Изобретение относится к новым кристаллическим комплексным соединениям
-,
- и/или
-циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 2:1. Новые комплексные соединения получают из водных растворов или водных суспензий гидрохлорида ранитидина и циклодекстрина путем удаления воды. Фармацевтические составы содержат в качестве действующего начала комплексные соединения гидрохлорида ранитидина с
-,
- и/или
- циклодекстрином и другие обычно используемые ингредиенты и/или добавки. Новые соединения могут быть использованы в качестве антигистаминного средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для лечения избыточной кислотности желудочного сока. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Настоящее изобретение относится к новому типу кристаллического комплекса включения циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина, к способу его получения и к содержащим его фармацевтическим составам.
Ранитидин. HCl, т. е. гидрохлорид N-[2(5-диметиламино)метил-2-фуранил-метилтио] этил-N-метил-2-нитро-1-этендиамина широко применяется в качестве антигистаминного средства, т.е. блокатора H
2-рецепторов для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для лечения избыточной кислотности желудочного сока. Названное вещество ингибирует нормальную и избыточную (стимулированную) секрецию кислоты желудочного сока, уменьшая количество желудочного сока и содержание в нем кислоты и пепсина.
В литературе описаны два типа полиморфных кристаллических форм ранитидина.HCl - "форма 1" и "форма 2".
Основную форму, или "форму 1" можно получить реакцией взаимодействия этанольного раствора ранитидинового основания с хлористоводородной кислотой с образованием соответствующей соли. Известно, что параметры фильтрации и сушки в случае "формы 1" невыгодны. Кроме того, она проявляет значительную гигроскопичность. "Форму 2" получают из "формы 1" в результате перекристаллизации последней из изопропанола.
Процесс получения "формы 2" описан в патентной заявке US-A-4672133. Две вышеуказанные кристаллические формы ранитидина. HCl легко различимы на основе данных порошковых рентгенограмм, поскольку характерные пики отражения обеих форм проявляются при разных значениях угла 2
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/920.gif)
.
С технологической точки зрения "форма 2" оказывается более выгодной, ибо она состоит из более крупных кристаллов, ее легче фильтровать и высушивать и она менее гигроскопична.
При хранении "форма 1" постепенно превращается в "форму 2".
Наличие полиморфных форм лекарственных веществ и их самопроизвольное превращение друг в друга невыгодны, поскольку подобный полиморфизм затрудняет соблюдение технических требований и условий фармацевтической промышленности. Дело в том, что физико-химические свойства подобных полиморфных форм меняются в зависимости от их конкретного количественного соотношения.
Неожиданно было обнаружено, что сильно гидрофильный и легко растворимый в воде гидрохлорид ранитидина образует строго определенный кристаллический комплекс включения вместе с циклодекстринами и преимущественно с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином.
Согласно одному варианту выполнения настоящее изобретение относится к комплексам гидрохлорида ранитидина (вещества - гостя) с циклодекстрином (веществом-хозяином).
Примерами циклодекстрина являются
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
-,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
- и/или
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
- циклодекстрин и/или их алкилированные и/или оксиалкилированные производные.
Далее, в качестве вещества-гостя может быть использована "форма 1" или "форма 2" ранитидина.HCl.
Молярное соотношение вещества-хозяина с веществом-гостем составляет обычно
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8805.gif)
1.
Согласно другому варианту выполнения изобретение относится к способу получения комплексных соединений гидрохлорида ранитидина, служащего веществом-гостем, с циклодекстрином, служащим веществом-хозяином, в соответствии с которым из вещества-гостя и вещества-хозяина приготовляют водный раствор или водную суспензию, после чего высушивают раствор, т.е. удаляют воду. Содержание
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина в водном растворе или водной суспензии составляет, например, 5 - 70, в частности 20 - 40%. Гидрохлорид ранитидина "формы 1" или "формы 2" может быть использован в качестве вещества-гостя, а ранитидиновое основание - в качестве исходного материала для гидрохлорида ранитидина - вещества-гостя.
Воду, содержащуюся в полученном растворе, можно удалить, например, путем лиофилизации, распылительной сушки, низкотемпературного вакуумного испарения или вакуумной сушки.
Наконец, согласно еще одному варианту выполнения изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему в качестве действующего начала комплекс гидрохлорида ранитидина, служащего веществом-гостем, с циклодекстрином, служащим веществом-хозяином, и другие обычно используемые ингредиенты и/или добавки.
Вышеописанное открытие было неожиданным ввиду того, что долгое время считалось, что циклодекстрины образуют неполярные кристаллические комплексы включения с молекулами-гостями, обладающими низкой водорастворимостью.
На основе данных термического анализа, полученных методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), и порошкового рентгеноструктурного анализа удалось доказать наличие новой твердой фазы и, следовательно, образование комплекса включения.
Использование циклодекстринов для образования комплексов с лекарственными веществами, имеющими низкую водорастворимость и всасываемость, с целью повышения устойчивости, водорастворимости и биологической доступности уже описаны в литературе. Так, например, автором Szejtli, J. в Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publ., Dordrecht, 1988, обсуждается ряд примеров практического применения циклодекстринов для вышеназванных целей.
Однако нигде не описывался предлагаемый и столь необычайный процесс комплексообразования с таким активным веществом-гостем, как гидрохлорид ранитидина, который способен образовать клатраты.
Удаление воды можно осуществлять известными методами, т.е. распылительной сушкой, сушкой с вымораживанием или вакуумным испарением, вакуумной сушкой или микроволновой обработкой.
Ввиду того, что комплексообразование осуществляется предпочтительно в водном растворе гидрохлорида ранитидина, отпадает необходимость в приготовлении для процесса комплексообразования технологически более выгодной "формы 2".
Для комплексообразования в качестве исходного вещества-гостя можно использовать "форму 1" и "форму 2" гидрохлорида ранитидина или даже ранитидиновое основание при том условии, что свободное основание с использованием эквивалентного количества хлористоводородной кислоты будет превращено в гидрохлорид. Таким образом удается и избежать образования чистых и в высокой степени кристаллических гидрохлоридных солей ранитидина.
Комплекс включения гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином, полученный согласно предлагаемому изобретению, представляет собой микрокристаллический беловатый порошок, который обладает более низкой гигроскопичностью и поддается непосредственному таблетированию.
Даже в случае длительного хранения продукта молекулярно капсюлированное комплексное состояние лекарства исключает возможность его полиморфного превращения, так что его использование в твердых фармацевтических формах оказывается более выгодным, чем использование "формы 1 и 2".
Получение и идентификация предлагаемого комплекса включения более подробно иллюстрируются нижеследующими примерами, которые, однако, никак не ограничивают изобретения.
На приложенных рисунках показано следующее Фиг. 1 - порошковая рентгенограмма ранитидина.HCl,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина и их комплексных соединений включения A: комплексное соединение ранитидина.HCl с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином по примеру 1 B: комплексное соединение ранитидина.HCl с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином по примеру 3 C: "форма 2" ранитидина.HCl D:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрин (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD) Фиг. 2 - диаграмма DSC ранитидина.HCl, механической смеси лекарственного вещества с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD и их комплексных соединений включения.
A: комплексное соединение ранитидина.HCl с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD по примеру 1 B: комплексное соединение ранитидина.HCl с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD по примеру 3 C: "форма 2" ранитидина.HCl D: механическая смесь ранитидина.HCl и
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD (молярное соотношение - 1:1)
Фиг. 3 - порошковая рентгенограмма комплексных соединений ранитидина.HCl с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD и "формы 2" ранитидина.HCl.
A: комплексное соединение ранитидина.HCl с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD (1:1)
B: комплексное соединение ранитидина.HCl с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD (1:1) после хранения в течение 12 недель при относительной влажности 76%
C: "форма 2" ранитидина.HCl.
Пример 1
Получение комплексного соединения гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином (молярное соотношение 1:1)
0,7 г (2 ммоля) гидрохлорида ранитидина при комнатной температуре растворяют в 5 мл деионизированной воды. К раствору затем добавляют 2,6 г (2 ммоля)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина (содержание воды - 14%), сильно перемешивая раствор до получения почти прозрачного раствора. Полученную в результате плотную медообразную взвесь подвергают сушке вымораживанием.
Выход: 3,1 г бежевого порошка, содержащего 21 вес.% гидрохлорида ранитидина.
Определение характеристик комплексного соединения, полученного по примеру 1: Факт образования комплекса подтвержден порошковой рентгенограммой и DSC.
Порошковые рентгенограммы
Порошковые рентгенограммы комплекса (фиг. 1A) значительно отличаются как от рентгенограммы "формы 2" гидрохлорида ранитидина (фиг. 1C), так и от
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина (фиг. 1D), подвергавшегося идентичной обработке.
Как видно из фиг. 1, по сравнению с пиками отражения "формы 2" гидрохлорида ранитидина и
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина пики отражения комплексного соединения появляются при других значениях угла 2
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/920.gif)
Наиболее интенсивные пики "формы 2" при значении угла 2
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/920.gif)
= 20,2
o и 23,4
o полностью исчезают в результате образования комплекса. Это косвенно свидетельствует об образовании новой, неизвестной до сих пор кристаллической решетки гидрохлорида ранитидина. Иными словами, этот факт можно считать доказательством образования комплексного соединения включения. (Наиболее характерные пики отражения рентгеновских лучей приведены в таблице 1).
Характерные пики отражения "формы 1" появляются при разных значениях угла 2
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/920.gif)
(15,4, 16,8, 22,6, 24,2, 26,1), которые заметно отличаются и от пиков отражения комплексного соединения включения по примеру 1.
Термоанализ
Кривые DSC-анализа гидрохлорида ранитидина, комплексного соединения и соответствующей механической смеси лекарственного вещества с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином показаны на фиг. 2.
Резкий нижний пик эндотермического тепла, характерный для процесса плавления "формы 2" гидрохлорида ранитидина, появляется в температурных пределах 143 - 145
oC (фиг. 2), что соответствует кривой DSC-анализа механической смеси (фиг. 2D).
Наоборот, диаграмма DSC-анализа комплекса включения не показывает потока эндотермического тепла в температурном интервале плавления, что свидетельствует об образовании комплекса включения между лекарственным веществом и
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином (фиг. 2A).
Пример 2
Получение комплекса гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином с молярным соотношением 1:1 по примеру 1, но с удалением воды вакуумной сушкой
Образование комплексного соединения осуществляют аналогично примеру 1. Полученную в результате плотную взвесь высушивают под пониженным давлением при комнатной температуре с получением комплексного соединения в виде твердого вещества.
Выход: 3,1 г бежевого порошка, содержащего 21 вес.% гидрохлорида ранитидина.
Для идентификации комплекса проводили порошковый рентгеноструктурный анализ. Полученная при этом рентгенограмма соответствует рентгенограмме комплекса, полученного в результате сушки вымораживанием в примере 1.
Обнаруживали также полное исчезновение наиболее интенсивных пиков отражения "формы 2" гидрохлорида ранитидина при значении угла 2
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/920.gif)
= 20,2 и 23,4, причем относительно интенсивные новые пики появляются при значениях угла 2
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/920.gif)
= 10,8, 12,6 и 19,7.
Пример 3
Получение комплексного соединения гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином (молярное соотношение 1:2)
0,7 г (2 ммоля) гидрохлорида ранитидина растворяют в 5 мл деионизированной воды. Затем в раствор добавляют 5,2 г (4 ммоля)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина (содержание воды - 14%), сильно перемешивая его в течение 3 часов при комнатной температуре для достижения максимальной растворимости
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина. Наконец, плотную трудно размешиваемую взвесь подвергают сушке вымораживанием.
Выход: 5,5 г бежеватого порошка, содержащего 12 вес.% гидрохлорида ранитидина.
Идентификация комплекса
Порошковый рентгеноструктурный анализ
Порошковая рентгенограмма вышеуказанного комплексного соединения представлена на фиг. 1B. Она показывает заметное различие между рентгенограммами двух компонентов и комплексного соединения с молярным соотношением компонентов 1: 1 (фиг. 1A). Из рентгенограммы комплексного соединения с молярным соотношением компонентов 1:2 также видно исчезновение интенсивных пиков отражения "формы 2" гидрохлорида ранитидина.
Термоанализ
Кривая DSC-анализа комплексного соединения показана на фиг. 2B. Исчезновение эндотермического пика процесса плавления относится к состоянию заключения лекарственного вещества в
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрин по примеру 3.
Пример 4
Получение комплексного соединения гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином (молярное соотношение 1:1), исходя из ранитидинового основания
132,0 г (0,42 моля) свободного основания ранитидина смешивают с 418 мл 1 М хлористоводородной кислоты. В раствор затем добавляют 546 г (0,42 моля)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина (содержание воды - 13,8%). Полученную смесь сильно перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 2,5 ч. Полученную в результате плотную медообразную взвесь подвергают затем сушке вымораживанием. В течение всего процесса вещество защищалось от воздействия света.
Выход: 590
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
10 г бежеватого порошка, содержащего 22
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
0,5 вес.% гидрохлорида ранитидина.
Термоанализ
На кривой DSC-анализа "формы 2" гидрохлорида ранитидина характерный эндотермический пик появляется при 143-145
oC. Подобный эндотермический пик не появляется на кривой DSC-анализа комплексного соединения по примеру 4, что указывает на наличие комплекса включения.
Порошковый рентгеноструктурный анализ
Порошковая рентгенограмма комплексного соединения представлена на фиг. 3A. Рентгенограмма комплексного соединения идентична с рентгенограммой, полученной с гидрохлоридом ранитидина по примеру 1.
Испытание на устойчивость комплекса при хранении
Образец комплексного соединения, полученного по примеру 4, хранили в течение 12 недель при комнатной температуре и относительной влажности 76%. Затем составляли рентгенограмму образца, которая показана на фиг. 3B. Рентгенограмма образца по сравнению со свежеприготовленным образцом не показывает никаких значительных изменений кристаллической структуры (фиг. 3A). Степень кристалличности комплексного соединения слегка повышена, а соотношение интенсивностей пиков слегка модифицировано в результате хранения при повышенной влажности. Но тем не менее, по истечении срока хранения (12 недель) на рентгенограмме не видны характерные пики "формы 2" гидрохлорида ранитидина.
Пример 5
Получение комплексного соединения гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином (молярное соотношение 1: 1) в соответствии с примером 4, но с удалением воды вакуумной сушкой
Образование комплексного соединения осуществляют аналогично примеру 4. Полученную в результате плотную взвесь высушивают под пониженным давлением при комнатной температуре с получением комплексного соединения в виде твердого вещества.
Выход: 3,9 г бежевого порошка, содержащего 21 вес.% гидрохлорида ранитидина.
Для идентификации комплекса проводили порошковый рентгеноструктурный анализ. При этом было найдено, что рентгенограмма соответствует рентгенограмме комплекса, полученного по примеру 2.
Пример 6
Препарат гранулированного комплексного соединения гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином для пакетиков, содержащих 150 мг ранитидинового основания на единицу дозировки
Состав:
Комплексное соединение гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином по примеру 1 - 800 мг
Сорбит - 1500 мг
Лимонный аромат - 20 мг
Сахарин - 5 мг - 2325 мг
Из комплексного соединения, сорбита и других добавок образовали однородную массу, которую затем засыпали в пакетики-единицы дозировки.
Пример 7
Препарат комплексного соединения гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрином в виде таблеток с содержанием 100 мг ранитидинового основания
Комплекс ранитидинаю.HCl/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD по примеру 5 - 500 мг
Фосфат кальция - 80 мг
Лактоза - 45 мг
Стеарат магния - 5 мг - 630 мг
Комплекс гомогенизируют с добавками и как таковой спрессовывают в таблетки.
Пример 8
Получение комплекса ранитидинаю.HCl/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD с молярным соотношением компонента 1:1 из ранитидинового основания путем сушки распылением
3,15 г (0,01 моля) ранитидинового основания смешивают с 10 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. В раствор затем добавляют 13,0 г (0,01 моля)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина (содержание воды - 13,8%) и 90 мл дистиллированной воды. Полученную смесь перемешивают 1 ч с помощью магнитной мешалки, после чего ее подвергают распылительной сушке в сушильном аппарате типа Buchi 190 Mini-Spray-Dryer. Режим сушки:
Температура на входе: 155
oC
Температура на выходе: 85
oC
Расход жидкости: 3 - 4 мл/мин.
Выход: 5 г бежеватого порошка, содержащего 22
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
0,5 вес.% гидрохлорида ранитидина.
Рентгеноструктурный анализ: порошковая рентгенограмма комплекса свидетельствует о том, что структура полностью аморфная.
Сравнительный пример 1
Образцы комплекса ранитидина.HCl/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD (по примеру 4), комплекса ранитидина. HCl/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
CD (по примеру 2), "формы 1" гидрохлорида ранитидина и "формы 2" гидрохлорида ранитидина хранили в течение 48 ч при 20
oC в атмосфере, насыщенной водяным паром. Затем определяли степень водопоглощения с получением следующих результатов (водопоглощение указано в %) (см. табл. 2).
Через 24 ч и 48 ч комплексные соединения по примерам 1 и 4 были еще твердыми порошками, в то время как "формы 1 и 2" гидрохлорида ранитидина превратились в сиропообразные жидкости.
Формула изобретения
1. Комплексные соединения
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
-,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
- и/или
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
-циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина при молярном соотношении указанных компонентов от 1 : 1 до 2 : 1.
2. Комплексные соединения по п.1, полученные с использованием "формы 1" или "формы 2" гидрохлорида ранитидина.
3. Способ получения комплексных соединений гидрохлорида ранитидина с циклодекстрином по п.1, заключающийся в том, что готовят водный раствор или водную суспензию гидрохлорида ранитидина и циклодестрина, после чего удаляют воду.
4. Способ по п.3, заключающийся в том, что готовят водный раствор или водную суспензию с содержанием
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
-циклодекстрина 5 - 70, в частности 20 - 40%.
5. Способ по п.3 или 4, заключающийся в том, что используют "форму 1" или "форму 2" гидрохлорида ранитидина или используют ранитидиновое основание в качестве исходного материала для гидрохлорида ранитидина.
6. Способ по одному из пп.3 - 5, заключающийся в том, что воду удаляют лиофилизацией, сушкой распылением, низкотемпературным вакуумным испарением или вакуумной сушкой.
7. Фармацевтический состав, отличающийся тем, что он включает в качестве действующего начала комплексное соединение гидрохлорида ранитидина с
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
-,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
- и/или
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
-циклодекстрином по п.1 или 2 или полученное согласно способу по одному из пп.3 - 6 комплексное соединение и другие обычно используемые ингредиенты и/или добавки.
РИСУНКИ
Рисунок 1,
Рисунок 2,
Рисунок 3,
Рисунок 4,
Рисунок 5