Дигидрохлорид 2-трет-бутил-1-(3-циклогексиламинопропил)- имидазо [1,2-а]-бензимидазола, обладающий местноанестезирующим действием
Авторы патента:
Дигидрохлорид 2-трет-бутил-1-(3-циклогексил-аминопропил)-имидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I обладает местноанестизирующим действием и может использоваться в качестве местноанестизирующего средства при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии. 4 табл. 
Изобретение относится к новому производному 1H-имидазо[1,2- а]бензимидазола, а именно, к водорастворимому дигидрохлориду 2- трет-бутил-1-(3-циклогексиламинопропил)имидазо[1,2-а] бензимидазола формулы I: 
обладающему местноанестезирующим действием при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии.
Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения. Пример. Дигидрохлорид 2-трет-бутил-1-(3-циклогексиламинопропил)имидазо[1,2-а] бензимидазола (I). Смесь 5 г (25 ммоль) бензимидазол- 2-сульфокислоты и 5,7 мл (75 ммоль) 3-аминопропанола-1 нагревают при 140-150oC (температура бани) 2 часа. Затем реакционную массу охлаждают до 90oC, вливают в нее при энергичном перемешивании 15 мл холодной воды, продолжая перемешивать до полной кристаллизации выпавшего сразу маслянистого осадка, и оставляют на ночь в холодильнике при 3-5oC. Осадок 2- (3-гидроксипропиламино)бензимидазола отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой (3 х 10 мл), сушат при 100oС. Выход 4,1-4,5 г (85,4- 94,5%). Белоснежные кристаллы с т.пл. 139-140oC (из ацетонитрила). Найдено, %: C 62,6; H 6,9; N 22,3. C10H13N3O Вычислено, %: C 62,8; H 6,9; N 22,0. ИК-спектр (вазел. масло), см-1: 730 (аромат. C-H), 1050, 1250 (C-O, OH), 1500, 1580, 1600 (C=C), 1650 (C=N), 3070-3240 (широкая полоса OH,NH). Спектр ПМР (DMSO-d6), 
,м.д.: 2,70 (2H, кв, CH2), 3,35 (2H, к, CH2), 3,47 (2H, т, CH2), 4,40-5,20 (1H, шир. полоса, OH), 6,52 (1H, т, NH), 6,83 (2H, к, аром. CH), 7,07-7,09 (2H, к, аром. CH), 10,00-11,40 (1H, шир.полоса, NH). Эквимолярные количества 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (1,91 г, 10 ммоль) и свежеперегнанного бромпинаколина (1,35 мл, 10 ммоль) в изопропиловом спирте (15 мл) кипятят 4-5 часов. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и получают 3,13 г (84,5%) гидробромида 1-пивалоилметил-2-(3- гидроксипропиламино)бензимидазола в виде белых кристаллов с т.пл. 220-221oC (разл., из 2-пропанола). Найдено,%: C 51,9; H 6,7; Br 21,6; N 11,2. C16H23N3O2
HBr Вычислено, %: C 51,9; H 6,5; Br 21,6; N 11,3. ИК-спектр основания (ваз. масло), см-1: 1720 (C=O), 3100 (шир.полоса OH), 3273 (ушир. с, NH). Спектр ПМР основания (CDCl3), , м.д.: 1,33 (9H, с, C(CH3)3), 1,80 (2H, кв, CH2), 3,0-3,60 (2H, шир. полоса, NH, OH), 3,70 (4H, к, CH2N, CH2O), 4,80 (2H, с, CH2CO), 6,9 (1H, д), 7,0-7,14 (2H, дт), 7,43 (1H, д, 4-, 5-, 6-, 7-H). Кипятят полученную соль (10 ммоль) в 8 мл моноэтаноламина 6 часов, охлаждают, прибавляют 20 мл воды. Выделившееся масло несколько раз промывают водой, сливая воду декантацией, после чего очищают трициклическое основание хроматографически на окиси алюминия (элюент-хлороформ), а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 1- гидроксипропил-2-трет-бутилимидазо[1,2-а] бензимидазола 83,7%. Белые или слегка желтоватые иголочки с т.пл. 128-129oC. Найдено, %: C 70,7; H 7,6; N 15,3. C16H21N3О Вычислено, %: C 70,8; H 7,8; N 15,5. ИК-спектр (ваз.масло), см-1: 1640 (C=N), 3140 (широкая полоса ассоциир. группы OH). Спектр ПМР (CDCl3), , м.д.: 1,43 (9H, с, C(CH3)3), 2,04 (2H, кв, CH2), 3,57 (2H, т, CH2O), 4,42 (2H, т, NCH2), 6,27 (1H, ушир.с, OH), 6,96 (1H, с, 3-H), 7,06-7,28 (2H, м, 6-,7-H), 7,48-7,64 (2H, дд, 5-, 8-H). К суспензии 2,7 г (10 ммоль) 1-гидроксипропилзамещенного имидазо[1,2-а] бензимидазола в 25 мл сухого хлороформа прибавляют по каплям 0,9 мл (25% избыток) хлористого тионила. После 1- часового выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь кипятят 2 часа. Растворитель упаривают, остаток обрабатывают петролейным эфиром и осадок гидрохлорида 1-(3-хлор-пропил)-2-трет- бутил-имидазо[1,2-а] бензимидазола отфильтровывают, промывают петролейным эфиром. Выход 3,3 г (98%). Перекристаллизовывают из ацето-нитрила. Т.пл. 191-192oC. Найдено, %: C 56,0; H 6,9; Cl 20,4; N 12,3. C16H20ClN3HClH2О Вычислено, %: C 55,8; H 6,7; Cl 20,6; N 12,2. ИК-спектр (ваз. масло), см-1: 1650 (C=N+<), 2400- 2700, 3070, 3250 (шир. полоса) (=N+H, H2O). Спектр ПМР основания (CDCl3), , м.д.: 1,33 (9H, с, C(CH3)3), 2,47 (2H, кв, CH2), 3,68 (2H, т, CH2), 4,23 (2H, т, CH2), 6,75 (1H, с, 3-H), 6,9-7,5 (4H, м, 5-, 6-, 7-, 8-H). Смесь 1,63 г (5 ммоль) полученного гидрохлорида 1- хлорпропил-замещенного и 2,28 мл (20 ммоль) свежеперегнанного циклогексиламина кипятят в течение 4-5 часов. Реакционную массу после охлаждения обрабатывают 30 мл воды, сливая воду декантацией, и повторяют эту процедуру несколько раз с целью избавиться от избытка амина. Затем оставшееся масло обрабатывают 22% раствором аммиака и экстрагируют хлороформом (3 х 8 мл). Хлороформный экстракт промывают водой (15-20 мл х 3), упаривают до небольшого объема (~5 - 7 мл) и пропускают через слой (4 см х 3 см) окиси алюминия (элюент - хлороформ). После испарения растворителя из элюата 1-(3-циклогексиламинопропил)-2-трет-бутилимидазо[1,2- а] бензимидазол остается в виде слегка желтоватого масла. Его растворяют в небольшом объеме сухого ацетона и подкисляют раствором HCl в изопропиловом спирте до кислой реакции, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,6 г (75%) дигидрохлорида I в виде гигроскопичных кристаллов с т.пл. 142 - 143oC после длительного высушивания при 110-115oC. Он представляет собой кристаллогидрат с 2 молекулами воды. Найдено, %: C 62,2; H 8,1; Cl 16,6; N 13,4. C20H30N42HCl2H2O Вычислено, %: C 62,1; H 8,1; Cl 16,7; N 13,2. ИК-спектр (ваз. масло), см-1: 1490, 1610 (C=C), 1650 (C=N+H), 2450 -2590, 3025 - 3400, (N+H). Ниже приведены методы и результаты исследования местноанестезирующих свойств соединения I. Острую токсичность (среднюю летальную дозу - ЛД50) исследовали в опытах на мышах при подкожном введении (табл. 2). При исследовании инфильтрационной анестезии в экспериментах на коже морских свинок (E. Bulbring, J.Wajda. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and Exp. Therap.,1945, vol. 85, N 1, p. 78 - 84) установлено, что минимальной обезболивающей концентрацией для соединения I, как и для маркаина, является 0,0156%. При этом индексы Бюльбринг и Уэйд (для обоих веществ) статистически равнозначны. С увеличением концентрации растворов до 0,0312 и 0,0625% эти индексы для соединения I соответственно составляют 20,0 и 36,0, тогда как для маркаина - 10,8 и 32,6. Следует отметить, что полный обезболивающий эффект (100%-ную анестезию в течение 30 мин) соединение I индуцирует в 0,0625%-ной концентрации, тогда как маркаин - в 0,125%-ной (табл. 1). Сопоставление средних эффективных концентраций (ЕС50), выраженных в мМ/л, показало (табл. 2), что соединение I в 1,65 раза более активно, чем маркаин. При этом по терапевтическому индексу (широте терапевтического действия - ЛД50/ЕС50) дигидрохлорид I в 1,53 раза превосходит эталонный препарат. В результате исследования проводниковой анестезии в опытах на нервах хвостов крыс (Ю. Д.Игнатов, Ю.Н.Васильев, В.Н.Жуков и др. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местно-анестезирующих средств. М., МЗ СССР, 1990, 49 с.) установлено (табл. 3), что в 0,25 и 0,5% растворах как соединение I, так и маркаин через 5 мин после введения их в корень хвоста вызывают полное (100%-ное) обезболивание, тогда как по длительности анестезирующего эффекта соль I в 1,7 и 2,87 раза, соответственно, более значима, чем маркаин. В условиях спинномозговой анестезии, которую исследовали в опытах на крысах (Ю. Д. Игнатов и соавт., 1990) с катетеризацией субарахноидального пространства (А. А. Хван. Болеутоляющее действие клофелина при введении в желудочки головного мозга и под оболочки спинного мозга. Фармакол. и токсикол. , 1987, N 2, с. 26 - 29; T.L.Yaksh, T.A.Rudy. Chronic catheterisation of the spinal subarachnoid space. Physiol. Behav., 1976, vol. 17, p. 1031- 1036), T. A.Rudy. Chronic catheterisation of the spinal subarachnoid space. Physiol. Behav. , 1976, vol. 17, p. 1031 - 1036), показано (табл. 4), что в 0,25 и 0,5% растворах соединение I, подобно маркаину, индуцирует полное (100%-ное) обезболивание спустя 5 мин после субарахноидального введения, тогда как по длительности анестезирующего действия оно в 3,19 и 2,10 раза, соответственно, превосходит препарат сравнения. Соединение I в 0,5 и 1% растворах не оказывает раздражающего и повреждающего действия на кожу крыс. Таким образом, соединение I по местноанестезирующей активности (при инфильтрационном, проводниковом и спинномозговом методах обезболивания) и широте терапевтического действия значительно превосходит маркаин. На основе его представляется возможным создание местноанестезирующего лекарственного средства для инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии.
Формула изобретения
/РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
Похожие патенты:
Изобретение относится к новому производному в ряду 1H- имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]- бензимидазола формулы I: обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии
Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы I, где R1-R9 имеют указанные в формуле изобретения значения, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, содержащую их фармацевтическую композицию и противозачаточную композицию на их основе
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, способу лечения заболеваний с их использованием и фармацевтической композиции на основе этих соединений
Изобретение относится к дизамещенным полициклическим соединениям, их производным, фармацевтическим препаратам и методам использования при лечении у млекопитающих нарушения мыслительной деятельности и/или неврологических дисфункций и/или депрессий таких как болезни, связанные с дегенерацией нервной системы, и не только их
Изобретение относится к новому производному в ряду 1H- имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]- бензимидазола формулы I: обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии
Изобретение относится к области медицины и касается новой терапевтической антивоспалительной и болеутоляющей фармацевтической композиции, содержащей нимезулид, который представляет собой N-(4-нитро, 2-феноксифенил)метансульфонамид, для чрескожного введения, и способа ее изготовления
Способ анестезии нижней конечности // 2157252
Изобретение относится к медицине, в частности к анестезиологии и реанимации, и может быть использовано для анестезии нижней конечности при хирургических операциях
Изобретение относится к способу получения -изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина - полупродукта в производстве местнообезболивающего препарата рихлокаин восстановлением 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в присутствии минеральной кислоты при поддержании рН раствора 4,5 - 6,0 и температуре реакционной смеси 0 - 5oC
Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I), где Z представляет группу -(CH2)m-CH(OR3)- или карбонильную группу, R1 - водород или (C1 - C3)алкил, R2 - (C1 - C3)алкил или R1 и R2 вместе образуют цепь -(CH2)n, где n число 3 - 5, или -(CH2)2-O-(CH2)2-, m = 0 - 1, n = 1 - 2, R3 - водород или -COCH3 и R4 - водород, -CH3, -OH или -OCH3, при условии, что когда Z представляет карбонильную группу, h = 2, или их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к области медицины и касается применения тартрата 2-метил-3-карбэтокси-4-хлор-5-окиси-6-диметиламинобензофуран в качестве местнообезболивающего средства
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 Ъ,6 ,-пипеколоксилидил гидрохлорида, обладающего высокой местно-анестезирующей активностью
Изобретение относится к новому производному в ряду 1H- имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(2-трет-бутиламиноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]- бензимидазола формулы I: обладающему местноанестезирующим действием при терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии
