Производные (r-)-(-)-метилфенилоксазолидинона и способ их получения

 

Изобретение относится к новым производным (R)-(-)-метилфенилоксазолидинона формулы I, где R обозначает углеводородный остаток с количеством С-атомов до 5, обладающим ZNS активностью и ингибирующим TNF-продукт, и способу их получения, заключающемуся в том, что рацемат производного метилфенилоксазолидинона вместе с оптически активным вспомогательным веществом переводят в смесь диастереомеров и затем отделяют оптически активное вспомогательное вещество. Технический результат: соединения формулы I пригодны для получения фармацевтического препарата, который используется для лечения и профилактики заболеваний, которые решаются путем стимулирования TNF. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к производным (R)-(-)-метилфенилоксазолидинона, к способу их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Из патента США 4186129 известно, что производные фенилоксазолидинона имеют тормозящие фосфодиэстеразу свойства и, кроме того, действуют депрессивно на центральную нервную систему, вызывают антидопаминэргическое, антиноцисептивное и противосудорожное действие. Далее, в ЕР-0198919 описывается, что фенилоксазолидиноны при местном применении имеют противовоспалительные свойства, и в ЕР-0270482 выявлена хорошая нейропсихотропная эффективность фенилоксазолидинонов.

В этих публикациях упоминается только, что разделение рацемата на антиподы можно осуществлять обычными методами, не получая энантиомеров и не исследуя их фармакологической активности или не устанавливая чистоты полученных соединений. Чтобы снизить побочные действия лекарственных средств, желательно назначать унифицированное активное вещество, которое можно применять в значительных дозировках.

Теперь найдено, что имеющие R-конфигурацию производные метилфенилоксазолидинона особенно эффективны и лучше пригодны для применения в качестве лекарственного средства, чем рацемат.

Изобретение относится к (R)-(-)-метилфенилоксазолидинонам формулы I где R обозначает остаток углеводорода с количеством C-атомов до 5.

В качестве остатка углеводорода следует назвать, например, этил, пропил, изобутил, изобутенил, бутил, циклобутил и циклопентил.

Соединения формулы I ингибируют также TNF-продукт и поэтому пригодны для лечения заболеваний, которые передаются благодаря активированию TNF.

Под заболеваниями, которые передаются через TNF, следует понимать как заболевания, провоцируемые образованием TNF, так и заболевания, при которых благодаря TNF оказывают влияние на другие цитокины, как например, 11-1 или 11-6.

Под TNF следует понимать как TNF-, так и TNF-, которые оба антагонизируются соединениями формулы I. Предпочтительно ингибируется TNF-.

Соединения формулы I пригодны поэтому для получения фармацевтического препарата, который применяют для лечения и профилактики заболеваний в живом организме, которые решаются путем стимулирования TNF. Заболеваниями, которые оказывают влияние путем чрезмерного или нерегулированного стимулирования TNF, являются, например, аллергические и воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, пневмонические заболевания и заболевания резорбции костей, инфекционные заболевания, такие, как ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагра, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический синдром шока, ARDS (острый синдром удушья), легочный саркоидоз, астма, силикоз, кахексия, язвенный колит, болезнь Крона, остеопороз, повреждение органа после реперфузии, воспалительные заболевания центральной нервной системы, как малярия с поражением мозга, рассеянный склероз, панэнцефалит, инфекционные заболевания, как AIDS, бешенство крупного рогатого скота, воспалительные заболевания кожи, как крапивная лихорадка, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, системная красная волчанка, а также несахарный диабет, нейропротекция, например при болезни Паркинсона, слабоумие, например после множественных инфарктов и инсульта.

Эффективность соединений формулы I в названных показаниях может быть обнаружена соответствующими обычными фармакологическими тестами.

Новые (R)-(-)-метилфенилоксазолидиноны можно получать из рацемaта хроматографией на хиральных колонках или через диастереомеры с оптически активными вспомогательными веществами. В качестве оптически активного вспомогательного вещества применяют, например, (R)-1-(1-нафтил)-этилизоцианат, который позволяет получать оптически активное соединение простым способом с хорошими выходами и с высокой чистотой. Взаимодействие проводят в инертных растворителях, как толуол, бензол и др., или в их смесях, в присутствии органического основания, например третичного амина, как триэтиламин, при повышенной температуре или точке кипения реакционной смеси. Полученную смесь диастереомерных аллофанатов разделяют хроматографией на силикагеле количественно на компоненты. Затем отделенные диастереомерные аллофанаты обработкой основаниями расщепляют, например, с щелочными алкоголятами, в полярных растворителях на оптически активные метилфенилоксазолидиноны. В качестве полярных растворителей применяют, например, циклические и ациклические эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир. Целесообразно осуществлять взаимодействие в атмосфере инертного газа.

Изобретение включает также способ получения соединений формулы I, характеризующийся тем, что их рацемат с оптически активным вспомогательным веществом переводят в смесь диастереомеров и затем отделяют оптически активное вспомогательное вещество или их рацемат хроматографируют на хиральных колонках. Получение соединений формулы 1 можно осуществлять также отделением (R, S)-5-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона, например хроматографией и последующим отщеплением группы бензила и этерификацией. Отщепление группы бензила проводят, например, гидрированием в присутствии катализатора, как, например, палладия на подходящем носителе в инертных растворителях, как этилацетат. Последующая этерификация гидроксипроизводного происходит в присутствии оснований с реакционноспособным производным, как галогенид, тозилат или мезилат, в полярных растворителях, как диметилформамид или спирты при температурах до точки кипения растворителя. В качестве оснований пригодны, например, щеточные соединения, как гидроокиси, карбонаты, алкоголяты или гидриды натрия или калия.

Если заместитель R содержит двойную связь, то эту связь можно обычным способом восстанавливать до соответствующего алкильного производного. Например, восстановление можно проводить каталитическим способом с катализатором палладий/уголь в инертном растворителе при комнатной температуре или при повышенной температуре.

Способы согласно изобретению позволяют получать соединения формулы I с чистотой 99%.

На примере 5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-метил- 2-оксазолидинона (соединение I) можно показать, что оптически активное (R)-(-)-соединение неожиданно является эффективным соединением.

Улучшенную эффективность новых хиральных производных метилфенилоксазолидинона по сравнению с рацематом можно показать на крысах с помощью характерной для фосфодиэстеразы типа IV (РДЕ IV)- ингибиторов Head twitch- и Grooming-реакции. Рацемат и соответствующие энантиомеры давали Wistar - крысам мужского пола внутрибрюшинно (i.p.) и определяли наблюдением появление Head twitches и Grooming-реакции в течение 15-75 мин после инъекции. Как видно из табл. 1, (S)-(+)-энантиомер в противоположность рацемату в 4 раза (Head twitches) или в 6 раз (Grooming) слабее по эффективности, в то время как (R)-(-)- энантиомер был в 4 раза эффективнее (Head twitches) или таким же эффективным (Grooming) по сравнению с рацематом.

Действие энантиомеров на центральную нервную систему было установлено путем исследования способности вытеснения радиоактивного меченого ролипрама гомогенатов головного мозга in vitro (Европейский Журнал Фармакологии, том 127, 105-115 (1986)). IC₅₀ - величины (такая концентрация, при которой наступает тормозящее действие 50%), были преобразованы в константу торможения K_i, которую рассчитывают по следующей формуле: K_i = IC₅₀[I + (L/K_D)], где L обозначает концентрацию радиоактивного индикатора и K_D обозначает константу диссоциации ³H-связывания ролипрама, которую определяют отдельно (табл. 2).

Макрофаги и микроглиальные клетки, которые выполняют функции макрофагов в головном мозге, способствуют высвобождению TNF- во время экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ). Если макрофаги, например, стимулируют липосахаридом (LPS), то происходит выделение TNF - in vitro и in vivo в течение нескольких часов.

Мышиные макрофаги клеточной линии (RAW264) предварительно инкубировали 30 мин в присутствии и в отсутствии различных концентраций PDE-IV-ингибиторов и затем стимулировали с помощью LPS (10 нг/мл). Через 18 ч после стимулирования удаляли питательную среду и измеряли TNF--высвобождение при помощи специфического Элизы-теста.

Пробу получали от различных фирм, среди прочих от фирмы "Бритиш Биотехнолоджи, Гэнзим", и проводили тест, как описано изготовителем.

Улучшенное TNF-ингибирование новых хиральных производных метилфенилоксазолидинона по сравнению с рацематом показано на примере 5-(3-пропокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона (соединение 2) табл. 3.

Из табл. 3 видно, что (-)-энантиомер в два раза эффективнее, чем рацемат, и в 10 раз эффективнее, чем (+)-энантиомер.

Так как новые соединения формулы I отличаются не только повышенной эффективностью, но и небольшими побочными действиями и пониженной токсичностью, применение оптически активных (R)-(-) - метилфенилоксазолидинонов для изготовления лекарственных средств особенно выгодно.

Лекарственные средства изготовляют обычными способами, причем активное вещество с подходящими носителями, вспомогательными веществами и/или добавками приводят в форму фармацевтического препарата, который пригоден для энтерального или парентерального применения. Полученные таким способом лекарственные формы можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека или в ветеринарной медицине. Применение может быть оральным или подъязычным, как твердое вещество в форме капсул или таблеток или как жидкость в форме растворов, суспензий, элексиров, аэрозолей или эмульсий или ректально в форме свечей или в форме применяемых в случае необходимости также подкожно, внутримышечно или внутривенно растворов для инъекций или тонически или интратекально. В качестве вспомогательных веществ для требуемой рецептуры лекарственных средств применяют известные специалисту инертные органические и неорганические вещества-носители, как, например, вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д. Кроме того, в случае необходимости могут содержаться консерванты, стабилизаторы, вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы или соли для изменения осмотического давления или буферные растворы.

Фармацевтические препараты могут иметь твердую форму, например таблетки, драже, свечи, капсулы, или жидкую форму, например растворы, суспензии или эмульсии.

В качестве систем-носителей можно применять также поверхностно-активные вспомогательные вещества, такие как соли, галеновые кислоты или животные или растительные фосфолипиды и их смеси, а также липосомы или их составные части.

Для орального применения пригодны особенно таблетки, драже или капсулы с тальком и/или с носителями или связывающими веществами на основе углеводорода, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение может быть также в жидкой форме, как, например, сок, к которому добавляют в случае необходимости сахарин.

Соединения формулы I применяют в дозировках, которые достаточны для снижения TNF-продукта до нормальных или незначительных величин.

Дозировку активных веществ можно изменять в зависимости от способа назначения, от возраста и веса пациента, от вида и тяжести заболевания, которое лечат, и от аналогичных факторов. Суточная доза составляет 0,1-25 мг, предпочтительно 0,5-5 мг, причем дозу можно давать как назначаемую разовую дозу или делить на две или несколько суточных доз.

Поскольку получение исходных соединений не описывается, они известны из названных публикаций или их можно получать аналогично известным соединениям или описанными здесь способами.

Нижеследующие примеры должны пояснять способ согласно изобретению.

Исходные соединения: (R,S)-2-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-2-гидрокси-1-пропиламин 16,9 г 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофенона растворяют при нагревании в 12,5 мл триметилсилилцианида. После добавления 700 мг йодида цинка наступает сильный тепловой эффект; после этого охлаждают до 20^oC и перемешивают 30 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь смешивают с 100 мл тетрагидрофурана и прикапывают в течение 20 мин в раствор 4,4 г алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидрофурана. Через 30 мин осторожно добавляют 100 мл насыщенного раствора тартрата калия-натрия. Образуется кашеобразная масса, из которой можно декантировать фазу тетрагидрофурана. Кашеобразный остаток экстрагируют 7 раз, каждый раз по 100 мл простого диэтилового эфира, экстракты вместе с фазой тетрагидрофурана выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и экстрагируют 3 раза, каждый по 50 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Соединенные кислые экстракты при помощи 4 н. натрового щелока регулируют до значения pH 13 и экстрагируют 6 раз, каждый раз по 100 мл простого диэтилового эфира. Эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают как остаток 16,4 г (R,S)-2-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-1-пропиламина с точкой плавления 82^oC.

(R,S)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон Раствор 16,4 г (R,S)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси- 1-пропиламина в 150 мл тетрагидрофурана смешивают с 10,2 г N,N'-карбонилдиимидазола и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 500 мл этилацетата и раствор промывают 2 раза, каждый раз по 50 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и затем водой, сушат и выпаривают в вакууме. Как остаток получают 17,7 г (R,S)-5-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. Точка плавления 83,5^oC.

(R,S)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-2-гидрокси-1-пропиламин Смесь из 30 г 4-метокси-3-пропоксиацетофенона и 25 мл триметилсилилцианида смешивают с 1,4 г йодида цинка и нагревают 4 ч до 110^oC. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 200 мл тетрагидрофурана, по капле смешивают с суспензией 8,0 г алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана и нагревают один час до кипения. После охлаждения до 4^oC разбавляют 750 мл простого диэтилового эфира, и смесь осторожно смешивают затем в течение 45 мин с насыщенным раствором бикарбоната натрия до осаждения твердой гидроокиси алюминия. Органическую фазу отделяют, и остающееся неорганическое вещество промывают 1000 мл простого диэтилового эфира. Соединенные органические фазы выпаривают в вакууме, остаток поглощают в дихлорметане и экстрагируют 4 раза, каждый раз по 80 мл водного раствора 2 н. хлористоводородной кислоты. Соединенные кислые водные фазы при помощи водного 5 н. раствора гидроокиси натрия доводят до значения pH 10, и после насыщения хлористым натрием экстрагируют повторно этилацетатом. Соединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Как остаток получают 25,0 г (R,S)-2-(4-метокси-3- пропоксифенил) -2-гидрокси-1-пропиламина с точкой плавления 90^oC.

(R,S)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон Раствор 24,0 г (R,S)-2-(4-метокси-3-пропоксифенил)-2-гидрокси- 1-пропиламина в 260 мл тетрагидрофурана смешивают при охлаждении льдом с 19,4 г N, N'-карбонилдиимидазола и затем перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 300 мл этилацетата и промывают раствор 3 раза, каждый раз по 50 мл водного раствора 1 н. хлористоводородной кислоты. Затем промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток 28 г очищают хроматографией на колонке с силикагелем, со смесью гексана-этилацетата в качестве растворителя. Получают 24,5 г (R,S)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. Точка плавления 71^oC.

(R,S)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-1-пропиламин
Смесь 28 г 3-этокси-4-метоксиацетофенона и 25 мл триметилсилилцианида смешивают с 1,4 г йодида цинка и нагревают 4 ч до 100^oC. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 200 мл тетрагидрофурана, смешивают по каплям с суспензией 8,0 г алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана и нагревают 1 ч до кипения. После охлаждения до 4^oC разбавляют 750 мл простого диэтилового эфира, и затем смесь осторожно смешивают в течение 45 мин с насыщенным раствором бикарбоната натрия до осаждения гидроокиси алюминия. Органическую фазу отделяют, и остающееся неорганическое вещество промывают при помощи 1000 мл простого диэтилового эфира. Соединенные органические фазы выпаривают в вакууме, остаток поглощают в дихлорметане и экстрагируют 4 раза, каждый раз по 80 мл водного 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Соединенные кислые водные фазы при помощи водного раствора 5 н. гидроокиси натрия доводят до значения pH 10 и после насыщения хлористым натрием экстрагируют повторно этилацетатом. Соединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Как остаток получают 26,1 г (R,S)-2-(3-этокси-4- метоксифенил)-2-гидрокси-1-пропиламина с точкой плавления 88^oC.

(R,S)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
Раствор 11,2 г (R,S)-2-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-1- пропиламина в 130 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом смешивают с 9,7 г N,N'-карбонилдиимидазола и затем перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 200 мл этилацетата, и раствор промывают 2 раза, каждый раз по 50 мл водного раствора 1 н. хлористоводородной кислоты. После этого органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия и хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток 12 г очищают хроматографией на колонке с силикагелем, со смесью гексана-этилацетата в качестве растворителя. Получают 9,6 г (R, S)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. Точка плавления 102^oC.

Пример 1.

Получение и отделение диастереомерных аллофанатов.

17,7 г (R,S)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-оксазолидинона растворяют в 240 мл толуола. После добавления 9 мл триэтиламина и 12,8 г (R)-1-(1-нафтил)-этилизоцианата реакционный раствор нагревают 17 ч в атмосфере азота до кипения и затем выпаривают в вакууме. Остаток 31,1 г хроматографируют на колонке с силикагелем (Кромазил, 10 мкм) со смесью гексана-простого диэтилового эфира (6:4). Элюируют 11,5 г амида N-[(R)-1- (1-нафтил)этил]-(R)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5- метил-2-оксазолидиноя-3-карбоновой кислоты, точка плавления 124^oC, []_D = -^o8 (CHCl₃), а также 13,5 г амида N-[(R)-1-(1-нафтил)этил]-(S)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5- метил-2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты, маслянистый, []_D = 41^o (CHCl₃).

(R)-(-)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2- оксазолидинон
Раствор 11,0 г амида N-[(R)-1-(1-нафтил)этил]-(R)-5-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты в 230 мл тетрагидрофурана смешивают при охлаждении льдом и в атмосфере азота с 2,3 г этилата калия и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. После добавления 700 мл этилацетата промывают 2 раза, каждый раз по 50 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и затем водой; сушат и выпаривают в вакууме. Сырой продукт 12,3 г хроматографируют на колонке с силикагелем (Кромазил, 10 мкм) со смесью этилацетата-гексана (3:7). Элюируют 6,8 г и перекристаллизовывают из гексана-дихлорметана. Выход: 6,23 г (R)-(-)-5-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. Точка плавления 84^oC, []_D = -41^o (CHCl₃).

(S)-(+)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2- оксазолидинон
Раствор 490 мг амида N-[(R)-1-(1-нафтил)этил]-(S)-5-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана смешивают в атмосфере азота с 90 мг этилата калия и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После добавления 50 мл этилацетата промывают 2 раза, каждый раз по 10 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и затем водой, сушат и выпаривают в вакууме. Сырой продукт 470 мг хроматографируют на колонке с силикагелем (Кромазил, 10 мкм) со смесью этилацетата-гексана (3:7). Элюируют 260 мг кристаллического (S)-(+)-5-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. Точка плавления 80^oC, []_D = +38^o (CHCl₃).

Пример 2.

Получение и разделение диастереомерных аллофанатов.

14,6 г (R,S)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона растворяют в 200 мл толуола. После добавления 7,7 мл триэтиламина и 10,0 г (R)-1-(1-нафтил)-этилизоцианата реакционный раствор нагревают 16 ч в атмосфере азота до кипения. После охлаждения до комнатной температуры выпаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, твердые составные части отфильтровывают и раствор концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Кромазил, 10 мкм) со смесью этилацетата-гексана (3: 7). Элюируют 10,9 г. После рекристаллизации из этилацетата-гексана получают 7,0 г амида N- [(R)-1-(1-нафтил)этил]-(R)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил- 2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты. Точка плавления 106^oC, []_D = -9^o (CHCl₃). Затем элюируют 12,4 г амида N- (R)-1-(1-нафтил)этил-(S)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил- 2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты как масло, []_D = -43^o (CHCl₃).

(R)-(-)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
При охлаждении льдом раствор 10,0 г амида N-[(R)-1-(1-нафтил)этил]- (R)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана перемешивают с 2,3 г этилата калия и затем перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. После добавки 400 мл этилацетата промывают 2 раза, каждый раз 50 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и затем водой, сушат и выпаривают в вакууме. Сырой продукт 8,3 г хроматографируют при помощи смеси из этилацетата и гексана в качестве растворителя на колонке с силикагелем. Получают 5,3 г (R)-(-)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)- 5-метил-2-оксазолидинона, который перекристаллизовывают из смеси этилацетата-гексана. Выход: 4,5 г. Точка плавления: 93^oC, []_D = -48^o (CHCl₃).

(S)-(+)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
При охлаждении льдом раствор 13,8 г амида N-[(R)-1-(1-нафтил)этил]- (S)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана перемешивают с 4,8 г этилата калия и затем перемешивают при комнатной температуре 16 ч. После добавки 400 мл этилацетата промывают 2 раза, каждый раз по 50 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и затем водой, и выпаривают в вакууме. Сырой продукт 16,5 г хроматографируют при помощи смеси из этилацетата и гексана в качестве растворителя на колонке с силикагелем. Получают 8,3 г (S)-(+)-5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. После кристаллизации из гексана-этилацетата остаются 6,4 г. Точка плавления 94^oC, []_D = +45^o (CHCl₃).

Пример 3.

Получение и разделение диастереомерных аллофанатов.

5,9 г (R,S)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона растворяют в 90 мл толуола. После добавления 3,3 мл триэтиламина и 4,8 г (R)-1-(1-нафтил)-этилизоцианата реакционный раствор нагревают 25 ч в атмосфере азота до кипения. После охлаждения до комнатной температуры выпаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, твердые составные части отфильтровывают и концентрируют раствор в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Кромазил, 10 мкм) со смесью этилацетата-гексана (3: 7). Элюируют 4,55 г амида N-[(R)-1-(1-нафтил)этил] - (R)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон-3- карбоновой кислоты. Точка плавления 112^oC, []_D = -12^o (CHCl₃). Затем элюируют 4,4 г амида N-[(R)-1-(1-нафтил)этил]-(S)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2- оксазоли динон-3-карбоновой кислоты как масло, []_D = -39^o (CHCl₃).

(R)-(-)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
При охлаждении льдом раствор 7,3 г амида N-[(R)-1(1-нафтил-этил]- (R)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с 1,8 г этилата калия и затем перемешивают при комнатной температуре 30 мин. После добавления 300 мл этилацетата промывают 2 раза, каждый раз 50 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и затем водой, сушат и выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют со смесью из этилацетата и гексана в качестве растворителя на колонке с силикагелем. Получают 3,8 г (R)-(-)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. После перекристаллизации из гексана-этилацетата остаeтся 3,1 г. Точка плавления 87^oC, []_D = -51^o (CHCl₃).

(S)-(+)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
При охлаждении льдом раствор 10,1 г амида N-[(R)-1(1-нафтил)этил]- (S)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон-3-карбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана смешивают с 3,6 г этилата калия и затем перемешивают 16 ч при комнатной температуре. После добавления 400 мл этилацетата промывают 2 раза: каждый раз 50 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и затем водой, сушат и выпаривают в вакууме. Сырой продукт 11,5 г хроматографируют смесью из этилацетата и гексана в качестве растворителя на колонке с силикагелем. Получают 5,5 г (S)-(+)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона. После перекристаллизации из гексана-этилацетата остаeтся 4,1 г. Точка плавления 85^oC, []_D = +49^o (CHCl₃).

Пример 4.

Разделение диастереомеров (R,S)-5-(3-бензилокси-4-метоксифенил)- 5-метил-2-оксазолидинона.

3 г (R,S)-5-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона - полученного аналогично (R,S)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5- метил-2-оксазолидинона - хроматографируют на Chirapher-колонке (25 мкм) Прокром-установки со смесью гексана-диоксана. Элюируют 1,2 г (S)-(+)-5-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолилинона, точка плавления 115,8^oC, []_D = +38,9^o (CHCl₃), и 1,1 г (R)-(-)-5-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона, точка плавления 116,7^oC, []_D = +38,4^o (CHCl₃).

(R)-(-)-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
1,1 г (R)-(-)-5-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона растворяют в 40 мл этилацетата и смешивают с 100 мг 10%-ного палладия/угля. Гидрируют до окончания поглощения водорода. После фильтрования на силикагеле и выпаривания в вакууме получают 750 мг (R)-(-)-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона, точка плавления 141,6^oC, []_D = -28,2^o (CHCl₃).

(R)-(-)-5-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
Раствор 80 мг (R)-(-)-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-метил-2- оксазолидинона в 1 мл диметилформамида смешивают с 25 мг гидрида натрия (55-65%) и перемешивают 15 мин при 60^oC. После охлаждения закапывают 0,04 мл бромциклобутана и перемешивают 2 ч при 110^oC. Реакционную смесь концентрируют в масляном вакууме в круглой трубе досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем со смесью гексана- этилацетата в качестве растворителя. Получают 52 мг (R)-(-)-5-(3- циклобутилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона, точка плавления 132,5^oC, []_D = -38,6^o (CHCl₃).

Пример 5.

(R)-(-)-5-(3-изобутенилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
Раствор 710 мг (R)-(-)-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-метил-2- оксазолидинона в 30 мл этанола смешивают по очереди с 658 мг карбоната калия и 0,48 мл хлористого металлила. После 15 ч перемешивания при 70^oC фильтруют и выпаривают раствор в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем со смесью гексана-этилацетата в качестве растворителя. Получают 620 мг (R)-(-)-5-(3-изобутенилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинона, маслянистый, []_D = -24,3^oC.

Пример 6.

(R)-(-)-5-(3-изобутилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон
360 мг (R)-(-)-5-(3-изобутенилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2- оксазолидинона растворяют в 10 мл этилацетата и перемешивают с 50 мг палладия/угля (10%-ного). Гидрируют до окончания поглощения водорода. После фильтрования на кизельгуре и выпаривания в вакууме получают маслянистый остаток. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагалем, со смесью гексана-ацетона в качестве растворителя. Получают 186 мг (R)-(-)-5-(3-изобутилокси-4-метоксифенил)- 5-метил-2-оксазолидинона, точка плавления 93,7^oC, []_D = -24,7^o.

Формула изобретения

1. Производные (R)-(-)-метилфенилоксазолидинона формулы I

где R обозначает углеводородный остаток с количеством С-атомов до 5.

2. Производные (R)-(-)-метилфенилоксазолидинона по п.1, представляющие собой:
(R)-(-)-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон,
(R)-(-)-5-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон,
(R)-(-)-5-(4-метоксифенил-3-пропокси)-5-метил-2-оксазолидинон,
(R)-(-)-5-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон,
(R)-(-)-5-(3-изобутинилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон.

(R)-(-)-5-(3-изобутилокси-4-метоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон.

3. Производные (R)-(-)-метилфенилоксазолидинона формулы I по одному из пп.1 или 2, обладающие ZNS активностью.

4. Производные (R)-(-)-метилфенилоксазолидинона формулы I по одному из пп.1 или 2, ингибирующие TNF-продукт.

5. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что рацемат производного метилфенилоксазолидинона вместе с оптически активным вспомогательным веществом переводят в смесь диастереомеров и затем отделяют оптически активное вспомогательное вещество.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2