быть конденсированы с фенильным кольцом;
или, когда A представляет собой группу формулы
-N(R2)CO-, -N(R2)CS-, -CON(R2)CO-, -CO-CON(R2)CO-, -N(R2)N(R3)CO- или -N(R2)CON(R3)CO- [в которых R2 и R3 определены выше], и B представляет собой одинарную связь, R1 может представлять собой группу формулы -OR7 (в которой R7 представляет собой низшую алкильную группу);
или, когда A представляет собой группу формулы -CO-CO-, -N(R2)COCO- или
-N(R2)CON(R3)SO2- [в которой R2 и R3 определены выше], и B представляет собой одинарную связь или группу формулы -CO-O- или, -N(R6)O-, и B представляет собой -N(R5)- [в которой R5 определен выше], R1 может представлять собой гидроксигруппу или группу формулы -OR7 (где R7 определен выше);
заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
при условии, что
когда A представляет собой группу формулы -CO-O-,
B представляет собой одинарную связь, и
когда k равно 4, группа формулы -A-B-R1 не является карбоксильной группой,
и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также относится к способу повышения активности глутатионредуктазы у млекопитающего, которое может представлять собой человека, путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения катаракты у млекопитающего, которое может представлять собой человека, путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Подробное описание изобретения
В соединениях по настоящему изобретению один из m и n представляет собой 0, а другой представляет собой 0, 1 или 2. Предпочтительно либо как m, так и n представляют собой 0, либо один из m и n представляет собой 0, а другой представляет собой 1. Более предпочтительно как m, так и n представляют собой 0. Авторы настоящей заявки считают предпочтительными такие соединения формулы (I), где k представляет собой 0 или целое число от 1 до 6, более предпочтительно целое число от 2 до 6 и наиболее предпочтительно целое число от 4 до 6. Если R1 или заместитель
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
алкилкарбонильную группу, содержащую от 1 до 30, предпочтительно от 1 до 21 и более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, такую как формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, октаноильную, нонилкарбонильную, децилкарбонильную, 3-метилнонилкарбонильную, 8-метилнонилкарбонильную, 3-этил-октилкарбонильную, 3,7-диметилоктилкарбонильную, ундецилкарбонильную, додецилкарбонильную, тридецилкарбонильную, тетрадецилкарбонильную, пентадецилкарбонильную, гексадецилкарбонильную, 1-метилпентадецилкарбонильную, 14-метилпентадецилкарбонильную, 13,13-диметилтетрадецилкарбонильную, гептадецилкарбонильную, 15-метилгексадецил-карбонильную, октадецилкарбонильную, 1-метилгептадецил-карбонильную, нонадецилкарбонильную, эйкозилкарбонильную и генейкозилкарбонильную группы; из них предпочтительными являются группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода;
галогенированную алкилкарбонильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, такую как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная и трифторацетильная группы;
низшую алкоксиалкилкарбонильную группу, в которой каждая из алкильной и алкоксичастей содержит предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такую как метоксиацетильная группа;
ненасыщенную алкилкарбонильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как акрилоильная, пропиолоильная, метакрилоильная, кротоноильная, аллилкарбонильная, изокротоноильная и (Е)-2-метил-2-бутеноильная группы;
арилкарбонильную группу, такую как бензоильная,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
галогенированную арилкарбонильную группу, такую как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы;
замещенную низшим алкилом арилкарбонильную группу, такую как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуоильная группы;
гидроксизамещенную арилкарбонильную гpуппу, такую как 3,5-диметил-4-гидроксибензоильная и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоильная группы;
замещенную низшим алкокси арилкарбонильную группу, такую как 4-анизоильная группа;
нитрозамещенную арилкарбонильную группу, такую как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы;
замещенную низшим алкоксикарбонилом арилкарбонильную группу, такую как 2-(метоксикарбонил) бензоильная группа;
замещенную арилом арилкарбонильную группу, такую как 4-фенилбензоильная группа;
низшую алкоксикарбонильную группу, предпочтительно содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы;
низшую алкоксикарбонильную группу, предпочтительно содержащую от 2 до 7 атомов углерода, которая замещена атомом галогена или тринизшийалкилсилильной группой, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилил-этоксикарбонильная группы;
аралкилкарбонильную группу, арильное кольцо которой может быть не замещено или может быть замещено 1 или 2 низшими алкокси- или нитрогруппами, такую как бензилкарбонильная, 4-метоксибензилкарбонильная, 3,4-диметоксибензилкарбонильная, 2-нитробензилкарбонильная и 4-нитробензилкарбонильная группы;
низшую алкансульфонильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метансульфонильная, этансульфонильная и пропансульфонильная группы;
галогенированную низшую алкансульфонильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как хлорметансульфонильная, трифторметансульфонильная и пентафторэтансульфонильная группы; и
арилсульфонильную группу, арильная часть которой определена и приведена в пример выше в отношении R1, такую как бензолсульфонильная и п-толуолсульфонильная группы. Из указанных выше групп авторы заявки предпочтительными считают алифатические ацильные группы, ароматические ацильные группы, алкоксикарбонильные группы и низшие алкансульфонильные группы, более предпочтительно алкилкарбонильные группы и низшие алкоксикарбонильные группы. Если R5, совместно с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, образует гетероциклическую группу, она содержит в цикле от 5 до 7, более предпочтительно от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, содержащей атомы азота, кислорода и серы, причем по крайней мере один из них представляет собой атом азота. Предпочтительно, содержится один или два атома азота и ни одного или один атом кислорода или атом серы. Примеры таких групп включают пирролидино, 3-тиазолидинильную, пиперидино, пиперазино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазино, имидазолидинильную и имидазолильную группы. Такие группы могут являться замещенными или незамещенными предпочтительно одним или двумя атомами кислорода и/или заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, содержащей заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
аминогруппу;
алкиламино и диалкиламиногруппы, такие как метиламино, этиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино и дибутиламиногруппы;
циклоалкиламино и дициклоалкиламиногруппы, такие как циклопентиламино, циклогексиламино, дициклопентиламино и дициклогексиламиногруппы;
насыщенные циклические аминогруппы, то есть гетероциклические группы, содержащие в кольце атом азота, такие как пирролидино, пиперидино, пиперазино, N-метилпиперазино, морфолино и тиоморфолиногруппы;
арил- и аралкиламиногруппы, атом азота которых может быть замещен низшей алкильной группой, такие как анилино, бензиламино, N-метиланилино и N-метилбензиламиногруппы; и
замещенную гетероциклоаминогруппу, в которой атом азота может быть замещен низшей алкильной группой, такую как пиридиламино, N-метилпиридиламино и N-этилпиридиламиногруппы. Из них авторы заявки предпочтительными считают аминогруппу, моно- и диалкиламиногруппы, насыщенные циклические аминогруппы (такие как пирролидино, пиперидино, пиперазино, N-метилпиперазино, морфолино и тиоморфолиногруппы) и арил- и аралкиламиногруппы, атом азота которых может быть замещен низшей алкильной группой (такие как анилино, бензиламино, N-метиланилино и N-метилбензиламиногруппы). Если заместитель
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
карбамоильную группу;
алкилкарбамоильные и диалкилкарбамоильные группы, такие как метилкарбамоильная, этилкарбамоильная, изопропилкарбамоильная, бутилкарбамоильная, диметилкарбамоильная, диэтилкарбамоильная, диизопропилкарбамоильная и дибутилкарбамоильная группы;
циклоалкилкарбамоильные и дициклоалкилкарбамоильные группы, такие как циклопентилкарбамоильная, циклогексилкарбамоильная, дициклопентилкарбамоильная и дициклогексилкарбамоильная группы;
насыщенные циклические аминокарбонильные группы, то есть карбонильные группы, присоединенные к гетероциклической группе, содержащей в кольце атом азота, такие как пирролидинокарбонильная, пиперидинокарбонильная, пиперазинокарбонильная, N-метилпиперазино-карбонильная, морфолинокарбонильная и тиоморфолино-карбонильная группы;
арил- и аралкилкарбамоильные группы, атом азота которых может быть замещен низшей алкильной группой, такие как фенилкарбамоильная, бензилкарбамоильная, N-метилфенилкарбамоильная и N-метилбензилкарбамоильная группы;
замещенную гетероциклом карбамоильную группу, в которой атом азота может быть замещен низшей алкильной группой, такую как пиридилкарбамоильная, N-метилпиридилкарбамоильная и N-этилпиридилкарбамоильная группы; и
ацилкарбамоильные группы, особенно алкансульфониламинокарбонильные группы, такие как метансульфониламинокарбонильная группа и аминосульфониламинокарбонильная группа. Из них авторы заявки предпочтительными считают карбамоильную группу, моно- и диалкилкарбамоильные группы, насыщенные циклические карбамоильные группы (такие как пирролидинкарбонильная, пиперидинкарбонильная, пиперазинкарбонильная, N-метилпиперазинкарбонильная, морфолинкарбонильная и тиоморфолинкарбонильная группы), арил- и аралкилкарбамоильные группы, атом азота которых может быть замещен низшей алкильной группой (такие как фенилкарбамоильная, бензилкарбамоильная, N-метилфенилкарбамоильная и N-метилбензилкарбамоильная группы) или алкансульфониламинокарбонильная группа (такая как метансульфониламинокарбонильная группа). Если заместитель
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390769.gif)
(в которой A, B, R1 k, m и n определены выше). Если соединения по настоящему изобретению содержат основную группу, такую как амино или иминогруппу, то эти соединения способны образовывать соли с кислотами. С другой стороны, если соединения по настоящему изобретению содержат кислую группу, такую как карбоксильную группу или имидогруппу, они способны образовывать соли с основаниями. Особого ограничения природы таких солей не существует, при условии, что там, где они предназначены для фармацевтического применения, они являются фармацевтически приемлемыми, то есть они не являются менее активными (или неприемлемо менее активными), чем соединение формулы (I), и не являются более токсичными (или неприемлемо более токсичными), чем соединение формулы (I). Примеры таких солей, образованных основной группой соединения по настоящему изобретению и кислотой, включают: соли минеральных кислот, в особенности, галогенводородных кислот (таких как фтористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота и хлористо-водородная кислота), азотной кислоты, перхлорной кислоты, карбоновой кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты; соли низших алкилсульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; соли арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота; и соли аминокислот, таких как глицин, лизин, аргинин, орнитин, глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Примеры таких солей, образованных кислотной группой соединения по настоящему изобретению и основанием, включают: соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий; соли щелочно-земельных металлов, таких как барий или кальций; соли других металлов, таких как магний, алюминий или железо; соли аммония; соли органических оснований, такие как соли трет-октиламина, дибензиламина, морфолина, глюкозамина, алкилового эфира фенилглицина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гуанидина, метиламина, диметиламина, диэтиламина, триэтиламина, диизопропиламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, N,N-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, прокаина, диэтаноламина, N-бензилфенэтиламина, пиперазина, тетраметиламмония и трис(гидроксиметил)аминометана; и соли аминокислот, таких как глицин, лизин, аргинин, орнитин, глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Также, если соединение по настоящему изобретению оставляют на воздухе, оно может абсорбировать воду с образованием гидрата. Такие гидраты также составляют часть настоящего изобретения. Если соединение по настоящему изобретению содержит в молекуле асимметрический атом углерода, оно способно образовывать оптические изомеры, которые находятся в R- или в S-конфигурации. Несмотря на то что все они представлены здесь единой молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как индивидуальные разделенные изомеры, так и смеси, включая их рацематы. В случае применения стереоспецифичных методик синтеза или в случае применения в качестве исходных продуктов оптически активных соединений индивидуальные изомеры могут быть получены непосредственно; с другой стороны, если получают смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены в соответствии с традиционными методиками разделения. Из соединений по настоящему изобретению авторы заявки считают предпочтительными такие соединения формулы (I) и их соли, в которых:
(A) один из m и n представляет собой 0, а другой представляет собой 0 или 1;
(В) k представляет собой 0 или целое число от 1 до 8;
(C) R1 представляет собой гидроксигруппу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гетероциклическую группу, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, которая является незамещенной или является замещенной заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, содержащей заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
(D) A представляет собой группу формулы -CO-, -CON(R2)SO2-, -N(R2)CO-, -N(R2)CS-, -CON(R2)CO-, -N(R2)COCO- или -N(R2)SO2- [где R2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, или бензильную группу] , в особенности группу формулы -CON(R2)SO2-, -N(R2)CS-, -CON(R2)CO-, -N(R2)COCO- или -N(R2)SO2-;
(E) B представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R5)- или - N(R5)N(R6)- [где R5 и R6 являются одинаковыми или отличными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода или бензильную группу]. Из указанных выше соединений авторы заявки считают предпочтительными такие соединения формулы (I), в которых m и n определены в (A) выше, k определен в (B) выше, R1 определен в (C) выше, A определен в (D) выше и B определен в (E) выше. Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I) и их соли, в которых:
(F) как m, так и n представляют собой 0;
(G) k представляет собой целое число от 2 до 6;
(Н) R1 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксикарбонилалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, гетероциклическую группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или гидроксигруппу;
(I) A представляет собой группу формулы -CO-, -CON(R2)SO2-, -N(R2)CO-, -N(R2)CS-, -CON(R2)CO-, -N(R2)COCO- или -N(R2)SO2- [где R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода] , в особенности группу формулы -CON(R2)SO2-, -N(R2)CS-, -CON(R2)CO-, -N(R2)COCO- или -N(R2)SO2-;
(J) B представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R5)- или -N(R5)N(R6)- [где R5 и R6 являются одинаковыми или отличными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода]. Из указанных выше соединений авторы заявки считают предпочтительными такие соединения формулы (I), в которых m и n определены в (F) выше, k определен в (G) выше, R1 определен в (H) выше, A определен в (I) выше и B определен в (J) выше. Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие соединения формулы (I) и их соли, в которых:
(К) как m, так и n равен 0;
(L) k равен 4 или 5;
(M) R1 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксикарбонилалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, гидроксиалкильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, гетероциклическую группу или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
(N) A представляет собой группу формулы -CONHSO2-, -CONCH3SO2-, -NHCO-, -NHCS-, -CONHCO-, -NHCOCO-, -NHSO2- или -CO-, в особенности группу формулы -CONHSO2-, -CONCH3SO2-, -NHCS-, -CONHCO-, -NHCOCO- или -NHSO2-;
(O) B представляет собой одинарную связь или группу формулы -NH-, -NCH3- или -NHNCH3-. Из указанных выше соединений авторы заявки считают особенно предпочтительными такие соединения формулы (I), в которых m и n определены в (K) выше, k определен в (L) выше, R1 определен в (M) выше, A определен в (N) выше и В определен в (O) выше. Характерные примеры индивидуальных соединений по настоящему изобретению показаны в следующих формулах (I-1), (I-2) и (I-3), в которых замещающие группы показаны в соответствующей одной из табл. 1-3. В таблицах применяют следующие сокращения:
Ac - ацетил;
Bu - бутил;
iBu - изобутил;
sBu - втор-бутил;
tBu - трет-бутил;
Bz - бензил;
1,3-diox-IInd - изоиндол-1,3-дион-2-ил;
3,4-diMe-2,5-diox-1-Imdd - 3,4-диметилимидазолидин-2,5-дион-1-ил;
Et - этил;
Hx - гексил;
Indn - индолинил;
Me - метил;
Mor - морфолино;
Ph - фенил;
Pipra - пиперазино;
Pipri - пиперидино;
Pn - пентил;
iPn - изопентил;
Pr - пропил;
iPr - изопропил;
Py - пиридил;
Pyr - пирролидинил;
Thiad - 3-тиазолидинил;
Thmor - тиоморфолино. Также в таблицах группы, представленные с Z-1 по Z-12, имеют следующие формулы:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390770.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390771.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390772.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390773.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390774.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390775.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390776.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390777.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390778.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390779.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390780.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390781.gif)
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с множеством способов, хорошо известных для получения соединений данного общего типа. Например, они могут быть получены в соответствии со следующими Способами A-G. Способ А
В данном Способе соединение формулы (II) взаимодействует с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (Iа), которое представляет собой соединение формулы (I), в котором каким-либо образом ограничены значения A и B (см. схему реакции A, представленную в конце описания). В формулах схемы реакции A:
R1, k, m и n определены выше;
A1 представляет собой любую из групп, определенных выше для A, отличных от групп формулы -CO-O- и -N(R2)O- [где R2 определен выше];
В1 представляет собой группу формулы -N(R5)- или -N(R5)N(R6)- [где R5 и R6 определены выше]; и
Y представляет собой группу, подлежащую удалению. Особого ограничения на тип группы, подлежащей удалению, не существует, при условии, что она может быть удалена, как нуклеофильный остаток, и примеры таких групп хорошо известны специалистам в данной области. Характерные примеры таких групп включают:
атомы галогенов, такие как атомы хлора, брома и йода;
тригалогенметильные группы, такие как трихлорметильная группа;
низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилоксигруппы;
низшие галогеналкансульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилоксигруппы; и
арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилоксигруппы. Из них предпочтительными являются атом галогена или алкансульфонильная группа. Стадия A1
На данной Стадии дитиолановое производное формулы (Iа) получают путем проведения реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) в растворителе в присутствии основания. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и сульфоны, такие как сульфолан. Из них авторы заявки считают предпочтительными кетоны, простые эфиры и амиды, более предпочтительно ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид и N,N-диметилацетамид. Также не существует особого ограничения на природу применяемых оснований, и здесь с одинаковым успехом может быть применено любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития или карбонат цезия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития), гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия), гидроксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития), фториды щелочных металлов (например, фторид натрия или фторид калия); и алкоксиды щелочных металлов, таких как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития. Из них предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов и алкоксиды щелочных металлов, а карбонат калия, гидрид натрия и трет-бутоксид калия являются наиболее предпочтительными. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от -20oC до 100oC, более предпочтительно от 0oC до 50oC. Время, необходимое для протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 10 минут до 24 часов, более предпочтительно от 30 минут до 12 часов. Способ B
Он описывает получение соединения формулы (Ib), которое представляет собой соединение формулы (I), в котором A представляет собой атом кислорода или группу формулы -N(R2)CO-, -N(R2)SO2-, -ON(R2)CO-, -ON(R2)SO2-, -N(R2)N(R3)CO-, -N(R2)N(R3)SO2-, -N(R2)CON(R3)N(R4)CO-, -N(R2)CON(R3)CO- или -N(R2)CON(R3)SO2- [где R2, R3 и R4 определены выше] (cм. схему реакции B, представленную в конце описания). В формулах схемы реакции B:
B, R1, Y, k, m и n определены выше; и
A2 представляет собой атом кислорода или группу формулы -N(R2)CO-, -N(R2)SO2-, -ON(R2)CO-, -ON(R2)SO2-, -N(R2)N(R3)CO-, -N(R2)N(R3)SO2-,
-N(R2)CON(R3)N(R4)CO-, -N(R4)CON(R3)CO- или -N(R2)CON(R3)SO2- [где R2, R3 и R4 определены выше]. Стадия B1
На данной стадии дитиолановое производное формулы (Ib) получают путем проведения реакции между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V) в растворителе в присутствии основания. Реакция является, по существу, такой же, что и описанная выше в Стадии А1, и может быть проведена с применением тех же растворителей, оснований и условий протекания реакции. Способ C. Он описывает получение соединения формулы (Ic), то есть соединения формулы (I), в котором A представляет собой группу формулы -N(R2)CO-, -N(R2)SO2-, -CON(R2)N(R3)CO-, -CON(R2)CO-, -CON(R2)SO2, -O-CO-, -ON(R2)CO-,
-ON(R2)SO2-, -O-CON(R2)N(R3)CO-, -O-CON(R2)CO-, -O-CON(R2)SO2-, -CO-CON(R2)N(R3)CO-, -CO-CON(R2)CO- , -CO-CON(R2)SO2-, -N(R2)CO-CO-, -N(R2)N(R3)CO-, -N(R2)N(R3)SO2-, -N(R2)CON(R3)N(R4)CO-, -N(R2)CON(R3)CO- или -N(R2)CON(R3)SO2- [где R2, R3 и R4 определены выше], и
B представляют собой одинарную связь (см. схему реакции C, представленную в конце описания). В формулах схемы реакции C:
R1, k, m и n определены выше,
D1 представляет собой группу формулы - N(R2)-, -CON(R2)-, -ON(R2)-, -O-CON(R2)-, -N(R2)N(R3)- или -N(R2)CON(R3)- [где R2 и R3 определены выше],
E1 представляет собой карбонильную группу, сульфонильную группу или группу формулы -COCO-, и
Y' представляет собой группу, подлежащую удалению, как в описании Y; однако предпочтительными являются имидазолильная группа или активный сложноэфирный радикал, включая ацилоксигруппы, такие как ацетоксигруппа, или алкоксиацилоксигруппы, такие как метоксиацетоксигруппа. Стадия C1
На данной Стадии дитиолановое производное формулы (Ic) получают путем ацилирования или сульфонилирования соединения формулы (VI) соединением формулы (VII) в растворителе в присутствии основания. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид. Из них предпочтительными являются ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры и амиды, более предпочтительными являются галогенированные углеводороды, простые эфиры и амиды. Также не существует особого ограничения на природу применяемых оснований, и здесь с одинаковым успехом может быть применено любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилдициклогексиламин, N-метил-пиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан (ДАБЦО) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (ДБУ), из них предпочтительными являются триэтиламин и диизопропилэтиламин. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от -20oC до 100oC, более предпочтительно от 0oC до 80oC. Время, необходимое для протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 5 минут до 2 суток, более предпочтительно от 20 минут до 1 суток. В качестве альтернативы, если соединение формулы (VI) взаимодействует с соединением формулы (VII), в котором E1 представляет собой карбонильную группу, реакция может быть проведена с применением соединения формулы HOOC-R1 (где R1 определен выше) путем взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) с применением конденсатора в растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Особого ограничения на природу применяемых конденсаторов не существует, и здесь с одинаковым успехом может быть применен любой конденсатор, обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких конденсаторов включают:
(1) комбинацию эфиров фосфорной кислоты, таких как диэтилцианофосфат или дифенилфосфорилазид, и описанного ниже основания;
(2) карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметил-аминопропил) карбодиимид; комбинацию одного или нескольких указанных выше карбодиимидов и описанного ниже основания; комбинацию одного или нескольких указанных выше карбодиимидов и N-гидроксисоединения, такого как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид;
(3) комбинацию дисульфида, такого как 2,2'-дипиридилдисульфид или 2,2'-дибензотиазолилдисульфида, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин;
(4) карбонат, такой как N,N'-дисукцинимидилкарбонат, ди-2-пиридилкарбонат или S,S'-бис(1- фенил-1Н-тетразол-5-ил) дитиокарбонат;
(5) хлорангидрид фосфиновой кислоты (phosphinic chloride), такой как хлорангидрид N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты;
(6) оксалат, такой как N,N'-дисукцинимидилоксалат, N,N'-дифталимидоксалат, N,N'-бис(5-норборнен-2,3-дикарбоксиимидил)оксалат, 1,1'-бис(бензотриазолил)оксалат, 1,1'-бис(6-хлорбензотриазолил) оксалат или 1,1'-бис(6-трифторметилбензотриазолил) оксалат;
(7) комбинацию одного или нескольких указанных выше фосфинов и эфира азодикарбоновой кислоты, такого как диэтилазодикарбоксилат, или амида азодикарбоновой кислоты, такого как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; комбинацию одного или нескольких указанных выше фосфинов и описанного ниже основания;
(8) 3'-сульфонат N-(низший алкил)-5-арилизоксазолия, такой как 3'-сульфонат N-этил-5-фенилизоксазолия;
(9) дигетероарилдиселенид, такой как ди-2-пиридилдиселенид;
(10) арилсульфонилтриазолид, такой как п-нитробензолсульфонилтриазолид;
(11) галогенид 2-галоген-1-(низший алкил)пиридиния, такой как йодид 2-хлор-1-метилпиридиния;
(12) имидазол, такой как 1,1'-оксалилдиимидазол или N,N'-карбонилдиимидазол;
(13) фторборат 3-(низший алкил)-2-галогенбензотиазолия, такой как фторборат 3-этил-2-хлорбензотиазолия;
(14) 3-(низший алкил)-бензотиазол-2-серон, такой как 3-метилбензотиазол-2-серон;
(15) фосфат, такой как фенилдихлорфосфат или полифосфатный эфир;
(16) галогенсульфонилизоцианат, такой как хлорсульфонилизоцианат;
(17) галогенсилан, такой как триметилсилилхлорид или триэтилсилилхлорид;
(18) комбинацию (низший алкан)сульфонилгалогенида, такого как метансульфонилхлорид и описанного ниже основания;
(19) хлорид N, N,N',N'-тетра(низший алкил)галогенформамидия, такой как хлорид N,N,N',N'-тетраметилхлорформамидия; и
(20) комбинацию (низший алкил) оксикарбонилгалогенида, такого как этилхлоркарбонат, и описанного ниже основания;
предпочтительны указанные выше варианты (1), (2), (7), (12) и (20). Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид. Также не существует особого ограничения на природу применяемых оснований, и здесь с одинаковым успехом может быть применено любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин. При желании, 4-(N, N-диметиламино)пиридин и 4-пирролидинопиридин могут быть объединены с другими основаниями и применены в каталитических количествах. Также, в целях более эффективного проведения реакции в реакционную смесь может быть добавлен осушитель, такой как молекулярное сито, четвертичная соль аммония (например, хлорид бензилтриэтиламмония или хлорид тетрабутиламмония), краун эфир, такой как дибензо-18-краун-6, или уловитель кислоты, такой как 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1, 2-а] пиримидин-2-он. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от -20oC до 80oC, более предпочтительно от 0oC до комнатной температуры. Время, необходимое для протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 10 минут до 3 суток, более предпочтительно от 30 минут до 1 суток. Способ D
Он описывает получение соединения формулы (Id), то есть соединения формулы (I), в котором A представляет собой карбонильную группу или группу формулы -CON(R2)N(R3)CO-, -CON(R2)CO-, -CON(R2)SO2-, -CO-O-, -CO-CON(R2)N(R3)CO-, -CO-CON(R2)CO- или -CO-CON(R2)SO2- [где R2 и R3 определены выше] (см. схему реакции D, представленную в конце описания). B формулах схемы реакции D:
B, R1 Y', k, m и n определены выше,
D2 представляет собой карбонильную группу или группу формулы -COCO-, и
E2 представляет собой атом кислорода или группу формулы -N(R2)N(R3)CO-, -N(R2)CO- или -N(R2)SO2- [где R2 и R3 определены выше]. Стадия D1
На данной Стадии дитиолановое производное формулы (Id) получают путем ацилирования соединения формулы (IX) соединением формулы (VIII) в растворителе в присутствии основания. Реакция является, по существу, такой же, что и описанная выше в Стадии C1, и может быть проведена с применением тех же растворителей, оснований и условий протекания реакции. Альтернативно, дитиолановое производное формулы (Id) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VIII') с соединением формулы (IX) с применением конденсирующего агента в растворителе в присутствии или в отсутствие основания.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390782.gif)
где D2, k, m и n определены выше. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; и амиды, такие как формамид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид. Также не существует особого ограничения на природу применяемых оснований, и здесь с одинаковым успехом может быть применено любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N, N-диметиламино) пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин. При желании, 4-(N, N-диметиламино)пиридин и 4-пирролидинопиридин могут быть объединены с другими основаниями и применены в каталитических количествах. Также, в целях более эффективного проведения реакции в реакционную смесь может быть добавлен осушитель, такой как молекулярное сито, четвертичная соль аммония (например, хлорид бензилтриэтиламмония или хлорид тетрабутиламмония), краун эфир, такой как дибензо-18-краун-6, или уловитель кислоты, такой как 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-2-он. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от -20oC до 80oC, более предпочтительно от 0oC до комнатной температуры. Время, необходимое для протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 10 минут до 3 суток, более предпочтительно от 30 минут до 1 суток. Способ E
Он описывает получение соединения формулы (Ie), то есть соединения формулы (I), в котором:
A представляет группу формулы -N(R2)CO- [где R2 представляет собой атом водорода], и
B представляет группу формулы -N(R5)- или -N(R5)N(R6)- [где R5 и R6 определены выше] (см. схему реакции E, представленную в конце описания). B формулах схемы реакции E:
В, R1 k, m и n определены выше. Стадия E1
На данной Стадии эфир изоциановой кислоты формулы (XI) получают путем азидирования карбоксильной группы соединения формулы (X) в растворителе в присутствии или в отсутствие катализатора с получением кислого азидного соединения и последующего нагревания. Реакцию азидирования обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил; и амиды, такие как формамид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид. Из них авторы заявки считают предпочтительными ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды и простые эфиры. Также не существует особого ограничения на природу применяемых азидирующих агентов, и здесь с одинаковым успехом может быть применен любой азидирующий агент, обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких азидирующих агентов включают: диарилфосфорилазидные производные, такие как дифенилфосфорилазид; триалкилсилилазиды, такие как триметилсилилазид или триэтилсилилазид; и азиды щелочных металлов, такие как азид натрия, азид калия или азид лития. Из них авторы заявки считают предпочтительными диарилфосфорилазидные производные. Также не существует особого ограничения на природу применяемых катализаторов, и здесь с одинаковым успехом может быть применен любой катализатор, обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких катализаторов включают: кислоты Льюиса, такие как триалкилсилилтрифлаты (например, триметилсилилтрифлат и триэтилсилилтрифлат), трифторборанэтерат, хлорид алюминия и хлорид цинка; и органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от 20oC до 180oC, более предпочтительно от 50oC до 150oC. Время, необходимое для протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 10 минут до 24 часов, более предпочтительно от 30 минут до 8 часов. Стадия E2
На данной Стадии дитиолановое производное формулы (Ie) получают путем взаимодействия эфира изоциановой кислоты (XI) с соединением формулы (XII) в растворителе. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и сульфоны, такие как сульфолан. Из них авторы заявки считают предпочтительными ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, нитрилы и амиды. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от -20oC до 100oC, более предпочтительно от 0oC до 80oC. Время, необходимое для
протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 5 минут до 2 суток, более предпочтительно от 10 минут до 1 суток. Альтернативно, соединение формулы (I), в котором A представляет собой группу формулы -N(R2)CON(R3)N(R4)CO-, -N(R2)CON(R3)CO- или -N(R2)CON(R3)SO2- [где R2 представляет собой атом водорода, a R3 и R4 определены выше], может быть получено путем взаимодействия указанного выше эфира изоциановой кислоты формулы (XI) с соединением формулы: H-D3-B-R1 {где В и R1 определены выше, a D3 представляет собой группу формулы -N(R3)N(R4)CO-, -N(R3)CO- или -N(R3)SO2- [где R3 и R4 определены выше]} в соответствии с такой же процедурой, что и описана выше. Соединение формулы (I), в котором A представляет собой группу формулы -N(R2)CO- (где R2 представляет собой атом водорода), B представляет собой одинарную связь, и R1 представляет собой группу OR7 (где R7 определен выше), может быть получено путем взаимодействия указанного выше эфира изоциановой кислоты формулы (XI) с соединением формулы: HOR7 (где R7 определен выше) в соответствии с такой же процедурой, что и описана выше. Атом водорода амино-, амидной или имидной группы может быть замещен другой группой путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой R2, R3, R4, R5 и/или R6 представляют собой атом водорода, с соединением формулы: Y-R8 (в которой Y определен выше, a R8 представляет собой группу, отличную от атома водорода, в значении R2, R3, R4 и R6) в соответствии с указанным выше Способом A, или путем алкилирования с применением комбинации спирта и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид. Например, после того, как дитиолановое производное по настоящему изобретению синтезировано в соответствии с указанным выше Способом E, атом водорода амидной группы в соединении в соответствии с данными методиками может быть замещен другой группой. Способ F
Он описывает получение соединения формулы (If), то есть соединения формулы (I), в котором:
A представляет группу формулы - O-CO-, -N(R2)CO-, -N(R2)CS-, -CON(R2)CO-, -CON(R2)CS-, -ON(R2)CO-, -O-CON(R2)CO-, -N(R2)N(R3)CO- или -N(R2)CON(R3)CO- [где R2 и R3 определены выше],
В представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R5
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
R1 представляет собой группу, определенную выше, отличную от атома водорода (см. схему реакции F, представленную в конце описания). B формулах схемы реакции F:
D1 k, m и n определены выше,
E3 представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R5
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
G представляет собой атом кислорода или атом серы, и
R1
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
На данной Стадии дитиолановое производное формулы (If) получают путем взаимодействия эфира изоциановой кислоты или эфира изотиоциановой кислоты формулы (XIII) с соединением формулы (VI). Реакция является, по существу, такой же, что и описанная выше в Стадии E2, и может быть проведена с применением тех же растворителей, оснований и условий протекания реакции. Соединение формулы (If), где E3 представляет собой одинарную связь, а R1
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
Он описывает получение соединения формулы (I), в котором по крайней мере один из m и n равен 1 или 2, то есть соединения формулы (Ig), из соединения формулы, в которой как m, так и n равны нулю, то есть соединения формулы (Ig') (см. схему реакции G, представленную в конце описания). В формулах схемы реакции G:
A, B, R1 и k определены выше; и
m' и n' определены выше для m и n при условии, что по крайней мере один из них не равен 0. Стадия G1
На данной Стадии дитиолановое производное формулы (Ig) получают путем окисления соединения формулы (Ig') [соединения формулы (I), где n и m равны 0]. Особого ограничения на природу применяемых окислителей не существует, и здесь с одинаковым успехом может быть применен любой окислитель, обычно применяемый в реакциях данного типа, при условии, что он способен окислить сульфид до сульфоксида или сульфона. Примеры таких окислителей включают: гидропероксиды, такие как пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид или пентилгидропероксид; диалкилпероксиды, такие как ди-трет-бутилпероксид;
надкислоты, такие как надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота или надуксусная кислота; эфиры надкислот, такие как метилнадбензоат; и диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид. Из них авторы заявки считают особенно предпочтительными пероксид водорода, м-хлорнадбензойную кислоту или трет-бутилгидропероксид. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфоны, такие как сульфолан; спирты, такие как метанол и этанол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; и воду. Из них авторы заявки считают предпочтительными ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, амиды, спирты и воду, более предпочтительно галогенированные углеводороды, кетоны, амиды, спирты и воду. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от -50oC до 100oC, более предпочтительно от -20oC до 50oC. Время, необходимое для протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 10 минут до 2 суток, более предпочтительно от 30 минут до 12 часов. По завершении каждой из указанных выше реакций желаемое соединение может быть выделено из реакционной смеси в соответствии с традиционными методиками. Например, желаемое соединение может быть получено с помощью: адекватной нейтрализации реакционной смеси; удаления нерастворимых веществ путем фильтрования в случае, если присутствуют нерастворимые вещества; добавления в реакционную смесь несмешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывания водой или иным подходящим растворителем; отделения органического слоя, содержащего желаемое соединение; его сушки над осушителем, таким как безводный сульфат натрия или безводный сульфат магния; и удаления растворителя, например, путем выпаривания. Полученное таким образом соединение при необходимости может быть выделено и очищено путем адекватного комбинирования традиционных методик, например перекристаллизации, переосаждения или иных методик выделения, широко применяемых для очистки органических соединений, например, с помощью адсорбционной колоночной хроматографии, применяя такой носитель, как силикагель, глинозем или магниевый силикагель типа Florisil; методики с применением синтетического адсорбента, такой как распределительная колоночная хроматография с применением такого носителя, как Sephadex LH-20 (торговая марка, производимая Pharmacia Co. , Ltd.), Amberlite XAD-11 (торговая марка, производимая Rohm and Haas Co. Ltd.) и Diaion HP-20 (торговая марка, производимая Mitsubishi Kasei Corporation), методика с применением ионообменной хроматографии, или нормально-фазовая или обращенно-фазовая колоночная хроматография с применением силикагеля или алкилированного силикагеля (предпочтительно жидкостная хроматография высокого разрешения), и элюирование подходящим элюентом. Исходные материалы в Способах A-G являются известными соединениями или являются соединениями, синтезируемыми из известных соединений в соответствии с традиционными методиками. Например, аминное производное формулы (Ih), которое является, исходным продуктом в Способе A, Способе C и Способе F, может быть получено в соответствии со Способом H (см. схему реакции H, представленную в конце описания). В формулах схемы реакции H:
k, m и n как определены выше. Стадия H1
На данной Стадии фталимидное производное формулы (XVI) получают путем проведения реакции Mitsunobu между соединением формулы (XIV) и фталимидом формулы (XV). Особого ограничения на природу применяемых в реакции Mitsunobu реагентов не существует, и здесь с одинаковым успехом может быть применен любой реагент, обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких реагентов включают: комбинацию азосоединения, такого как ди-(низший алкил)азодикарбоксилат (например, диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат) или азодикарбоксамида [такого как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин] и фосфина, такого как триарилфосфин (например, трифенилфосфин) или три-(низший алкил)фосфин (например, трибутилфосфин), более конкретно комбинацию ди-(низший алкил) азодикарбоксилата и триарилфосфина, наиболее предпочтительно комбинацию диметилазодикарбоксилата и трифенилфосфина. Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Особого ограничения на природу применяемого растворителя не существует при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на применяемые реагенты и что реагенты могут быть в нем растворены по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают:
ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан. Из них авторы заявки считают предпочтительными ароматические углеводороды и простые эфиры. Реакция может протекать в пределах широкого температурного интервала, и выбор точной температуры протекания реакции не является принципиальным для данного изобретения. Предпочтительная температура протекания реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и исходный продукт и применяемый реагент. Однако, как правило, авторы заявки считают удобным проведение реакции при температуре от -20oC до 100oC, более предпочтительно от 0oC до 50oC. Время, необходимое для протекания реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры протекания реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, изложенных выше, достаточным обычно является промежуток времени от 10 минут до 3 суток, более предпочтительно от 30 минут до 12 часов. Стадия H2
На данной Стадии аминовое производное формулы (Ih) получают путем взаимодействия фталимидного производного формулы (XVI) с бутиламином или гидразином в растворителе. Например, это может быть выполнено путем взаимодействия фталимидного производного формулы (XVI) с бутиламином в метаноле при комнатной температуре в течение 6 часов. Поскольку дитиолановые производные оказывают эффект, заключающийся в повышении активности глутатионредуктазы, композиция, которая повышает активность глутатионредуктазы, содержащая данные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, может быть применена для предупреждения или лечения заболеваний, являющихся результатом оксидативного стресса. Примерами заболеваний, являющихся результатом оксидативного стресса, являются заболевания или патологические состояния, в том числе поражения, вызванные злоупотреблением алкоголем, воздействия ксенобиотиков, или лучевое поражение; оксидативные состояния в клетке, вызванные заболеваниями печени; интоксикация лекарственными средствами и химическими агентами (например, карциностатическими средствами, включая хелатные комплексы платины, антибиотиками, антипаразитарными средствами, paraquat, четыреххлористым углеродом и галотаном); отравление тяжелыми металлами; заболевания нервной системы, включая дегенеративные состояния головного мозга и нейронов (например, ишемия мозга, инфаркт головного мозга, гипогликемия, эпилептические припадки, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона); заболевания, связанные с изменением функционирования иммунной системы, в частности, возникшим в результате иммунотерапии опухоли; бесплодие, в частности бесплодие у мужчин; ишемическая болезнь сердца; глазные болезни, такие как катаракта, ретролетальная фиброплазия и сидероз; заболевания легких, такие как идиопатический пневмосклероз, респираторный дистресс-синдром у взрослых, эмфизема, бронхиальная астма, бронхолегочная дисплазия и интерстициальный пневмосклероз; хроническая почечная недостаточность; язвенная болезнь желудка; малигнизация и метастазирование злокачественной опухоли, включая злокачественные опухоли толстой и прямой кишок; сахарный диабет; некроз и апоптоз гепатоцитов, включая этанолиндуцированную гепатопатию; вирусные инфекционные заболевания, включая грипп, гепатит B и ВИЧ-инфекцию; нарушения в системе крови или кровеносных сосудов, такие как синдром Фанкони, септицемия, повышенная проницаемость кровеносных сосудов и адгезия лейкоцитов; различные пороки развития, такие как синдром Дауна, миопатия Дюшенна, облитерирующая кардиомиопатия, синдром Дубина-Джонсона и примахиновая анемия; и воспалительные заболевания, такие как нефрит, панкреатит, дерматит, синдром усталости, ревматизм. Особенно дитиолановые производные и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть применены для предупреждения или лечения заболеваний или патологических состояний, таких как поражения, вызванные радиацией, оксидативные состояния в клетке, вызванные заболеваниями печени, интоксикация (т.е. побочный эффект) карциностатическими средствами, включая хелатные комплексы платины, заболевания нервной системы, катаракта, сахарный диабет, некроз и апоптоз гепатоцитов, вирусные инфекционные заболевания и воспалительные заболевания. Среди описанных выше заболеваний, являющихся результатом оксидативного стресса, присутствуют некоторые заболевания, где, однажды развившись, эффекты являются необратимыми. Терапевтическое средство, применяемое при таком заболевании, означает лекарственный препарат, который предотвращает или замедляет развитие заболевания. Дитиолановые производные формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть применены совместно с лекарственным препаратом, для которого является известным его действие в качестве профилактического средства или терапевтического средства при заболеваниях, указанных выше как заболевания, являющиеся результатом оксидативного стресса, и могут проявлять синергический эффект. Цианамид, дисульфирам, аденин и цистеин известны как лекарственные препараты для лечения поражения, вызванного злоупотреблением алкоголем, воздействия ксенобиотиков, или лучевого поражения; аминоэтилсульфоновая кислота, протопорфирин-динатрий и диизопропиламиндихлорацетат известны как лекарственные препараты для лечения оксидативных состояний в клетке, вызванных заболеваниями печени; глутатион, димеркапрол и кальцийдинатриевый эдетат (calcium disodium edetate) известны как лекарственные препараты для лечения интоксикации лекарственными средствами и химическими агентами (например, карциностатическими средствами, включая хелатные комплексы платины, антибиотиками, антипаразитарными средствами, paraquat, четыреххлористым углеродом и галотаном) или для лечения отравления тяжелыми металлами; фенобарбитал, фенитоин, бромкриптинмезилат, сульпирид, вальпроат-натрий, галоперидол, леводопа-карбидопа, идебенон и анирацетам известны как лекарственные препараты для лечения заболеваний нервной системы, включая дегенеративные состояния головного мозга и нейронов (например, ишемия головного мозга, инфаркт головного мозга, гипогликемия, эпилептические припадки, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона); циклофосфамид, интерферон-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Порошок
5 г N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]метансульфонамида (соединение из Примера 2 далее), 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала смешивают с помощью смесителя с получением порошка. Пример состава 2
Гранулы
5 г N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]сульфамида (соединение из Примера 7 далее), 865 г лактозы и 100 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы смешивают. Затем к смеси добавляют 300 г 10% (м/о) водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и затем полученную смесь перемешивают. Затем смесь гранулируют с помощью экструдера-гранулятора, после чего ее сушат с получением состава в виде гранул. Пример состава 3
Капсулы
5 г N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-N'-метилмочевины (соединение из Примера 8 далее), 115 г лактозы, 58 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния смешивают, применяя V-образный смеситель. Затем 180 г смеси инкапсулируют в капсулы N 3 с получением состава в виде капсул. Пример состава 4
Таблетки
5 г (R)-N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]метансульфонамида (соединение из Примера 40 далее), 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния смешивают с помощью смесителя. Смесь затем таблетируют с помощью таблетировочной машины с получением таблеток. Пример состава 5
Глазные капли
Смешивают следующие компоненты:
(R)-N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] метансульфонамид (соединение из Примера 40) - 0,2 г
Двузамещенный фосфат натрия - 0,716 г
Однозамещенный фосфат натрия - 0,728 г
Хлорид натрия - 0,400 г
Метил п-гидроксибензоат - 0,026 г
Пропил п-гидроксибензоат - 0,014 г
Стерилизованная очищенная вода - q.s. Гидроксид натрия - q.s. Общий объем - 100 мл
3начение pH смеси доводили до 7,0 и готовили глазные капли в соответствии с традиционной методикой. Пример состава 6
Глазные капли
Смешивают следующие компоненты:
(R)-N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] метансульфонамид (соединение из Примера 40) - 0,2 г
Двузамещенный фосфат натрия - 0,716 г
Однозамещенный фосфат натрия - 0,728 г
Хлорид натрия - 0,400 г
Метил п-гидроксибензоат - 0,026 г
Пропил п-гидроксибензоат - 0,014 г
Стерилизованная очищенная вода - q.s. Аскорбиновая кислота - q.s. Гидроксид натрия - q.s. Общий объем - 100 мл
3начение pH смеси доводили до 7,0 и готовили глазные капли в соответствии с традиционной методикой. Биологическая активность
Биологическая активность соединений по изобретению изобретению проиллюстрирована следующими примерами тестов. Пример теста 1
Измерение активности глутатионредуктазы
(а) Культура клеток из ткани хрусталика
Экспериментальные животные представляли собой самцов крыс SD в возрасте от 6 до 8 недель (поставщик: Nippon SLC). Животных умерщвляли путем удушения с помощью вдыхания диоксида углерода. Затем иссекали оба глазных яблока каждого животного. На склере тыльной стороны глазных яблок делали разрез и затем иссекали стекловидное тело и радужную оболочку - ресничное тело с последующим иссечением хрусталика. Каждый полученный таким образом хрусталик культивировали путем погружения в 3 мл культурального раствора, описанного ниже, в 6-луночном планшете для культивирования клеток ткани (FALCON). Культивирование проводили в течение 72 часов в CO2-инкубаторе, в котором поддерживали температуру 37oC и влажность 100% в присутствии 5% CO2 в атмосфере (в воздухе). В качестве контрольного культурального раствора применяли среду 199 (Gibco), содержащую пенициллин (20 единиц/мл) и стрептомицин (20 мкг/мл). Опытный культуральный раствор содержал тестируемое соединение, добавленное к указанному выше культуральному раствору. Культивируемые хрусталики хранили замороженными до начала теста. (б) Измерение активности глутатионредуктазы
После гомогенизации каждого замороженного крысиного хрусталика в 2 мл дистиллированной воды полученный гомогенат разделяли с помощью центрифугирования (10000 g, 20 минут), после чего полученный супернатант применяли в качестве ферментативного образца. 400 мкл ферментативного образца добавляли к 0,6 мл фосфатного буфера, содержащего 1 мМ окисленной формы глутатиона (GSSG) и 100 мкМ NADPH. После того как реакция в смеси протекала при 25oC в течение 6 минут, измеряли поглощение реакционной смеси (при 340 нм: т.е. ОП340нм) Разность
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/916.gif)
Тест на антикатарактную активность
Экспериментальные животные представляли собой самцов крыс SD в возрасте 6 недель (поставщик: Nippon SLC). Животных умерщвляли путем удушения с помощью вдыхания диоксида углерода. Затем иссекали оба глазных яблока каждого животного. Иссеченные хрусталики культивировали при температуре 37oC в течение 24 часов в среде 199 (Gibco), содержащей 0,05 мг/мл тестируемого соединения и 5 мМ пероксид водорода. Для контрольного теста иссеченные хрусталики культивировали при температуре 37oC в течение 24 часов в нормальной культуральной жидкости (среда 199, Gibco) или в среде 199 (Gibco), содержащей 5 мМ пероксид водорода. После культивирования в течение 24 часов хрусталики промывали физиологическим раствором. Влагу на поверхности удаляли путем помещения хрусталиков на лист фильтровальной бумаги и затем хрусталики помещали на предметное стекло, после чего измеряли мутность хрусталика с помощью стереомикроскопа от "-" (степень мутности хрусталика, культивируемого в нормальной культуральной среде) до "++++" (степень мутности хрусталика, культивируемого в среде, содержащей пероксид водорода). Результаты показаны в табл. 5. Как можно заметить из приведенных выше результатов, соединения по настоящему изобретению существенно снижают непрозрачность хрусталика. ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано по отношению к следующим неограничивающим примерам. Пример 1
N-ацетил-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390783.gif)
Смесь 0,76 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноил]метансульфонамид (Соединение N 1-496)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390784.gif)
(а) 0,88 г гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле) промывали гексаном и к дисперсии добавляли при комнатной температуре 20 мл диметилформамида и 1,96 г метансульфонамида. Полученную смесь подвергали обработке ультразвуком в течение трех часов и затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи с получением реакционной смеси (A). Отдельно от этого, 2,06 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[5-(1-Оксо-1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] метансульфонамид (Соединение N 2-496)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390785.gif)
500 мг N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентаноил]метансульфонамида (полученного, как описано в Примере 2) растворяли в 10 мл ацетона и к раствору на ледяной бане добавляли 0,44 мл 31% (м/о) водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивали и затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. По истечении данного промежутка времени к реакционной смеси добавляли еще 0,2 мл 31% (м/о) водного раствора пероксида водорода и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем перемешивали на масляной бане при 50oC в течение 1 часа. Затем выдерживали при комнатной температуре в течение 3 суток, после чего ее перемешивали на масляной бане при 50oC в течение 10 часов; затем ее выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к полученному таким образом остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель затем удаляли путем выпаривания в условиях пониженного давления. Полученный таким образом остаток очищали по методу обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:3 и 2:3 (по объему) смеси ацетонитрил:вода в качестве элюента. Из полученной таким образом элюированной фракции в условиях пониженного давления выпаривали растворитель и фракцию лиофилизировали с получением 0,15 г указанного в заголовке соединения (смеси диастереомеров) в виде бесцветного масла, обладающего значением Rf, равным 0,43 (тонкослойная хроматография на силикагеле с применением 10:1 (по объему) смеси этилацетат: метанол в качестве проявляющего растворителя). Пример 4
Натриевая соль N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] метансульфонамида (натриевая соль Соединения N 1-496)
750 мг N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]метансульфонамида (полученного, как описано в Примере 2) растворяли в 15 мл этилацетата и к смеси при комнатной температуре добавляли 482 мг 2-этилгексоата натрия. Смесь перемешивали в течение 2 часов, после чего ее выдерживали в течение 2 суток при комнатной температуре. Кристаллы, которые выпадали в осадок из реакционной смеси, собирали путем фильтрования с получением 550 мг указанного в заголовке соединения, имеющего точку плавления от 202 до 204oC. Пример 5
Этил 5-(1-оксо-1,2-дитиолан-3-ил)пентаноат и этил-5-(2-оксо- 1,2-дитиолан-3-ил)пентаноат (Соединение N 2-208 и Соединение N 3-208)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390786.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390787.gif)
1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] -N', N'-диметилмочевина (Соединение N 1-815)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390788.gif)
1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноил]сульфамид (Соединение N 1-539)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390789.gif)
50 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]-N'-метилмочевина (Соединение N 1-733)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390790.gif)
1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]мочевина (Соединение N 1-693)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390791.gif)
1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноил]бензолсульфонамид (Соединение N 1-457)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390792.gif)
1,00 г D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Натриевая соль N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] бензолсульфонамида (натриевая соль Соединения N 1-457)
492 мг N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]бензолсульфонамида (полученного, как описано в Примере 10) растворяли в 8 мл этилацетата и 1 мл тетрагидрофурана и к смеси при комнатной температуре добавляли 283 мг 2-этилгексоата натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа 30 минут, после чего ее выдерживали в течение 2 суток. Кристаллы, которые выпадали в осадок из реакционной смеси, собирали путем фильтрования с получением 349 мг указанного в заголовке соединения, имеющего точку плавления от 213 до 215oC. Пример 12
МетиловыйэфирN
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390793.gif)
(Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил). 500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390794.gif)
N
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390795.gif)
764 мг метилового эфира N
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноиламино]-1,2,4-дитиазол-3-тион (Соединение N 1-72)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390796.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
4-(1,2-Дитиолан-3-ил) бутиламиндифенилфосфат (дифенилфосфат Соединения N 1-1123)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390797.gif)
1,00 г D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N,N'-Бис[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]мочевина (Соединение N 1-765)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390798.gif)
3,0 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаногидроксамовая кислота (Соединение N 1-58)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390799.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] -N'-[1-метоксикарбонил-2- (4-метоксибензилтио)этил]мочевина (Соединение N 1-766).
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390800.gif)
300 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Бис[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутиламид] гидразин-N, N'- дикарбоновой кислоты (Соединение N 1-936)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390801.gif)
1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390802.gif)
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноил]бензолсульфонамид (Соединение N 1-497)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
1,1-Диметил-4-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] семикарбазид (Соединение N 1-861)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390803.gif)
1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутиламид морфолин-4-карбоновой кислоты (Соединение N 1-1142)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390804.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-Гидрокси-N'-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]мочевина (Соединение N 1-750)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390805.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Имидазольная соль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентаноиламино]этансульфоновой кислоты (имидазольная соль Соединения N 1-57)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390806.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390807.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N, N'-Бис[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутилкарбамоил] сульфамид (Соединение N 1-2614)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390808.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390809.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] -N'-метансульфонилмочевина (Соединение N 1-1069)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390810.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
4-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] семикарбазиддифенилфосфат (дифенилфосфат Соединения N 1-858)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390811.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] -N'-аминосульфонилмочевина (Соединение N 1-1112)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390812.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метил N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]карбамат (Соединение N 1-676)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390813.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]липоамид (Соединение N 1-80)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390814.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-N'-[2-(5-метокси-1H- индол-3-ил)этил]мочевина (Соединение N 1-772)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390815.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] пирролидин-1-карбоксамид (Соединение N 1-1139)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390816.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390817.gif)
1-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноил]пирролидин (Соединение N 1-1129)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390818.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] пиперидин-1-карбоксамид (Соединение N 1-1140)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390819.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
1-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил) пентаноил]пиперидин (Соединение N 1-1130)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390820.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] тиоморфолин-4-карбоксамид (Соединение N 1-1143)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390821.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
(S)-N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноил] метансульфонамид (Соединение N 1-496)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390822.gif)
300 мг (S)-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
(R)-N-[5(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноил] метансульфонамид (Соединение N 1-496)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390823.gif)
100 мг (R)-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
4-[5- (1, 2-Дитиолан-3-ил) пентаноил]тиоморфолин (Соединение N 1-1133)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390824.gif)
500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] -1-пиперазинилкарбоксамид (Соединение N 1-1141)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390825.gif)
500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
3-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил) пентаноил]тиазолидин (Соединение N 1-1258)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390826.gif)
К раствору 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390827.gif)
N-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] -N'-(1-пиперидил) мочевина (Соединение N 1-1145)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390828.gif)
К раствору 500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-(1-Пиперидил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентанамид (Соединение N 1-1135)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390829.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 43, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метил 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]уреидоацетат (Соединение N 1-739)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390830.gif)
К раствору 500 мг D, L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метил [5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино]ацетат (Соединение N 1-47)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390831.gif)
К раствору 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
{ 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] уреидо} уксусная кислота (Соединение N 1-738)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390832.gif)
К раствору 218 мг метил {3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]уреидо} ацетата (полученного, как описано в Примере 46) в 4 мл метанола по каплям добавляли 2,1 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, после чего растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли воду. Полученный раствор нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего его экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовывали из 3:1 (по объему) смеси этилацетат:гексан с получением 64 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка, имеющего точку плавления от 95 до 96oC. Пример 49
[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноиламино] уксусная кислота (Соединение N 1-46)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390833.gif)
0,28 г метил [5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] ацетата (полученного, как описано в Примере 47) растворяли в смеси 2 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору по каплям добавляли 2,0 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. Полученный раствор нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего его экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 156 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,12 (тонкослойная хроматография на силикагеле, с применением 5:1 смеси этилацетат : метанол в качестве проявляющего растворителя). Пример 50
Метил 2(S)-{3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пропионат (Соединение N 1-742)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390834.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 46, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 90 до 92oC. Пример 51
Метил 2(S)-[5(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] пропионат (Соединение N 1-50)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390835.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 47, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
2(S)-{3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пропионовая кислота (Соединение N 1-740)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390836.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 46, но применяя 1,00 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
2(S)-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино]пропионовая кислота (Соединение N 1-48)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390837.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 49, но применяя 153 мг метил 2(S)-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентаноиламино] пропионата (полученного, как описано в Примере 51), 3 мл метанола и 1,3 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. Полученную смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 90 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,18 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением этилацетата в качестве проявляющего растворителя). Пример 54
Метил 3-{3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пропионат (метиловый эфир Соединения N 1-741)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390838.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 46, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
Метил 3-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] пропионат (метиловый эфир Соединения N 1-49)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390839.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 47, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
3-{ 3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пропионовая кислота (Соединение N 1-741)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390840.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 48, но применяя 115 мг метил 3-{ 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] уреидо}пропионата (полученного, как описано в Примере 54), 3 мл метанола, 2 мл тетрагидрофурана и 1,40 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. Полученную смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления и выпавшие при этом в осадок кристаллы собирали путем фильтрования с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка, имеющего точку плавления от 108 до 110oC. Пример 57
3-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноиламино]пропионовая кислота (Соединение N 1-49)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390841.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 49, но применяя 213 мг метил 3-[5- (1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] пропионата (полученного, как описано в Примере 55), 4 мл метанола и 1,80 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. Полученную смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 0,11 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 74 до 76oC. Пример 58
2-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил]изоиндол-1,3- дион (Соединение N 1-2606)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390842.gif)
К раствору 5,77 г трифенилфосфина в 20 мл тетрагидрофурана на ледяной бане по каплям добавляли 3,25 мл диметилазодикарбоксилата и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 3,24 г фталимида, после чего по каплям добавляли смесь 20 ммоль 5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанола (полученного, как описано в Получении 1) в 30 мл толуола и 10 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли 1,57 г трифенилфосфина и 0,89 мл диметилазодикарбоксилата. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 0,88 г фталимида, 1,57 г трифенилфосфина и 0,89 мл диметилазодикарбоксилата. Реакционную смесь выдерживали в течение 4 суток. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:6 и 1:4 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем перегонки в условиях пониженного давления и к остатку добавляли 30 мл толуола. 1 мл полученной смеси взвешивали и растворитель удаляли из него путем перегонки в условиях пониженного давления с получением 165 мг указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, обладающего значением Rf, равным 0,35 (тонкослойная хроматография на силикагеле с применением 1:4 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 59
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил]метансульфонамид (Соединение N 1-2470)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390843.gif)
К раствору 0,24 г 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] изоиндол- 1,3-диона в 1 мл метанола добавляли 1 мл бутиламина. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь затем выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли 2 мл тетрагидрофурана, а затем к ним по каплям на ледяной бане добавляли 0,22 мл триэтиламина и 0,12 мл метансульфонилхлорида. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:1 и 2:1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента, с последующей очисткой по методу обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 1:1 (по объему) смесей ацетонитрил:вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления, а остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления и полученный остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 43 до 46oC. Пример 60
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил]ацетамид (Соединение N 1-1962)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390844.gif)
К смеси 1,3 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил]изоиндол- 1,3-диона, 9 мл толуола и 2 мл метанола добавляли 1 мл бутиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем к реакционной смеси добавляли 1 мл бутиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель затем удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Затем к остатку добавляли 5 мл безводного тетрагидрофурана. Затем к полученной смеси на ледяной бане по каплям добавляли 0,28 мл триэтиламина и 0,14 мл ацетилхлорида и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:0 и 10:1 (по объему) смеси этилацетат:метанол в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 161 мг указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 28 до 33oC. Пример 61
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил]пропионамид (Соединение N 1- 1963)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390845.gif)
К раствору 1,6 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола добавляли 2 мл метанола и 2 мл бутиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали, этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Затем к остатку добавляли 5 мл пиридина. К полученной смеси по каплям добавляли 0,31 мл пропионового ангидрида и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2: 1, 3:1 и 1:0 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента, с последующей очисткой по методу обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 1:4, 3:7, 2: 3 и 1:1 (по объему) смесей ацетонитрил:вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления, а остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 125 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,45 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением этилацетата в качестве проявляющего растворителя). Пример 62
[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил]мочевина (Соединение N 1-1993)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390846.gif)
К раствору 1,6 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентил]изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола добавляли 2 мл метанола и 2 мл бутиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов 30 минут. Реакционную смесь затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли 5 мл тетрагидрофурана. К полученной смеси на ледяной бане по каплям добавляли 0,32 мл триметилсилилизоцианата и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 30 минут. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:0 и 5:1 (по объему) смеси этилацетат: метанол в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 80 мг указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 74 до 78oC. Пример 63
1-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил] -3- метилтиомочевина (Соединение N 1-2567)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390847.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 62, но применяя 1,5 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола, 2 мл метанола, 2 мл бутиламина, 5 мл безводного тетрагидрофурана и 0,12 метилизотиоцианата. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:0 и 20:1 (по объему) смеси этилацетат : метанол в качестве элюента, с последующей очисткой по методу обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 3:7 и 1:1 (по объему) смесей ацетонитрил : вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовывали из 1:1 (по объему) смеси этилацетат:гексан с получением 183 мг указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 64 до 65oC. Пример 64
Этил [5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил]карбамат (Соединение N 1-1977)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390848.gif)
К раствору 1,6 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентил]изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола добавляли 2 мл метанола и 2 мл бутиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. По истечении данного промежутка времени реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли 2 мл безводного тетрагидрофурана, а затем на ледяной бане добавляли по каплям 0,33 мл триэтиламина и 0,23 мл этилхлорформиата. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:3 и 1:2 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента, с последующей очисткой по методу обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 1:1 (по объему) смеси ацетонитрил: вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления, а остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 75 мг указанного в заголовке соединения в виде красного масла, обладающего значением Rf, равным 0,46 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 1:2 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 65
Метил N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил]оксаламидат (Соединение N 1-2590)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390849.gif)
К раствору 1,5 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3- ил)пентил]изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола добавляли 2 мл метанола и 2 мл бутиламина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли 4 мл безводного тетрагидрофурана, а затем на ледяной бане по каплям добавляли 0,32 мл триэтиламина и 0,21 мл хлорангидрида метилщавелевой кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 2:3 (по объему) смеси ацетонитрил:вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида, натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 154 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 42 до 43oC. Пример 66
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил] сукцинамовая кислота (Соединение N 1-1970)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390850.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 61, но применяя 1,5 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола, 2 мл метанола, 2 мл бутиламина, 4 мл пиридина и 230 мг янтарного ангидрида. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 2:3, 1:1 и 3:2 (по объему) смесей ацетонитрил:вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 166 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления 74oC. Пример 67
4-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил) пентилкарбамоил]бутановая кислота (Соединение N 1-2577)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390851.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 61, но применяя 1,5 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола, 2 мл метанола, 2 мл бутиламина, 4 мл пиридина и 262 мг глутарового ангидрида. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 2: 3 (по объему) смеси ацетонитрил:вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 132 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 60 до 62oC. Пример 68
Метил-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентиламино]ацетат (Соединение N 1-2584)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390852.gif)
К раствору 1,6 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентил]изоиндол-1,3-диона в 3 мл толуола добавляли 2 мл метанола и 2 мл бутиламина. Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли 4 мл безводного тетрагидрофурана, а затем на ледяной бане добавляли по каплям 0,33 мл триэтиламина и 0,17 мл метилбромацетата. Полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение одного часа, а затем в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 суток. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:0 и 20:1 (по объему) смеси этилацетат:метанол в качестве элюента. Растворитель удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 195 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,55 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 4:1 (по объему) смеси этилацетат:метанол в качестве проявляющего растворителя). Пример 69
Метил 3-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентиламино] пропионат (метиловый эфир Соединения N 1-2586)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390853.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 68, но применяя 1,5 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] изоиндол-1,3-диона, 2 мл метанола, 2 мл бутиламина, 4 мл безводного тетрагидрофурана, 0,24 мл триэтиламина и 0,19 метилбромпропионата. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:0, 20:1 и 4: 1 (по объему) смеси этилацетат:метанол в качестве элюента. Растворитель удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 161 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,21 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 4:1 (по объему) смеси этилацетат:метанол в качестве проявляющего растворителя). Пример 70
Метил 2(R)-{3-[4-(1, 2-дитиолан-3-ил)бутил]уреидо} пропионат (Соединение N 1-742)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390854.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 46, но применяя 0,51 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390855.gif)
2(R)-{3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пропионовая кислота (Соединение N 1-740)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390856.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 48, но применяя 1,74 г метил 2(R)-{ 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] уреидо} пропионата (полученного, как описано в Примере 70), 30 мл метанола, 22 мл тетрагидрофурана и 17,0 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. Полученную смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 0,56 г указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 131 до 134oC. Пример 72
N-(2-{ 3-[4-(1, 2-Дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пропионил) метансульфонамид (Соединение N 1-1280)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390857.gif)
(а) К раствору 208 мг 2(R)-(3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутил] уреидо} пропионовой кислоты (полученной, как описано в Примере 71) в 2 мл безводного диметилформамида добавляли 127 мг N,N'- карбонилдиимидазола и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 10 минут. (б) Тем временем 34 мг гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле) промывали гексаном и затем при комнатной температуре добавляли 3 мл безводного диметилформамида. К полученной смеси на ледяной бане добавляли 74 мг метансульфонамида и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 45 минут. По истечении данного промежутка времени к реакционной смеси по каплям добавляли раствор, полученный, как описано на стадии (а) выше, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли из реакционной путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. Полученную смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовывали из метанола с получением 77 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка, имеющего точку плавления от 140 до 150oC. Пример 73
Метил-4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] бутаноат (метиловый эфир Соединения N 1-1275)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390858.gif)
(а) К раствору 1 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
4-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноиламино] бутановая кислота (Соединение N 1-1275)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390859.gif)
Реакцию проводили, как описано в Примере 49, но применяя 0,65 г метил 4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] бутаноата (полученного, как описано в Примере 73), 13 мл метанола и 1 н. водный раствор гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. После нейтрализации путем добавления 2 н. водной соляной кислоты полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 0,28 г указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 56 до 58oC. Пример 75
Метил 4-(3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] уреидо}бутаноат (метиловый эфир Соединения N 1-1276)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390860.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил] оксаламиновая кислота (Соединение N 1-2589)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390861.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 49, но применяя 92 мг метил-N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] оксаламидата (полученного, как описано в Примере 65), 4 мл метанола, 17 мл тетрагидрофурана и 0,6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду. Полученную смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем перегонки в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 64 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 75 до 79oC. Пример 77
Метил N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] сукцинимидат (метиловый эфир Соединения N 1-1970)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390862.gif)
К смеси 89 мг N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] сукцинамовой кислоты, 1 мл метанола и 1,5 мл толуола добавляли по каплям 0,25 мл гексанового раствора, содержащего 2,0 М (триметилсилил)диазометан, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:1 и 1:0 (по объему) смеси этилацетат и гексан в качестве элюента. Этилацетат и гексан удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 77 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 46 до 48oC. Пример 78
Метил 4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентилкарбамоил] бутаноат (метиловый эфир Соединения N 1-2577)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390863.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 77, но применяя 68 мг 4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентилкарбамоил] бутановой кислоты (полученной, как описано в Примере 67), 1 мл метанола, 1 мл толуола и 0,40 мл гексанового раствора, содержащего 2,0 М (триметилсилил)диазометан. Растворитель затем удаляли из реакционной смеси путем перегонки в условиях пониженного давления. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 3: 1 и 1:0 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Растворитель удаляли из полученного таким образом элюата путем перегонки в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в диоксане, после чего его лиофилизировали с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 69 до 71oC. Пример 79
Этил {N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-N-метиламино} ацетат (этиловый эфир Соединения N 1-2520)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390864.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 47, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метил 4-{ N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] -N- метиламино} бутаноат (метиловый эфир Соединения N 1-2669)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390865.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 47, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
2-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)феноксиметил] -2,5,7,8- тетраметилхроман-6-ил 5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноат
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390866.gif)
К 10 мл раствора 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
2-(3,4-Дибензилокси-5-оксо-2,5-дигидрофуран-2-ил)-2- гидроксиэтил 5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентаноат
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390867.gif)
("Bz" представляет собой бензил)
К 6 мл раствора 300 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-(1,2-Дитиолан-3-ил)-1-(имидазол-1-ил)пентан-1-он
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390868.gif)
К 20 мл раствора 1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
трет-Бутил 4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] пиперазин-1- карбоксилат (трет-бутоксикарбонильное производное Соединения N 1- 1131)
("Boc" представляет собой трет-бутоксикарбонил).
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390869.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 43, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-(1,2-дитиолан-3-ил)-1-(пиперазин-1-ил)пентан-1-он гидрохлорид (гидрохлорид Соединения N 1-1131)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390870.gif)
К 5 мл раствора 260 мг трет-бутил-4-[5-(1,2-дитиолан-3- ил) пентаноил] пиперазин-1-карбоксилата (полученного, как описано в Примере 84) в этилацетате по каплям добавляли 3 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирали путем фильтрования с получением 217 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка, имеющего точку плавления от 84 до 86oC. Пример 86
[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] амид тиазолидин-3-карбоновой кислоты (Соединение N 1-1260)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390871.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 44, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
(1-Метил-2-нитроксиэтил)амид 5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентановой кислоты (нитрат Соединения N 1-2665)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390872.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 47, но применяя 300 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
1-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]-3-(2-нитроксиэтил) мочевина (нитрат Соединения N 1-2661)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390873.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
3-(1,2-Дитиолан-3-ил)пропионовая кислота
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390874.gif)
К раствору 500 мг 4,6-дитиоксигексановой кислоты в 5 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия добавляли 1,3 мл 2 н. водной соляной кислоты. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли 5 капель 1% (м/о) водного раствора хлорида железа (III) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в то время, как через смесь пропускали воздух. Затем к реакционному раствору добавляли воду и промывали затем этилацетатом. Водный слой нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 388 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,59 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 2: 1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 90
2-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноиламино]ацетамид (амид Соединения N 1-46)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390875.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 47, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
2-{ 3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}ацетамид (амид Соединения N 1-738)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390876.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
1-(Индолин-1-ил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентан-1-он (Соединение N 1-2674)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390877.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 43, но применяя 1,00 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метил -1-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутилкарбамоил] индолин-2- карбоксилат (метиловый эфир Соединения N 1-2676)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390878.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 44, но применяя 1,00 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
1-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутилкарбамоил] индолин-2- карбоновая кислота (Соединение N 1-2676)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390879.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 48, но применяя 200 мг метил-1-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутилкарбамоил] индолин-2- карбоксилата (полученного, как описано в Примере 93), 4 мл метанола, 2 мл тетрагидрофурана и 1,0 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 98 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, обладающего значением Rf, равным 0,12 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 2:1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 95
Метил 3-[3-(1,2-дитиолан-3-ил)пропиониламино]пропионат
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390880.gif)
К 6 мл смеси 2,5 ммоль 3-(1,2-дитиолан-3-ил) пропионовой кислоты в смеси этилацетата и диметилформамида добавляли 5 мл безводного тетрагидрофурана. К реакционному раствору на ледяной бане добавляли 0,6 мл триэтиламина, 349 мг гидрохлорида метилового эфира
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
1,2-Дитиолан-4-карбоновая кислота
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390881.gif)
К 20 мл раствора 3,06 г метил (1,3-диацетилтио)пропил-2- карбоксилата в метаноле добавляли 40 мл 5 н. водной соляной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов 30 минут. По истечении данного промежутка времени реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали разбавленным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли 150 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и каталитическое количество гексагидрата хлорида железа (III) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Значение pH водного слоя доводили до 2 с помощью добавления водной соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 0,25 г указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, обладающего значением Rf, равным 0,56 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 5: 1 (по объему) смеси этилацетат:метанол в качестве проявляющего растворителя). Пример 97
Метил 1,2-дитиолан-4-илкарбониламиноацетат
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390882.gif)
5 мл безводного тетрагидрофурана, 1,01 мл триэтиламина и 398 мг гидрохлорида метилового эфира глицина добавляли 5 мл раствора 3,3 ммоль 1,2-дитиолан-4- карбоновой кислоты (полученной, как описано в Примере 96) в безводном диметилформамиде и к полученной смеси на ледяной бане добавляли 0,55 мл диэтилцианофосфата, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. По истечении данного промежутка времени реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2:1 (по объему) смесь этилацетат:гексан в качестве элюента. Затем растворитель удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из 1:2 (по объему) смеси этилацетат:гексан с получением 54 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 73 до 75oC. Пример 98
Метил 3- (1, 2-дитиолан-4-илкарбонил)аминопропионат
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390883.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 97, но применяя 5 мл раствора 3,3 ммоль 1,2-дитиолан-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано в Примере 96) в безводном диметилформамиде, 5 мл безводного тетрагидрофурана, 1,01 мл триэтиламина, 502 мг гидрохлорида метилового эфира
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
C-хлор-N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] метансульфонамид (Соединение N 1-2473)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390884.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 60, но применяя 3 мл раствора 1,6 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентил]изоиндол- 1,3-диона (полученного, как описано в Примере 58) в толуоле, 2 мл метанола, 2 мл бутиламина, 5 мл безводного тетрагидрофурана, 0,33 мл триэтиламина и 0,21 хлорметансульфонилхлорида. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2:5 и 2: 3 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Этилацетат удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, обладающего значением Rf, равным 0,29 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 2:5 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 100
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил]бензамид (Соединение N 1-1923)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390885.gif)
К 3 мл раствора 1,6 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] изоиндол-1,3-диона (полученного, как описано в Примере 58) в толуоле добавляли 2 мл метанола и 2 мл бутиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 суток, после чего растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли 5 мл безводного тетрагидрофурана, 0,33 мл триэтиламина и 0,28 мл бензоилхлорида. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. По истечении данного промежутка времени растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:8, 1:4 и 1:2 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Затем остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 2:3 и 1:1 (по объему) смесей ацетонитрил:вода в качестве элюента и ацетонитрил удаляли из раствора путем выпаривания в условиях пониженного давления, после чего остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 56 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 58 до 59oC. Пример 101
N-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил]никотинамид (Соединение N 1-1991)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390886.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 100, но применяя 3 мл раствора 1,6 ммоль 2-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил]изоиндол- 1,3-диона (полученного, как описано в Примере 58) в толуоле, 2 мл метанола, 2 мл бутиламина, 5 мл безводного тетрагидрофурана, 0,33 мл триэтиламина и 427 мг гидрохлорида никотиноилхлорида. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 3: 1 и 1:0 (по объему) смеси этилацетат:гексан и 20:1 (по объему) смесь этилацетат: метанол, в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 156 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного вещества, имеющего точку плавления от 41 до 44oC. Пример 102
N-Бутил-N'-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил] фталамид (N- бутиламид Соединения N 1-1936)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390887.gif)
(а) К 6 мл раствора 3,0 ммоль 2-[5-(1,2 дитиолан-3-ил) пентил]изоиндол-1,3-диона (полученного, как описано в Примере 58) в толуоле добавляли 4 мл метанола и 4 мл бутиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и затем этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления с получением остатка. (б) К 5 мл раствора 770 мг N-трет-бутоксикарбонилтиазолидина в безводном диметилформамиде добавляли 584 мг N,N'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси на ледяной бане добавляли раствор остатка, полученного, как описано в стадии (а) выше, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов 30 минут. Затем растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления, а остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 1:1 (по объему) смеси ацетонитрил:вода в качестве элюента. Ацетонитрил удаляли из раствора путем выпаривания в условиях пониженного давления и выпадавшие в осадок нерастворимые вещества собирали путем фильтрования с получением 118 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, обладающего значением Rf, равным 0,44 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 1:1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 103
N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутил] -N'-(2-гидрокси-1- метилэтил)мочевина (Соединение N 1-2667)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390888.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
6-(1,2-Дитиолан-3-ил) гексановая кислота (Соединение N 1-1467)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390889.gif)
К 7,16 г 6-(2-оксо-1,3-дитиан-4-ил)гексаннитрила добавляли 30 мл воды и 60 мл водной соляной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов 30 минут. Растворитель затем удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли 150 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, 40 мл 2 н. водной соляной кислоты и 10 капель 1% (м/о) водного раствора хлорида железа (III). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут в то время, как через смесь пропускали воздух. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь промывали этилацетатом. Водный слой нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты и затем к раствору добавляли этилацетат. Водный слой (а) и этилацетатный слой затем выделяли из смеси. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:1 (по объему) смесь этилацетат: гексан в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в 40 мл толуола. Этилацетат выпаривали из этилацетатного слоя, освобожденного от указанного выше водного слоя (а) и к остатку добавляли 90 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, 17 мл 2 н. водной соляной кислоты и 5 капель 1% (м/о) водного раствора хлорида железа (III) и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в то время, как через смесь пропускали воздух. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь промывали этилацетатом. Водный слой нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Экстракт объединяли с указанным выше толуольным раствором и растворитель удаляли из раствора путем выпаривания в условиях пониженного давления. Остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 2:3, 1:1 и 3:2 (по объему) смесей ацетонитрил : вода в качестве элюента и ацетонитрил удаляли из раствора путем выпаривания в условиях пониженного давления, после чего остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в 50 мл толуола. Толуол выпаривали из 2 мл полученного толуольного раствора и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 69 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,39 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 1: 1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 105
Метил-6-(1,2-дитиолан-3-ил)гексаноиламиноацетат (Соединение N 1-1347)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390890.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 47, но применяя 5 мл раствора 1,6 ммоль 6-(1,2-дитиолан-3-ил) гексановой кислоты (полученной, как описано в Примере 104) в толуоле, 7 мл безводного диметилформамида, 373 мг N,N'-карбонилдиимидазола, 0,25 мл триэтиламина и 199 мг гидрохлорида метилового эфира глицина. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2:1 и 3: 1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Затем остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2:3 и 1:1 (по объему) смеси ацетонитрил:вода в качестве элюента и ацетонитрил удаляли из раствора путем выпаривания в условиях пониженного давления, после чего остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 61 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, обладающего значением Rf, равным 0,28 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 2:1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 106
Метил 2 (S)-{N-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил] -N-метиламино}пропионат (Соединение N 1-1224)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390891.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 47, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[6-(1,2-Дитиолан-3-ил)гексаноил] метансульфонамид (Соединение N 1-1796)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390892.gif)
К 10 мл раствора 1,5 ммоль 6-(1,2-дитиолан-3-ил) гексановой кислоты (полученной, как описано в Примере 104) в толуоле добавляли 6 мл безводного диметилформамида и 276 мг N,N'-карбонилдиимидазола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов 30 минут. К реакционному раствору затем добавляли 162 мг метансульфонамида и 74 мг гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем выдерживали в течение ночи и растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь промывали этилацетатом и нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2:1 (по объему) смесь этилацетат:гексан в качестве элюента. Растворитель выпаривали из элюата и остаток вновь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2:3 и 3:2 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 98 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, обладающего значением Rf, равным 0,37 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 3: 2 (по объему) смеси этилацетат : гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 108
Метил 3-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил]уреидоацетат (Соединение N 1-2039)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390893.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 10 мл раствора 1,5 ммоль 6-(1,2-дитиолан-3-ил) гексановой кислоты (полученной, как описано в Примере 104) в толуоле, 6 мл безводного толуола, 0,42 мл триэтиламина, 0,39 мл дифенилфосфорилазида, 6 мл безводного диметилформамида и 254 мг гидрохлорида метилового эфира глицина. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:4 и 3:2 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 16 мг указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, обладающего значением Rf, равным 0,62 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 2: 3 (по объему) смеси этилацетат гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 109
Этил 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] -1-метилуреидоацетат (этиловый эфир Соединения N 1-820)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390894.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390895.gif)
3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] -1,5(S)-диметилимидазолидин- 2,4-дион (Соединение N 1-2682)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390896.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метил 4-{ 3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] -1-метилуреидо} бутаноат (метиловый эфир Соединения N 1-2670)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390897.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 500 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[6-(1,2-Дитиолан-3-ил)гексаноил]сульфамид (Соединение N 1-1839)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390898.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 107, но применяя 5 мл раствора 1,6 ммоль 6-(1,2-дитиолан-3-ил) гексановой кислоты (полученной, как описано в Примере 104) в толуоле, 7 мл безводного диметилформамида, 308 мг N,N'-карбонилдиимидазола, 365 мг сульфамида и 83 мг гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле). Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 3:2 и 2:1 (по объему) смесь этилацетат:гексан в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из 1:2 (по объему) смеси этилацетат:гексан с получением 92 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 130 до 132oC. Пример 113
N-{ 3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] уреидоацетил} метансульфонамид (Соединение N 1-2643)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390899.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 73, но применяя 201 мг 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] уреидоацетата (полученного, как описано в Примере 46), 4 мл безводного диметилформамида, 129 мг N,N'-карбонилдиимидазола, 76 мг метансульфонамида и 35 мг гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле). Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат затем удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из метанола с получением 150 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, имеющего точку плавления от 157 до 158oC. Пример 114
N-{ 3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] уреидоацетил} сульфамид (Соединение N 1-2647)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390900.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 73, но применяя 0,20 г 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] уреидоуксусной кислоты (полученной, как описано в Примере 48), 4 мл безводного диметилформамида, 0,13 г N,N'-карбонилдиимидазола, 0,15 г сульфамида и 0,04 г гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле). Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из смеси метанол:этилацетат с получением 76 мг указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 143 до 145oC. Пример 115
N-(2(R)-{ 3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил] уреидо} пропионил) сульфамид (Соединение N 1-2655)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390901.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 73, но применяя 0,21 г 2(R)-{ 3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутил] уреидо}пропионовой кислоты (полученной, как описано в Примере 71), 5 мл безводного диметилформамида, 0,13 г N,N'- карбонилдиимидазола, 0,15 г сульфамида и 0,04 г гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле). Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 114 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка, имеющего точку плавления от 156 до 157oC. Пример 116
N-(2(S)-(3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]уреидо} пропионил)метансульфонамид (Соединение N 1-2655)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390902.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 73, но применяя 0,13 г 2(S)-{ 3-[4-(1, 2-дитиолан-3-ил) бутил] уреидо}пропионовой кислоты (полученной, как описано в Примере 52), 4 мл безводного диметилформамида, 0,08 г N,N'-карбонилдиимидазола, 0,05 г метансульфонамида и 0,02 г гидрида натрия (в виде 55% (по массе) дисперсии в минеральном масле). Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 80 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, имеющего точку плавления от 142 до 147oC. Пример 117
4-{ 3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}бутановая кислота (Соединение N 1-1276)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390903.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 48, но применяя 0,65 г 4-{3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] уреидо} бутаноат (полученный, как описано в Примере 75), 13 мл метанола и 7,10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 0,46 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка, имеющего точку плавления от 94 до 99oC. Пример 118
Метил-5-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] пентаноат (метиловый эфир Соединения N 1-2657)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390904.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 47, но применяя 1,00 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метил 5-{3-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пропионат (метиловый эфир Соединения N 1-2659)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390905.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-[5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентаноиламино] пентановая кислота (Соединение N 1-2657)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390906.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 49, но применяя 0,65 г метил 5-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноиламино] пентаноат (полученный, как описано в Примере 118), 13 мл метанола и 5,09 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 0,33 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтовато-зеленых кристаллов, имеющего точку плавления от 98 до 100oC. Пример 121
5-{3-[4-(1,2-Дитиолан-3-ил)бутил]уреидо}пентановая кислота (Соединение N 1-2659)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390907.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 48, но применяя 0,30 г метил 5-{ 3-[4-(1,2-литиолан-3-ил)бутил] уреидо} пентаноат (полученный, как описано в Примере 119), 10 мл метанола и 3,14 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления и к остатку добавляли воду. Смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водной соляной кислоты, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 0,23 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтых кристаллов, имеющего точку плавления от 125 до 132oC. Пример 122
5-(1,2-Дитиолан-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил) пентанамид (Соединение N 1-2661)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390908.gif)
К 20 мл раствора 1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-(1,2-Дитиолан-3-ил)-N-(2-гидрокси-1-метилэтил) пентанамид (Соединение N 1-2665)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390909.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 122, но применяя 1,00 мг D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил] -N'-(2-гидроксиэтил) мочевина (Соединение N 1-2663)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390910.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 46, но применяя 1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
N-[5-(1, 2-Дитиолан-3-ил) пентаноил]-N- метилметансульфонамид (Соединение N 1-2672)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390911.gif)
К 20 мл раствора 1,36 г дициклогексилкарбодиимида в безводном метаноле добавляли 40 мг хлорида меди, выдерживали при комнатной температуре в течение полутора часов. Растворитель затем удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. Затем к остатку добавляли 20 мл безводного диметилформамида и 1,00 г N-[5-(1, 2-дитиолан-3-ил) пентаноил] метансульфонамида (полученного, как описано в Примере 2) и смесь перемешивали при 70oC на масляной бане в течение одного часа. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее перемешивали при 70oC на масляной бане в течение 1 часа и растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Нерастворимый продукт удаляли из экстракта путем фильтрования и фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из раствора путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 2:3 и 1: 1 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве элюента. Растворитель удаляли из элюата путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток подвергали обращенно-фазовой препаративной колоночной хроматографии на силикагеле, применяя 1:1 и 3:2 (по объему) смеси ацетонитрил:вода в качестве элюента. Ацетонитрил затем удаляли из раствора путем выпаривания в условиях пониженного давления, после чего остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли из экстракта путем выпаривания в условиях пониженного давления и остаток растворяли в диоксане и затем лиофилизировали с получением 600 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного вещества, обладающего значением Rf, равным 0,27 (тонкослойная хроматография на силикагеле; с применением 2:3 (по объему) смеси этилацетат:гексан в качестве проявляющего растворителя). Пример 126
Аллил N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]карбамат
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390912.gif)
Реакцию проводили как описано в Примере 31, но применяя 1,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентанол
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390913.gif)
К смеси 15,00 г D,L-
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390914.gif)
где одно из m и п равно 0, а другое равно 0 или 1;
k равно 0 или целому числу от 1 до 12;
R1 представляет собой атом водорода, один из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
А представляет собой одинарную связь, карбонильную группу или группу формулы -N(R2)CO-, -N(R2)CS-, -N(R2)SO2-, -CON(R2)СО-, -СО-O-, -N(R2)COCO-, -N(R2)CON(R3)N(R4)CO-, -N(R2)CON(R3)CO- или -N(R2)CON(R3)SO2N(R4)CO-, где R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода или бензильную группу;
B представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R5)- или -N(R6)N(R5)-, где R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, или R5 вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле от 5 до 7 атомов, которое может быть замещено 1 или несколькими заместителями, выбранными из низших алкильных групп и оксогрупп, и может, кроме того, быть конденсировано с фенильным кольцом;
или, когда A представляет собой группу формулы -N(R2)CO-, -N(R2)CS- или -CON(R2)CO-, где R2 определено выше, и B представляет собой одинарную связь, R1 может представляет собой группу формулы -OR7, где R7 представляет собой низшую алкильную группу;
или, когда A представляет собой группу формулы -N(R2)CON(R3)SO2-, где R2 и R3 определены выше, и B представляет собой одинарную связь или A представляет собой группу формулы -CO-O- и B представляет собой -N(R5)-, где R5 определен выше, R1 может представлять собой гидроксигруппу или группу формулы -OR7, где R7 определено выше;
заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
при условии, что когда А представляет собой группу формулы -СО-О-, В представляет собой одинарную связь, и когда k равно 4, группа формулы -А-B-R1 не является карбоксильной группой,
и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, представленное формулой I'
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/39/390915.gif)
где А, В, R1, k, m и n определены в п.1,
и его соли. 3. Соединение по любому из п.1, в котором k равно 0 или целому числу от 1 до 8. 4. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором R1 представляет собой гетероциклическую группу, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, которая является незамещенной или замещена заместителями
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
02.04.1997 по пп.1 - 26;
20.01.1998 по пп.1 - 26.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281, Рисунок 282, Рисунок 283, Рисунок 284, Рисунок 285, Рисунок 286, Рисунок 287, Рисунок 288, Рисунок 289, Рисунок 290, Рисунок 291, Рисунок 292, Рисунок 293, Рисунок 294, Рисунок 295, Рисунок 296, Рисунок 297, Рисунок 298, Рисунок 299, Рисунок 300, Рисунок 301, Рисунок 302, Рисунок 303, Рисунок 304, Рисунок 305, Рисунок 306, Рисунок 307, Рисунок 308, Рисунок 309, Рисунок 310, Рисунок 311, Рисунок 312, Рисунок 313, Рисунок 314, Рисунок 315, Рисунок 316, Рисунок 317, Рисунок 318, Рисунок 319, Рисунок 320, Рисунок 321, Рисунок 322, Рисунок 323, Рисунок 324, Рисунок 325, Рисунок 326, Рисунок 327, Рисунок 328, Рисунок 329, Рисунок 330, Рисунок 331, Рисунок 332, Рисунок 333, Рисунок 334, Рисунок 335, Рисунок 336, Рисунок 337, Рисунок 338, Рисунок 339, Рисунок 340, Рисунок 341