Производные диарилалканов, содержащие алициклическую группу, проявляющие антагонизм в отношении серотонин-2-рецепторов и/или ингибирующую активность в отношении сквален-синтазы, композиция для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
Авторы патента:
Производные диарилалканов формулы I, где R1 - ненасыщенная гетероциклическая группа с 5 кольцевыми атомами, один из которых азот, возможно замещенная по одному углеродному атому ОН или С1-20 алканоилоксигруппой, а по азотному атому возможно замещена С1-6 алкилом; R2a, R2b, R2c -Н, метил, метокси, F, Cl, Br; R3a, R3b, R3c, R3d - H, C1-6 алкокси или атом галогена, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Соединения формулы I являются антагонистами серотонин-2-рецепторов и обладают способностью ингибировать активность сквален-синтазы. 2 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/217469.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
3-бром-1-нафтильную, 4-бром-1-нафтильную, 2-иод-1- нафтильную, 3-иод-1-нафтильную, 4-иод-1-нафтильную, 2-метил-2- нафтильную, 3-метил-2-нафтильную, 4-мети л-2-нафтильную, 5-метил- 2-нафтильную, 6-метил-2-нафтильную, 7-метил- 2-нафтильную, 8- метил-2-нафтильную, 2-метокси-2-нафтильную, 3-метокси-2-нафтильную, 4-метокси-2-нафтильную, 2-этокси-2-нафтильную, 3-этокси-2- нафтильную, 4-этокси-2-нафтильную, 2-пропокси-2-нафтильную, 3- пропокси-2-нафтильную, 4-пропокси-2-нафтильную, 2-фтор-2- нафтильную, 3-фтор-2-нафтильную, 4-фтор-2-нафтильную, 2-хлор-2- нафтильную, 3-хлор-2-нафтильную, 4-хлор-2-нафтильную, 2-бром-2- нафтильную, 3-бром-2-нафтильную, 4-бром-2-нафтильную, 2-иод-2- нафтильную, 3-иод-2-нафтильную и 4-иод-2-нафтильную группы. Из них предпочтительными являются фенильная, метилфенильная, метоксифенильная, фторфенильная, хлорфенильная и нафтильная группы, а наиболее предпочтительной является фенильная группа. Когда A представляет алкиленовую группу, она имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов и может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры таких групп включают метиленовую, этиленовую, пропиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую и гексаметиленовую группы. Из них являются предпочтительными метиленовая, этиленовая и триметиленовая группы, более предпочтительными метиленовая и этиленовая группы и наиболее предпочтительной этиленовая группа. Когда заместитель
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
этил-? -ацетоксипиперидильная, 1 -этил-? - пропионилоксипиперидильная, 1-этил-? -валерилоксипиперидильная, 1 -этил-?-пивалоилоксипиперидильная, 1-этил-? - деканоилоксипиперидильная, 1-этил-? -лауроилоксипиперидильная, 1- этил-? -миристоилоксипиперидильная, 1-этил-? - пальмитоилоксипиперидильная, 1-этил-? -стеароилоксипиперидильная, 1-этил-?-сукцинилоксипиперидильная, 1-этил-? - глутарилоксипиперидильная и 1-этил-? -карбамоилоксипиперидильная группы. Более предпочтительными группами являются 4-гидрокси-2- пирролидинильная, 4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4- изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-трет- бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-октилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 4-децилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4- гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4 -октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-ацетокси-2-пирролидинильная, 4-пропионилокси-2-пирролидинильная, 4-валерилокси-2- пирролидинильная, 4-пивалоилокси-2-пирролидинильная, 4-деканоилокси-2- пирролидинильная, 4-лауроилокси-2-пирролидинильная, 4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 4-палмитоилокси-2-пирролидинильная, 4-стеароилокси-2- пирролидинильная, 4-сукцинилокси-2-пирролидинильная, 4- глутарилокси-2-пирролидинильная, 4-карбамоилокси-2-пирролидинильная, 4- N-метилкарбамоилокси) -2-пирролидинильная, 4- N,N- диметилкарбамоилокси) -2-пирролидинильная, 1-метил- 4 - гидроксипирролидинильная, 1-метил-4-этоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-изопропоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-октилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-децилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- ацетокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-пропионилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-валерилокси-2-пирролидинильная, 1- метил-4-пивалоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- деканоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-лауроилокси-2-пирролидинильная, 1- метил-4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-стеароилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-сукцинилокси-2-пирролидинильная, 1- метил-4-глутарилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-карбамоилокси- 2-пирролидинильная, 1-метил-4- (N-метилкарбамоилокси) -2- пирролидинильная, 1-метил-4- (N, N-диметилкарбамоилокси) -2- пирролидинильная, 1-этил-4-гидрокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- изопропоксикарбонипокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- третбутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- октилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4- октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4-ацетокси-2- пирролидинильная, 1-этил-4-деканоилокси-2-пирролидинильная, 1- этил-4-лауроилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4-миристоилокси-2- пирролидинильная, 1-этил-4-пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 1- этил-4-стеароилокси-2-пирролидинильная, 1-этил-4-сукцинилокси-2- пирролидинильная, 4-гидрокси-2-пиперидильная и 1-метил-4- гидрокси-2-пиперидильная группы. Еще более предпочтительными группами являются 4-гидрокси-2- пирролидинильная, 4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4- изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-трет-бутоксикарбонилокси- 2-пирролилинильная, 4-октилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 4-гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-ацетокси-2-пирролидинильная, 4-пивалоилокси-2-пирролидинильная, 4-деканоилокси-2-пирролидинильная, 4-лауроилокси-2- пирролидинильная, 4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 4-пальмитоилокси- 2-пирролидинильная, 4-стеароилокси-2-пирролидинильная, 4-сукцинилокси-2-пирролидинильная, 4-карбамоилокси-2- пирролидинильная, 4- (N,N-диметилкарбамоилокси) -2-пирролидинильная, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-этоксикарбонилокси- 2-пирролидинильная, 1-метил-4-изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилокси- 2-пирролидинильная, 1-метил-4-октилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-гексадецилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-ацетокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- пивалоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-деканоилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-1-4-лауроилокси-2-пирролидинильная, 1- метил-4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-пальмитоилокси- 2-пирролидинильная, 1-метил-4-стеароипокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-сукцинилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- карбамоилокси-2-пирролидинильная и 1-метил-4-(N, N-диметилкарбамоилокси) -2-пирролидинильная группы. Намного более предпочтительными группами являются 4-гидрокси- 2-пирролидинильная, 4-этоксикарбонилокси-2-пиролидинильная, 4-изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-трет- бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-октилоксикарбонилокси- 2-пирролидинильная, 4-гексадецилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 4-октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-ацетокси-2-пирролидинильная, 4-деканоилокси-2-пирролидинильная, 4-лауроилокси-2-пирролидинильная, 4-миристоилокси- 2-пирролидинильная, 4-папьмитоилокси-2-пирролидинильная, 4- стеароилокси-2-пирролидинильная, 4-сукцинилокси-2-пирролидинильная, 4-карбамоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-гидрокси- 2-пирролидинильная, -метил-4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-изопропоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1- метил-4-октилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-ацетокси- 2-пирролидинильная, 1-метил-4-деканоилокси-2-пирролидинильная, 1- метил-4-лауроилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-миристоилокси- 2-пирролидинильная, 1-метил-4-пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-стеароилокси-2-пирролидинильная и 1-метил-4- сукцинилокси-2-пирролидинильная группы. И еще более предпочтительными группами являются 4-гидрокси- 2-пирролидинильная, 4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4- трет-бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-октилоксикарбонилокси- 2-пирролидинильная, 4-гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 4-октадецилоксикарбонилокси-2- пирролидинильная, 4-деканоилокси-2-пирролидинильная,4-лауроилокси-2- пирролидинильная, 4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 4- пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 4-стеароилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинильная, 1-метил- 4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-трет- бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-октил- оксикарбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-гексадецилоксикарбонипокси-2-пирропилинильная, 1-метил-4-октадецилокси- карбонилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-деканоилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-лауроилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4- пальмитоилокси-2-пирролидинильная и 1 -метил- 4 -стеароилокси-2-пирролидинильная группы. Наиболее предпочтительными группами являются 4-гидрокси-2- пирролидинильная, 4-деканоилокси-2-пирролидинильная, 4-лауроилокси- 2-пирролидинильная, 4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 4-пальмитоилокси-2-пирролидинильная, 4-стеароилокси-2- пирропидинильная, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинильная, 1-метил- 4-деканоилокси-2-пирролидинильная, 1-метил-4-лауроилокси-2- пирролидинильная, 1-метил-4-миристоилокси-2-пирролидинильная, 1- метил-4-пальмитоилокси-2-пирролидинильная и 1-метил-4- стеароилокси-2-пирролидинильная группы. Когда R1 представляет пирролидинильную группу, она является предпочтительно замещенной 2-пирролидинильной группой, более предпочтительно 4-гидрокси-3-метил-2-пирролидинильной группой или 4-гидрокси-2-пирролидинильной группой или такой группой, в которой гидроксигруппа эстерифицирована. Когда соединение по настоящему изобретению содержит в своей молекуле основную группу, она может образовывать кислотно- аддитивные соли. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают соли с минеральными кислотами, в частности галогенводородными кислотами (такими, как фтористоводородная, бромистоводородная, иодводородная или хлористоводородная кислота), азотной кислотой, перхлорной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая, трифторметансульфоновая или этансульфоновая кислота; соли с арилсульфоновыми кислотами, такими, как бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими, как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная, бензойная, миндальная, аскорбиновая, молочная, глюконовая или лимонная кислота; и соли с аминокислотами, такими, как глутаминовая или аспарагиновая кислота. Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению содержит свободную карбоксигруппу, оно может образовывать сложный эфир. Не имеется особого ограничения природы сложного эфира при условии, что в случае использования его в терапии, он должен быть фармацевтическиприемлемым, т.е. должен быть не менее активным (или не неприемлемо менее активным), чем свободная кислота, и не более токсичным (или не неприемлемо более токсичным), чем свободная кислота. Примеры сложноэфирных групп включают:
алкильные группы, имеющие от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов, такие как приведенные в качестве примеров выше, и высшие алкильные группы, хорошо известные в области химии, такие как гептильная, октильная, нонильная, децильная, додецильная, тридецильная, пентадецильная, октадецильная, нонадецильная и икосильная группы, а более предпочтительно алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, и наиболее предпочтительно метильную и этильную группы;
циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 7 углеродных атомов, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы;
аралкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 3 углеродных атомов и арильная часть является карбоциклической ароматической группой, имеющей от 6 до 14 углеродных атомов, которые могут быть замещенными или незамещенными и, если они замещенные, имеют по крайней мере один из заместителей, определенных и приведенных в качестве примеров выше, хотя предпочтительными являются незамещенные группы; примеры таких аралкильных групп включают бензильную, фенетильную, 1- фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 2-фенилпропильную, 1-нафтилметильную, 2-нафтилметильную, 2- (1-нафтил) этильную, 2- (2-нафтил) этильную, бензгидрильную (т. е. дифенилметильную), трифенилметильную, бис (о-нитрофенил)метильную, 9-антрилметильную, 2,4,6-триметилбензильную, 4-бромбензильную, 2-нитробензильную, 4- нитробензильную, 3-нитробензильную, 4-метоксибензильную и пиперонильную группы;
алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, такие, как винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная и 5-гексенильная группы, из которых являются предпочтительными винильная, аллильная, 2-метилаллильная, 1- пропенильная, изопропенильная и бутенильные группы и наиболее предпочтительными аллильная и 2-метилаллильная группы;
галогенированные алкильные группы, имеющие от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, в которых алкильная часть представляет собой группу, такую же, как алкильные группы, определенные и приведенные в качестве примеров выше, и атом галогена представляет собой атом хлора, фтора, брома или иода, такие, как 2,2,2-трихлорэтильная, 2-галогенэтильная (например, 2- хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-бромэтильная или 2-иодэтильная), 2,2-дибромэтильная и 2,2,2-трибромэтильная группы;
замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть - такая же, как алкильные группы, определенные и приведенные в качестве примеров выше, и силильная часть имеет до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и фенильных групп, которые являются незамещенными или имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей, определенных и приведенных в качестве примеров выше, например, 2- триметилсилилэтильную группу;
фенильные группы, где фенильная группа является незамещенной или замещенной, предпочтительно по крайней мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, или ациламиногруппой, например, фенильную, толильную и бензамидофенильную группы;
фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или имеют по крайней мере один из заместителей, определенных и приведенных в качестве примеров выше, например, саму фенацильную группу или п-бромфенацильную группу;
циклические и ациклические терпенильные группы, например геранильную, нерильную, линалильную, фитильную, ментильную (в частности, м- и п-ментильную), туйильную, карильную, пинанильную, борнильную, норкарильную, норпинанильную, норборнильную, ментенильную, камфенильную и норборненильную группы;
алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов и может быть сама замещенной одной незамещенной алкоксигруппой, такие как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропроксиметильная, бутоксиметильная и метоксиэтоксиметильная группы;
алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа является предпочтительно алканоильной группой и более предпочтительно алканоильной группой, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов, и алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие, как ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, изобурилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, 1-пиваилоксиэтильная, 1-ацетоксиэтильная, 1-изобутирилоксиэтильная, 1-пивалоилоксипропильная, 2-метил-1-пивалоилоксипропильная, 2-пивалоилоксипропильная, 1-изобутирилоксиэтильная, 1-иэобутирилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-ацетокси-2-метилпропильная, 1-пропионилоксиэтильная, 1-пропионилоксипропильная, 2- ацетоксипропильная и 1-бутирилоксиэтипьная группы;
циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа является предпочтительно алканоильной группой и более предпочтительно алканоильной группой, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов, циклоалкильный заместитель имеет от 3 до 7 углеродных атомов и алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как (циклогексилацетокси)метильная, 1-(циклогексилацетокси) этильная, 1- (циклогексилацетокси) пропильная, 2-метил-1- (циклогексилацетокси) пропильная, (циклопентилацетокси)метильная, 1- (циклопентилацетокси) этильная, 1- (циклопентилацетокси) пропильная и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропильная группы. алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в частности 1- (алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, а более предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов и алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтильная, 1- этоксикарбонилоксиэтильная, 1-пропоксикарбонилоксиэтильная, 1- изопропоксикарбонилоксиэтильная, 1-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 1-втор- бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-трет-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1- (1-этилпропоксикарбонилокси)этильная и 1-(1,1- дипропилбутоксикарбонилокси)этильная группы, и другие алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых и алкоксильная, и алкильная группы имеют от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, такие как 2-метил-1- (изопропоксикарбонилокси) пропильная, 2- (изопропоксикарбонилокси)пропильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, трет- бутоксикарбонилоксиметильная, метоксикарбонилоксиметильная и этоксикарбонилоксиметильная группы;
циклоалкилкарбонилоксиалкильные и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная группа имеет от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, углеродных атомов и является моно- или полициклической и необязательно замещенной по крайней мере, одной, (и предпочтительно только одной) алкильной группой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов (например, выбранной из тех алкильных групп, примеры которых даны выше), и алкильная часть имеет от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов (например, выбранная из алкильных групп, примеры которых даны выше) и наиболее предпочтительно является метильной, этильной или пропильной, например 1-метилциклогексилкарбонилоксиметильную, 1-метилциклогексилоксикарбонилоксиметильнум, циклопентилоксикарбонилоксиметильную, циклопентилкарбонилоксиметильную, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтильную, 1-циклогексилкарбонилоксиэтипьную, 1- циклопентилоксикарбонилоксиэтильную, 1-циклопентилкарбонилоксиэтильную, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтильную, 1-циклогептилкарбонилоксиэтильную, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметильную, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметильную, 2-метил-1-(1- метилциклогексилкарбонилокси) пропильную, 1- (1-метилциклогексилкарбонилокси) пропильную, 2- (1-метилциклогексилкарбонилокси) пропильную, 1- (циклогексилкарбонилокси) пропильную, 2- (циклогексилкарбонилокси) пропильную, 2-метил-1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) пропильную, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) пропильную, 2- (1-метилциклопентилкарбонилокси) пропильную, 1- (циклопентилкарбонилокси) пропильную, 2- (циклопентилкарбонилокси) пропильную, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) этильную, 1- (1-метилциклопентилкарбонилокси) пропильную, адамантилоксикарбонилоксиметильную, адамантилкарбонилоксиметипьную, 1-адамантилоксикарбонилоксиэтильную и 1-адамантилкарбонилоксиэтильную группы;
циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная группа имеет только один циклоалкильный заместитель, имеющий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, углеродных атомов и являющийся моно- или полициклическим, например, циклопропилметоксикарбонилоксиметильную, циклобутилметоксикарбонилоксиметильную, циклопентилметоксикарбонилоксиметильную, циклогексилметоксикарбонипоксиметильную, 1- (циклопропилметоксикарбонилокси) этильную, 1- (циклобутилметоксикарбонилокси) этильную, 1- (циклопентилметоксикарбонилокси) этильную и 1- (циклогексилметоксикарбонилокси) этильную группы;
терпенилкарбонилоксиалкильные и терпенилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых терпенильная группа - такая, как в приведенных выше примерах, и предпочтительно является циклической терпенильной группой, например 1- (ментилоксикарбонилокси) этильную, 1- (ментилкарбонилокси) этильную, ментилоксикарбонилоксиметильную, ментилкарбонилоксиметильную, 1- (3- пинанилоксикарбонилокси) этильную, 1- (3-пинанилкарбонилокси) этильную, 3-пинанилоксикарбонилоксиметильную и 3-пинанилкарбонилоксиметильную группы;
5-алкил- или 5-фенил-[которые могут быть замещенными по крайней мере одним из заместителей, определенных и приведенных в качестве примеров выше] (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильные группы, в которых каждая из алкильных групп (которые могут быть одинаковыми или разными) имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метильную, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную, (5- изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метильную, (5-трет-бутил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-ил)метильную и (5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)этильную группы; и
другие группы, в частности группы, легко удаляемые in vivo, такие, как фталидильная, инданильная и 2-оксо-4,5,6, 7- тетрагилро-1,3-бенздиоксолен-4-ильные группы. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных стереоизомеров, в зависимости от наличия асимметрических углеродных атомов. Настоящее изобретение охватывает как отдельные изомеры [предпочтительно (2R, 4R) -изомер] , так и их смеси, включая рацемические смеси. Соединения по настоящему изобретению могут поглощать воду из атмосферы с образованием гидрата. Настоящее изобретение охватывает такие гидраты, в частности, гидраты некоторых солей соединений формулы (1). Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры, в которых:
(1) R1 представляет пирролидинильную, пиперидильную, морфолинильнум, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу, которая является замещенной по углеродному атому по крайней мере одним из заместителей (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
указанные заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
указанные заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
указанные заместители (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
указанные заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
указанные заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
указанные заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
указанные заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
(18) A представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу или триметиленовую группу. (19) A представляет одинарную связь метиленовую группу или этиленовую группу. (20) A представляет этиленовую группу. Из описанных выше соединений, предпочтительными являются те соединения, в которых R1, - такой, как определено в любом из пунктов (1)-(7), R2a, R2b и R2c- такие, как определены в любом из пунктов (8)-(II), R3a, R3b, R3c и R3d - такие, как определены в любом из пунктов (12)-(16), и A - такой, как определен в любом из пунктов (17)-(20). Более предпочтительными соединениями являются следующие:
(21) Соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры, в которых:
R1 представляет пирролидинильную, пиперидильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу, которая является замещенной по углеродному атому по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
R2a и R2b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу или нитрогруппу и R2c представляет атом водорода;
R3a, R3b и R3c, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, галогензамещенную алкильную группу, имеющую 1 или 2 углеродных атома, алкенильную группу, имеющую 3 или 4 углеродных атома, алкинильную группу, имеющую 3 или 4 углеродных атома, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, галогензамещенную алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 углеродных атома, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкоксильной части, алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, имеющую 1 или 2 углеродных атома в алкильной или каждой алкильной части, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу или фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
A представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов. (22) Соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры, в которых:
R1 представляет пирролидинильную, пиперидильную, морфолинильную или тиоморфолинильную группу, которая является замещенной по углеродному атому по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
R2a и R2b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу или нитрогруппу и R2c представляет атом водорода;
R3a, R3b и R3c, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, галогензамещенную алкильную группу, имеющую 1 или 2 углеродных атома, алкенильную группу, имеющую 3 или 4 углеродных атома, алкинильную группу, имеющую 3 или 4 углеродных атома, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, галогензамещенную алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 углеродных атома, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в алкоксильной части, алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов, карбамоильную группу, моно- или диалкилкарбамоильную группу, имеющую 1 или 2 углеродных атома в алкильной или каждой алкильной части, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу или фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере одним из эаместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
A представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов. (23) Соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры в которых:
R1 представляет пирролидинильную, пиперидильную, морфолинильную или тиоморфолинильную группу, которая является замещенной по углеродному атому по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
R2a и R2b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, атом фтора, атом хлора или атом брома и R2c, представляет атом водорода;
R3a, R3b и R3c одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метильную или этильную группу, фтор- или хлорзамещенную алкильную группу, имеющую 1 или 2 углеродных атома, аллильную группу, пропаргильную группу, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, хлорметоксигруппу, 2-фторэтокси-группу, 2- хлорэтоксигруппу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, алканоилоксигруппу, имеющую 2 или 3 углеродных атома, карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, нитрогруппу или фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
A представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу или триметиленовую группу. (24) Соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры в которых:
R1 представляет пирролидинильную, пиперидильную или морфолинильную группу, которая является замещенной по углеродному атому по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
R2a и R2b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, атом фтора или атом хлора и R2c представляет атом водорода;
R3a, R3b и R3c, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метильную группу, этильную группу, фторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, карбамоильную группу или фенильную группу и R3d представляет атом водорода; и
A представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу или триметиленовую группу. (25) Соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры в которых:
R1 представляет 4-гидрокси-2-пирролидинильную,4-этоксикарбонилокси -2-пирролидинильную, 4-изопропоксикарбонилокси- 2-пирролидинильную, 4-трет-бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 4-октилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 4-гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 4-октадецилоксикарбонил-окси- 2-пирролидинильную, 4-ацетокси-2-пирролидинильную, 4- деканоилокси-2-пирролидинильную, 4-лауроилокси-2-пирролидинильную, 4-миристоилокси-2-пирролидинильную, 4-пальмитоилокси-2- пирролидинильную, 4-стеароилокси-2-пирролидинильную, 4-сукцинилокси- 2-пирролидинильную, 4-карбамоилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-этоксикарбонилокси -2-пирролидинильную, 1-метил-4-изопропоксикарбонилокси-2- пирролидинильную, 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилокси-2- пирролидинильную, 1-метил-4-октилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-ацетокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-деканоилокси- 2-пирролидинильную, 1-метил-4-лауроилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-миристоилокси-2-пирролидинильную, 1- метил-4-пальмитоилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-стеароилокси-2-пирролидинильную или 1-метил-4-сукцинилокси- 2-пирролидинильную группу. R2a и R2b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, атом фтора или атом хлора и R2c представляет атом водорода. R3a и R3b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метильную группу, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома или цианогруппу и R3с и R3d оба представляют атомы водорода; и
A представляет одинарную связь, метиленовую группу или этиленовую группу. (26) Соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры в которых:
R1 представляет 4-гидрокси-2-пирролидинильную, 4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 4-трет-бутоксикарбонилокси-2- пирролидинильную, 4-октилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 4- гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 4-октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 4-деканоилокси-2- пирролидинильную, 4-лауроилокси-2-пирролидинильную, 4-миристоилокси -2-пирролидинильную, 4-пальмитоилокси-2-пирролидинильную, 4-стеароилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-гидрокси-2- пирролидинильную, 1-метил-4-этоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-трет-бутоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-октилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4- гексадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4- октадецилоксикарбонилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4- деканоилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-лауроилокси-2- пирролидинильную, 1-метил-4-миристоилокси-2-пирролидинильную, 1- метил-4-пальмитоилокси-2-пирролидинильную или 1-метил-4- стеароилокси-2-пирролидинильную группу;
R2a представляет атом фтора и R2b и R2c оба представляют атомы водорода;
R3a и R3b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метоксигруппу или атом фтора и R3c и R3d оба представляют атомы водорода; и
A представляет этиленовую группу. (27) Соединения формулы (1) и их соли и сложные эфиры в которых;
R1 представляет 4-гидрокси-2-пирролидинильную, 4-деканоилокси -2-пирролидинильную, 4-лауроилокси-2-пирролидинильную, 4- миристоилокси-2-пирролидинильную, 4-пальмитоилокси-2-пирролидинильную, 4-стеароилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-гидрокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-деканоилокси-2-пирролидинильную, 1 -метил- 4 -лауроилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4- миристоилокси-2-пирролидинильную, 1-метил-4-пальмитоилокси-2- пирролидинильную или 1-метил-4-стеароилокси-2-пирролидинильную группу:
R2a представляет атом фтора и R2b и R2c оба представляют атомы водорода;
R3a и R3b, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют каждый атом водорода, метоксигруппу или атом фтора и R3c и R3d оба представляют атомы водорода; и
A представляет этиленовую группу. Конкретными примерами некоторых соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (I-1):
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/217470.gif)
В вышеприведенной формуле замещающими группами являются группы, определенные в таблице 1. В таблице использованы следующие сокращения:
Ac:Ацетил
Adp: Адипоил
Boc: трет-Бутоксикарбонил
Bu: трет-Бутил
Bur: Бутирил
iBur: Изобутирил
Bz: Бензил
Dc: Децил
Dec: Деканоил
Dod: Додецил
Et: Этил
Glu: Глутарил
Hep: Гептаноил
Hex: Гексаноил
Hpd: Гептадецил
Hxd: Гексадецил
Lau: Лауроил
Mal: Малонил
Me: Метил
Mor: Морфолинил
Myr: Миристоил
Non: Нонаноил
Oc: Октил
Ocd: Октадецил
Oct: Октаноил
Pal: Пальмитоил
Pnd: Пентадецил
Ph: Фенил
Pip: Пиперидил
Pir: Пиперазинил
Piv:Пивалоил
Pr: Пропил
iPr: Изопропил
Prp: Пропионил
Pyr: Пирролидинил
Ste: Стеароил
Suc: Сукцинил
Ttd: Тетрадецил
Trd: Тридецил
Tmor: Тиоморфолинил
Und: Ундецил
Vai: Валерил
Из перечисленных выше соединений предпочтительными являются соединения NN 1, 2, 7, 8, 12, 17, 19, 22, 26, 28, 34, 37, 44, 46, 67, 77, 81, 114, 118, 125, 126, 152, 154, 159, 162, 196, 198, 202, 203, 204, 224, 225, 226, 227, 230, 234, 236, 240, 246, 250, 252, 266, 267, 268, 284, 285, 286 и 359, а более предпочтительными - соединения NN 1, 7, 17, 19, 22, 28, 67, 77, 81, 114, 118, 125, 126, 152, 154, 159, 162, 196, 198, 202, 204, 224, 226, 230, 234, 236, 240, 250, 252, 266, 267, 268, 284, 285, 286 и 359. Еще более предпочтительными соединениями являются соединения NN 1, 7, 17, 19, 22, 67, 77, 81, 114, 118, 125, 126, 152, 154, 159, 162, 196, 198, 202, 204, 226, 236 и 266. Наиболее предпочтительными являются соединения NN:
1. 2-{ 2-[4-фтор-2-(2-фенилэтил)фенокси] этил}-4-гидрокси- 1-метилпирролидин;
7. 2-{2-[4-Фтор-2-(2-фенилэтил)фенокси] этил}-4-гидроксипирролидин;
17. 2 -{2-[4 -Фтор- 2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}-4- лауроилкси-1-метилпирролидин;
22. 2-[2-[4-Фтор-2- (2-фенилэтил) фенокси} этил]-1-метил- 4-сукцинилоксипирролидин;
67. 2-[2- [4-Фтор-2-(2- (3- метоксифенил)этил]фенокси]этил]-4-гидрокси-1-метилпирролидин;
77. 2-[2-{-Фтор-2-[2- (З- метоксифенил)этил] фенокси]этил}-4-лауроилокси-1-метилпирролидин;
81. 2-[2-{4-Фтop-2-[2-(З-метоксифенил) этил]фенокси] этил]-1-метил-4-сукцинилоксипирролидин;
114. 2-[2-{4-Фтор-2-[2-(4-фторфенил) этил]фенокси]этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидин;
118. 2- [2-[4-Фтор-2-[2- (4-фторфенил) этил] фенокси}этил] -4-гидроксипирролидин;
125. 2-(2-{ -Фтор-2-[2- (4-фторфенил) этил] фенокси}этил]-1-метил-4-пальмитоилоксипирролидин;
126. 2 -[2 -{4 -Фтор- 2 -[2- (4-фторфенил) этил) фенокси}этил-1-метил-4-сукцинилоксипирролидин;
152. 2 -[2-{4 -Фтор- 2- [2- (4-фтор-3-мeтoкcифeнил)этил] фенокси}этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидин;
154. 2-[2-{4-Фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)этил] фенокси} этил] -4-гидроксипирролидин;
159. 2-[2-{ 4-Фтор-2-[2- (4-фтор-3-метоксифенил) этил] фенокси} этил}-4-лауроилокси-1-метилпирролидин;
162. 2-[2-{ 4-Фтор-2-[2- (4-фтор-3-метоксифенил) этил] фенокси} этил]-1-метил-4-сукцинилоксипирролидин;
196. 2-[2-{ 2-[2- (3,4-Дифторфенил) этил]-4-фторфенокси}- этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидин;
198. 2-[2-{2-[2-(3,4-Дифтopфeнил)этил]-4-фтopфeнoкcи}- этил] -4-гидроксипирролидин;
202. 2- [2- {2- [2-(3,4-Дифторфенил)этил-4-фторфенокси}- этил] -4-лауроилокси-1-метилпирролидин;
и 204. 2[2-{2-[2-(3,4-Дифторфенил)этил]-4-фторфенокси}- этил]-1-метил-4-сукцинилоксипирролидин;
и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены самыми разными способами, известными в области получения соединений этого типа. Например, их можно получить способами, описанными в EP 600717, или способом, показанным на следующей схеме реакций.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/217471.gif)
В вышеприведенных формулах:
R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R3c, R3d и A - такие, как определенные выше;
R1a представляет любую из групп, представленных R1, за исключением того, что защищают любой активный атом азота (например, в гетероциклическом кольце или в амино-, алкиламинокарбамоилокси- или алкилкарбамоилокси- группах, включенных в заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Z представляет гидроксигруппу, атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома или иода), алкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или арилсульфонилоксигруппу, в которой арильная часть является ароматическим карбоциклическим кольцом, которое имеет от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и которое является незамещенным или замещенным, по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
реакция (a): реакция удаления гидроксизащитной группы, которая может присутствовать в R1a, R4a, R4b, R4c или R4d;
реакция (b): реакция алкилирования, ацилирования или карбамоилирования гидроксигруппы, образованной в результате реакции (a);
реакция (c): реакция удаления защитной группы для атома азота, аминогруппы и других групп, которые могут присутствовать в R1a;
реакция (d): реакция превращения гидроксигруппы в аминогруппу;
реакция (e): реакция превращения алкоксикарбонильной группы, которая может присутствовать в R1a, в метильную группу или алканоильной группы, которая может присутствовать в R1a, в алкильную группу;
реакция (f): реакция алкилирования группы =NH, которая может присутствовать в R1a; и
реакция (g): реакция превращения цианогруппы в карбамоильную группу. Реакция (a). Этой реакцией удаляют гидроксизащитную группу, которая может присутствовать в R1a, R4a, R4b, R4c или R4d. Характер реакции изменяют в зависимости от типа защитной группы и реакцию можно осуществлять способами, хорошо известными в области органического синтеза. Когда гидроксизащитной группой является арилметильная или арилметоксикарбонильная группа, реакцию можно осуществлять обеспечением взаимодействия защищенного соединения с водородом (обычно при давлении 1-10 атмосфер, а предпочтительно при давлении 1-3 атмосферы) в растворителе в присутствии катализатора гидрирования. Нет особого ограничения на природу используемого катализатора и можно равноценно использовать любой катализатор, обычно используемый в реакциях этого типа. Примеры таких катализаторов включают палладий на угле, никель Ренея, оксид платины, платиновую чернь, родий на оксиде алюминия и палладий на сульфате бария. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие, как метанол, этанол и изопропанол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие, как толуол, бензол и ксилол; алифатические углеводороды, такие, как гексан и циклогексан; сложные эфиры, такие, как этилацетат и бутилацетат; алифатические кислоты, такие, как уксусная кислота; и смеси любого одного или нескольких указанных органических растворителей с водой. Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является обязательной для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от 0oC до 100oC, а более предпочтительно от 20oC до 80oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 30 минут до 48 часов, а более предпочтительно от 1 до 24 часов. Когда гидрокси-защитной группой служит метоксиметильная, метоксиметоксиметильная или циклическая простая эфирная группа, реакцию можно осуществлять обеспечением взаимодействия защищенного соединения с кислотой. Нет особого ограничения природы используемых кислот и можно равноценно использовать любую кислоту, обычно используемую в реакцию этого типа. Примеры таких кислот включают неорганические кислоты, такие, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; кислоты Льюиса, такие, как трифторид бора; или сильнокислые катионообменные смолы, такие, как Dow Х 50W (товарный знак). Из них предпочтительными являются неорганические кислоты или органические кислоты и более предпочтительной является хлористоводородная кислота, серная кислота или трифторуксусная кислота. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие, как гексан и бензол; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; сложные эфиры, такие, как этилацетат; кетоны, такие, как ацетон и метилэтилкетон; спирты, такие, как метанол и этанол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; или смесь любого одного или нескольких указанных растворителей с водой. Из них предпочтительными являются сложные эфиры, простые эфиры или галогенированные углеводороды. Реакция может протекать в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является обязательной для настоящего изобретения. Предпочтительная температура реакции зависит от таких факторов, как природа растворителя и используемый исходный материал или реагент. Однако обычно является целесообразным осуществлять реакцию при температуре от -10oC до 100oC, а более предпочтительно от -5oC до 50oC. Время, необходимое для реакции, можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Но если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период от 5 минут до 48 часов, а более предпочтительно от 30 минут до 10 часов. При наличии двух или больше гидрокси-защитных групп, введенных в R1a, R4a, R4b, R4c или R4d, они могут быть удалены избирательно путем выбора соответствующих защитных групп и подходящих условий реакции. По окончании реакции целевое соединение можно извлечь из реакционной смеси традиционным способом. Например, один из подходящих способов включает нейтрализацию реакционной смеси, когда это нужно; или, когда присутствует нерастворимое вещество, удаление нерастворимого вещества путем фильтрования; добавление несмешивающегося с водой органического растворителя, такого, как этилацетат; промывку водой и удаление растворителя. При необходимости полученное описанным образом целевое соединение может быть дополнительно очищено традиционными способами, например, путем перекристаллизации, переосаждения или хроматографии. Реакция b. Этой реакцией алкилируют, ацилируют или карбамоилируют гидроксигруппу. Реакцию можно осуществлять, используя методы, хорошо известные в области органического синтеза. При этом, в общем, осуществляют взаимодействие гидроксигруппы с алкилирующим ацилирующим или карбамоилирующим агентом. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие, как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; сложные эфиры, такие, как этилацетат; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диоксан; кетоны, такие, как ацетон и метилэтилкетон; и амиды, такие, как N,N-диметилацетамид. Реакция может протекать в присутствии или отсутствии основания. Нет особого ограничения на природу используемых оснований и можно равноценно применять любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа. Примеры таких оснований включают органические третичные амины, такие, как триэтиламин, пиридин, диэтилизопропиламин и 4-(N,N-диметиламино)пиридин. Примеры алкилирующих, ацилирующих и карбамоилирующих агентов, которые могут быть использованы, включают:
алкилгалогениды, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, такие, как метилиодид, этилиодид, пропилиодид, бутилиодид, пентилиодид и гексилиодид;
(C1-C6 алканоилокси)-(C1-C6 алкил)галогениды, такие, как формилоксиметилхлорид, ацетоксиметилхлорид, ацетоксиметилиодид, пропионилоксиметилиодид, бутирилоксиметилиодид, валерилоксиметилиодид, пивалоилоксиметилхлорид, пивалоилоксиметилбромид и пивалоилоксиметилиодид;
алкилгалогенкарбонаты, имеющие от 1 до 14 углеродных атомов в алкильной части, такие, как метилхлоркарбонат, метил-бромкарбонат, этилхлоркарбонат, пропилхлоркарбонат, изопропилхлоркарбонат, бутилхлоркарбонат, трет-бутилхлоркарбонат, пентилхлоркарбонат, гексилхлоркарбонат, гептилхлоркарбонат, октилхлоркарбонат, нонилхлоркарбонат, децилхлоркарбонат, ундецилхлоркарбонат, додецилхлоркарбонат, тридецилхлоркарбонат и тетрадецилхлоркарбонат;
арил- и арилалкилгалогенкарбонаты, имеющие от 6 до 10 углеродных атомов в арильной части (которая может быть незамещенной или может быть замещенной, по крайней мере, одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
алканоил- и алкеноилгалогениды, имеющие от 2 до 20 углеродных атомов, такие, как ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилхлорид, бутирилбромид, изобутирилхлорид, валерилхлорид, пивалоилхлорид, гексаноилхлорид, 3, 3-диметилбутирилхлорид, гептаноилхлорид, октаноилхлорид, нонаноилхлорид, деканоилхлорид, лауроилхлорид, миристоилхлорид, пальмитоилхлорид, стеароилхлорид, икосаноилхлорид, акрилоилхлорид, метакрилоилхлорид, кротоноилхлорид и линоленоилхлорид;
ангидриды алкановых и алкеновых кислот, имеющие от 2 до 20 углеродных атомов, такие, как смешанный ангидрид муравьиной и уксусной кислот, уксусный, пропионовый, бутановый, валериановый, пиваловый, гексановый, гептановый, октановый, нонановый, декановый, лауриновый, миристиновый, пальмитиновый, акриловый, метакриловый, кротоновый и линолевый ангидриды; галогениды арилкарбоновых кислот, имеющие от 6 до 10 углеродных атомов в арильной части (которая может быть незамещенной или может быть замещенной, по крайней мере, одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
ангидриды арилкарбоновых кислот, имеющие от 6 до 10 углеродных атомов в арильной части (которая может быть незамещенной или может быть замещенной, по крайней мере, одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
ангидриды циклических кислот, такие, как сукциновый, глутаровый, адипиновый, пимеловый и субериновый ангидриды;
изоциановую кислоту и алкилизоцианаты, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части, такие, как метилизоцианат, этилизоцианат, пропилизоцианат, бутилизоцианат, пентилизоцианат и гексилизоцианат;
арил- и аралкилизоцианаты, имеющие от 6 до 10 углеродных атомов в арильной части (которая может быть незамещенной или может быть замещенной, по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
ди- (C1-C6 алкил) карбамоилгалогениды, такие, как N,N- диметилкарбамоилхлорид, N-этил-N-метилкарбамоилхлорид, N,N- диэтилкарбамоилхлорид, N, N-дипропилкарбамоилхлорид, N -изо- пропил-N-метилкарбамоилхлорид, N,N-дибутилкарбамоилхлорид, N,N-дипентилкарбамоилхлорид и N,N- дигексилкарбамоилхлорид. Реакцию ацилирования гидроксигруппы можно также осуществить взаимодействием соответствующего гидроксисоединения с карбоновой кислотой. Нет особого ограничения природы используемых карбоновых кислот, и выбор карбоновой кислоты зависит от вводимой ацильной группы. Примеры таких карбоновых кислот включают алифатические карбоновые кислоты, имеющие от 2 до 20 углеродных атомов, которые могут представлять собой алкановые или алкеновые кислоты, такие, как уксусная, пропионовая, бутановая, валериановая, гексановая, 3,3-диметилбутановая, гептановая, октановая, нонановая, декановая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, икосановая, акриловая, метакриловая, кротоновая и линолевая кислоты; моноалкиловые сложные эфиры дикарбоновой кислоты, такие, как трет-бутилмалонат, трет-бутилсукцинат, трет-бутилглутарат, трет-бутиладилат, трет-бутилпимелат и трет-бутилсуберат; и арилкарбоновые кислоты, имеющие от б до 10 углеродных атомов в арильной части (которая может быть незамещенной или может быть замещенной, по крайней мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
Соединения формулы (1) оказывают как антагонистическое действие на серотонин-2 рецепторы, так и ингибирующее действие на сквален-синтазу, проявляют устойчивый эффект и оказывают пролонгированное антагонистическое действие на серотонин-2 рецепторы in vivo. Они также проявляют минимальный антагонистический эффект по отношению к адреналину
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Эксперимент с сужением кровеносных сосудов(вазоконстрикция)
Изучали влияние на сокращение гладких мышц по методу Van Neuten et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 218, 217-230, (1981)]. Умерщвляли путем обескровливания крыс-самцов SD, имевших массу приблизительно 500 г каждая, и у каждого животного иссекали хвостовую артерию. Удаляли с артерии приросшие к ней ткани для получения спиральной полоски размерами примерно 2х20 мм. Полоску подвешивали в ванне для органов, которая имела температуру 37oC и содержала 10 мл раствора Тирода, насыщенного смесью газов (95% O2/5% CO2), и приводили в равновесное состояние в течение 1 часа, прежде, чем использовали в эксперименте. К спиральной полоске прикладывали первоначальную растягивающую нагрузку 0,5 г и датчиком производили запись изменений напряжения по изометрическому методу. Добавляли в ванну 3
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Эксперимент со связыванием с рецепторами
Был использован метод Leysen et al. [Mol. Pharmacol.,21, 301- 314, (1982). В этом эксперименте использовали мужские особи крыс Wictar (масса тела 280-320 г). Отрезали голову каждого животного и иссекали кору головного мозга и полосатое тело. Эти органы замораживали на сухом льду и до использования хранили при -80oC. Связывание с серотониновыми рецепторами проверяли, используя кору головного мозга. Для приготовления суспензии мембран замороженную ткань мозга гомогенизировали с 50 мМ буфера Трис-HCI (pH 7,7) в гомогенизаторе Политрон РТ-20 и гомогенат центрифугировали при 49000xq (об/мин) в течение 10 минут. Полученный осадок (лепешку) суспендировали в Трис-буфере, центрифугировали и вновь суспендировали в Трис-буфере. Определяли содержание белка в полученной суспензии мембран и Трис-буфером доводили его до 0,57 мг/белок/мл. Суспензию мембран хранили при -80oC. Реакцию связывания с рецепторами начинали путем введения 40 мкл суспензии мембран в пробирку, содержавшую 50 мкл 3H-лиганда и 10 мкл каждого испытуемого соединения (растворенного в диметилсульфоксиде). После инкубации при 30oC в течение 1 часа реакцию прекращали путем фильтрования при пониженном давлении с использованием стеклянного фильтра Whatman GF/B. Фильтр промывали охлажденным льдом Трис-буфером (4 мл х 2 раза). Затем фильтр обрабатывали ACS-11 и определяли его радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Определяли неспецифическое связывание в присутствии 20 кМ атропина. По процентам связывания определяли в процентах ин- гибирование связывания с рецепторами в присутствии каждого испытуемого соединения. По кривой регрессии наименьших квадратов вычисляли концентрацию каждого испытуемого соединения, необходимую для ингибирования связывания на 50% (IC50). Результаты показаны в таблице 3. ИСПЫТАНИЕ 3
Ингибирующая активность по отношению к сквален-синтазе
Активность ингибирования сквален-синтазы определяли по методу, описанному в патенте США N 5102907; Anal. Biochem. 203, 310 (1992). Реакцию по отношению к сквален-синтазе проверяли при анаэробных условиях с использованием пробирки размерами 16х110 мм, содержавшей реакционный раствор, имевший следующий состав. Каждые 100 мкл реакционного раствора (один анализ) содержали 50 мМ KH2PO4/H2HPO4 (ph 7,5; буферный раствор, содержащий дигидрофосфат калия-гидрофосфат дикалия), 10 мМ NaF (фторид натрия), 10 мМ MgCl2 (хлорид магния), 2 мМ DTT (дитиотреит), 50 мМ аскорбиновой кислоты, 20 единиц/мл оксидазы аскорбиновой кислоты, 1 мкМ NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), 10 мкМ [4-14C] -FPP (фарнезилпирофосфорная кислота); 58 мкКи/мкмоль), 60 мкг/мл суспензии микросом печени крысы и раствор ингибитора (5 мкл каждого испытуемого соединения в метаноле или воде). Реакцию начинали путем добавления микросомальной суспензии печени крысы. Затем реакционный раствор инкубировали в термостате при 37oC в течение 20 минут, после чего реакцию прекращали добавлением 100 мкл смеси (1:1 по объему) 40%-ного КОН (водный раствор гидроксида калия) и 95%-ного EtOH (водный этанол). Полученный при этом реакционный раствор нагревали при 65oC в течение 30 минут и затем охлаждали. Экстрагировали сквален двумя миллилитрами гексана. Один миллилитр полученного гексанового слоя смешивали с 10 мл сцинтиллятора и определяли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирующую активность каждого испытуемого соединения по отношению к ферменту определяли путем совместной инкубации образца, содержавшего испытуемое соединение, с образцом фермента и субстратом в реакционном растворе. В таблице 4 показана концентрация (IC50) каждого испытуемого соединения, необходимая для 50%-ного ингибирования. Из приведенных выше данных можно ясно видеть, что соединения по настоящему изобретению проявляют высокую активность как антагонисты серотонин-2 рецепторов в сочетании со способностью ингибировать активность сквален-синтазы. При использовании соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей и эфиров в качестве терапевтических или профилактических лекарственных средств для указанных выше заболеваний их можно вводить индивидуально или в смеси с фармацевтически приемлемой добавкой, например наполнителем или разбавителем, любым подходящим способом, например, способом перорального введения (например, в форме таблетки, капсулы, гранулы, порошка или сиропа) или способом парентерального введения (например, в форме инъекционного раствора). Указанные лекарственные формы могут быть изготовлены хорошо известным способом с использованием добавок, таких, как наполнитель (например, производные сахаров, такие, как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие, как кукурузный крахмал, картофельный крахмал,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
(2Р, 3P) -2- 2- 4-Фтор-2- 2- (3-метоксифенилэтил)-фенокси этил -4-гидрокси-1-метилпирролидингидрохлорид
1(а) (2P, 4P)-1-Этоксикарбонил-2- 2- 4-фтор-2- 2-(3-метоксифенил)этил фенокси этил -4-гидроксипирролидин
399 мг 4-Фтор-2- 2-(3-метоксифенил)этил фенола (полученного так, как описано в получении 4) растворяли в 8 мл,- диметилацетамида и затем к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 363 мг трет-бутоксида калия и 718 мг (2, 4P) -2- (2-хлорэтил) -1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидина. Затем полученную смесь перемешивали при 40oC в течение 5 часов. По окончании этого времени добавляли 50 мл этилацетата и реакционную смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3: 7 и в результате получили 535 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
201 мг (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(3-метоксифенил)этил] фeнoкcи}этил] -1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (а)] растворяли в 4 мл тетрагидрофурана и полученный раствор добавляли по каплям к суспензии 53 мг литийалюминийгидрида в 4 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивании. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали на льду и добавляли к ней декагидрат сульфата натрия для разложения избыточного гидрида. Удаляли путем фильтрования нерастворимое вещество и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 4:1 и в результате получили 139 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
246 мг (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(3-метоксифенил) этил]- фенокси} этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 5 мл этилацетата и к полученному раствору добавляли 0,25 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем смеси давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме с получением 210 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 128-129oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 Мгц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2-[2-{ 4-Фтор-2-[2- (4-фторфенил) этил] фенокси}- этил]-4-гидрокси-1-метилпирролидингидрохлорид
2 (a) (2R, 4R)-1-трет-Бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси -2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фторфенил)этил]фенокси}-этил]-пирролидин
248 мг 4-фтор-2-[2-(4-фторфенил)этил]фенола (полученного так, как описано в получении 6) растворяли в 10 мл N,N -диметилацетамида и затем к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 125 мг трет-бутоксида калия и 405 мг (2S, 4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-(2-хлорэтил)пирролидина. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего к реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 4:1 и в результате получили 433 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
398 мг (2R, 4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси -2- [2-{4-фтор-2-[2- (4-фторфенил) этил] фенокси}- этил]пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и полученный раствор добавляли по каплям к суспензии 81 мг литийалюминийгидрида в 10 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивании. Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали на льду и добавляли к ней декагидрат сульфата натрия для разложения избыточного гидрида. Удаляли путем фильтрования нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 7:3 и в результате получили 151 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
138 мг (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фторфенил)этил]фенокси}этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 4 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,15 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате и концентрировали раствор путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в 5 мл этилацетата и полученному раствору давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме с получением 66 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 70-73oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2-[2-{4-Фтор-2-[2-(4-фторфенил) этил] фенокси} этил] -4-гидроксипирролидингидрохлорид
(3а) (2R, 4R) -1-трет-Бутоксикарбонил-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4- фторфенил) этил] фенокси} этил]-4-гидроксипирролидин
687 мг 4-Фтор-2-[2-(4-фторфенил) этил]фенола (полученного так, как описано в получении 6) растворяли в 12 мл N,N - диметилацетамида и затем к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 212 мг трет-бутоксида калия. Затем полученную смесь перемешивали 10 минут, после чего добавляли к ней 687 мг (2S, 4R)-2-(2-хлорэтил)-1-трет-бутоксикарбонил-4-трет- бутилдиметилсилилоксипирролидина. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. По окончании этого времени к реакционной смеси добавляли 135 мг трет- бутоксида калия и смесь перемешивали при 40oC в течение 4 часов, после чего добавляли 300 мл этилацетата. Полученную реакционную смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Этилацетатный слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем его концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:3 и в результате получили 571 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
570 мг (2R, 4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-[2-{4-фтор-2-[2- (4-фторфенил) этил] фенокси}этил] -4-гидроксипирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (а)] растворяли в 5 мл этилацетат и затем к полученному раствору добавляли 5 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Далее полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании этого времени кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования, промывали этилацетатом и высушивали в вакууме, получив в результате 381 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 186-187oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2-[2-{4-Фтор-2-[2- (4-фтор-3-метоксифенил)этил] фенокси}этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидингидрохлорид
4 (a) (2R, 4R)-1-Этоксикарбонил-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фтор-3- метоксифенил) этил] фенокси}этил]-4-гидроксипирролидин
622 мг 4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)этил]фенола (полученного так, как описано в получении 5) растворяли в 7 мл N, N-диметилацетамида. Осуществляли взаимодействие полученного раствора с 343 мг трет-бутоксида калия и 678 мг (2S, 4R) -2- (2-хлорэтил) -1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидина и экстрагировали раствор так, как описано в стадии (а) примера 1. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:3 и в результате получили 552 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие друг с другом 551 мг (2R, 4R) - 1-этоксикарбонил-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)этил] фенокси}этил]-4-гидроксипирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 20 мл тетрагидрофурана и 140 мг литийалюминийгидрида и затем реакционную смесь обрабатывали так, как в стадии (b) примера 1. Полученный при этом концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 3:2 и в результате получили 405 мг (выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
399 мг (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)этил] фенокси} этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 5 мл этилацетата. Добавление 0,38 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате привело к выпадению в осадок кристаллов. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и, полученное твердое вещество растворяли в небольшом количестве (приблизительно 0,5 мл) метиленхлорида и затем к полученному раствору добавляли 5 мл этилацетата. Полученной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 359 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 128-130oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид +D2O)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2-{2-[4-Фтор-2- (2-фенилэтил) фенокси}этил]-4-гидроксипирролидингидрохлорид
5 (а) (2R, 4R)-1-трет-Бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2- { 2- [4-фтор-2- (2-фенилэтил) фенокси}этил]пирролидин
Осуществляли взаимодействие друг с другом 1090 мг 4-фтор-2- (2-фенилэтил) фенола (полученного так, как описано в получении 3), 1870 мг (2S, 4R)-2-(бромэтил)-1-трет-бутоксикарбонил-4-трет- бутилдиметилсилилоксипирролидина и 566 мг трет-бутоксида калия в 10 мл N,N-диметилацетамида и полученную смесь экстрагировали так, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 5: 1 и в результате получили 2090 мг (выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
600 мг (2R, 4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилметилсилилокси -2-{2- [4-фтор-2- (2-фенилэтил)фенокси] этил} пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 5 мл диоксана и затем к полученному раствору добавляли: мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании этого времени удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в небольшом количестве смеси метиленхлорида и метанола и к полученному раствору добавляли 10 мл этилацетата, после чего давали раствору постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 270 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 151-152oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CD3OD)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R)-2-{ 2-[4-Фтор- 2-(2-фенилэтил)фенокси]этил} -4-гидрокси-1-метилпирролидингидрохлорид
6 (а) (2R, 4R)-1-тpeт-Бутoкcикapбoнил-2-{2-[4-фтop-2-(2 фенилэтил) фенокси] этил}-4-гидроксипирролидин
1490 мг (2R, 4R) -1-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси -2-{ 2-[4-фтор-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил}пирролидина [полученного так, как описано в примере 5 (a)] растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 0,79 мл тетрабутиламмонийфторида. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. По окончании этого времени реакционный раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и полученное концентрированное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:1 и в результате получили 1115 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 1115 мг (2R, 4R)-1-трет- бутоксикарбонил-2-{ 2-[4-фтор-2-(2-фенилэтил) фенокси] этил} -4-гидроксипирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] 20 мл тетрагидрофурана и 200 мл литий- алюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 540 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
540 мг (2R, 4R)-2-{2-[4-фтор-2-(2- фенилэтил)фенокси]этил} -4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 5 мл этилацетата и к полученному раствору добавляли 0,60 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 515 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 121-122oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2- [2-{2- [2- (3,4-Дифторфенил) этил]-4- фтopфeнoкcи}этил]-4-гидрокси-1-метилпирролидингидрохлорид
7 (а) (2R, 4R) -1-трет-Бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси -2-[2-{2-[2-(3,4-дифторфенил) этил]-4-фтopфeнoкcи} этил] -пирролидин
Осуществляли взаимодействие между 400 мг 2-[2-(3,4-дифторфенил) этил]-4-фторфенола (полученного так, как описано в получении 7), 690 мг (2S, 4R)-2-(2-бромэтил)-1-трет-бутоксикарбонил -4-трет-бутилдиметилсилилоксипирролидина и 208 мг трет- бутоксида калия в 5 мл N,N-диметилацетамида и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 5:1 и в результате получили 580 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного-магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
580 мг (2R, 4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси -2- [2-{2-[2-(3, 4-дифторфенил) этил]-4-фторфенокси} этил)пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 0,31 мл тетрабутиламмонийфторида. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании этого времени реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и концентрированное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1: 1 и в результате получили 280 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 280 мг (2R, 4R)-1-трет- бутоксикарбонил-2- [2-{ 2- (3, 4-дифторфенил) этил]-4- фторфенокси}этил]-4-гидроксипирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)], 5 мл тетрагидрофурана и 50 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 10:1 и в результате получили 140 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
140 мг (2R, 4R)-2-[2-{2-[2-(3-, 4-дифторфенил)этил]-4- фторфенокси}этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (c)] растворяли в 5 мл этилацетата и к полученному раствору добавляли 0,15 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 113 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 93-94oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2- [2-{ 2-[2- (3, 4-Дифторфенил) этил]-4- фторфенокси}этил] 4-гидроксипирролидингидрохлорид
83 мг (2R, 4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-[2-{2-(3,4-дифторфенил) этил] -4-фторфенокси} этил]-4-гидроксипирролидина [полученного, так, как описано в примере 7(b)] растворяли в 2 мл диоксана и к полученному раствору добавляли 2 мл 4 н. раствора хлороводорода. Затем полученной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании этого времени выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 55 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 170-171oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CD3OD)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
ПРИМЕР 9
(2R, 4R) -2-{ 2- [4-Хлор-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}-4 гидрокси-1-метилпирролидин
9 (а) (2R, 4R) -2-{2- [4-Хлор-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}-1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидин
500 мг 4-хлор-2-(2-фенилэтил)фенола растворяли в 10 мл N,N- диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 270 мг трет-бутоксида калия и 520 мг (2S, 4R-2-(2-хлорэтил)-1- этоксикарбонил-4-гидроксипирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (а) примера 1. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:2 и в результате получили 260 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 260 мг (2R, 4R)-2-{2-[4- хлор-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}-1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 10 мл тетрагидрофурана и 70 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 103 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 65-68oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2-{2- [4-Бром-2- (2-фенилэтил)фенокси] этил}-4- гидрокси-1-метилпирролидин
10(а) (2R, 4R)-2-{2-[4-Бpoм-2-(2-фeнилэтил)фeнoкcи] этил}-1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидин
500 мг 4-бром-2-(2-фенилэтил) фенола растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 220 мг трет-бутоксида калия и 440 мг (2S, 4R)- 2-(2-хлорэтил)-1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (а) примера 1. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:2 и в результате получили 280 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 280 мг (2R, 4R) -2-{2- [4-бром-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил} -1-этоксикарбонил-4- гидроксипирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 10 мл тетрагидрофурана и 70 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 113 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 63-66oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -4-Гидрокси-1-метил-2-{ 2- [5-метил-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил}пирролидингидрохлорид
11 (а) (2R, R4) -1-Этоксикарбонил-4-бензилокси-2-{2-[5-метил-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}пирролидин
1000 мг 5-метил-2- (2-фенилэтил) фенола растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 580 мг трет-бутоксида калия и 1620 мг (2S, 4R)-4- бензилокси-2- (2-хлорэтил) -1-этоксикарбонилпирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3:1 и в результате получили 1680 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
1680 мг (2R, 4R)-1-этоксикарбонил-4-бензилокси-2-{2-[5- метил-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 15 мл этанола и затем к полученному раствору добавляли 200 мг катализатора в виде 10% (масса/масса) палладия на угле. Затем полученную суспензию перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 1,5 часов. По окончании этого времени удаляли путем фильтрования катализатор и реакционный раствор концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Полученный концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:2 и в результате получили 1150 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 1150 мг (2R, 4R)-1- этоксикарбонил-4-гидрокси-2-{ 2- [5-метил-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил} пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)], 18 мл тетрагидрофурана и 330 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 10:1 и в результате получили 776 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
776 мг (2R,4R) -4-гидрокси-1-метил-2-{2-[5-метил-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил} пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (c)] растворяли в 10 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,57 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в небольшом количестве (приблизительно 0,5 мл) метиленхлорида и после добавления 5 мл диэтилового эфира полученному раствору давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 788 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 97-100oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R]-4-Гидрокси-1-метил-2-{2-[4-метил-2-(2-фенилэтил) фенокси] этил} пирролидингидрохлорид
12 (a) (2R, 4R) -1-Этоксикарбонил-4-бензилокси-2-{2-[4 метил-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил}пирролидин
1200 мг 4-метил-2-(2-фенилэтил) фенола растворяли в 10 мл N, N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 700 мг трет-бутоксида калия и 1600 мг (2S, 4R)-4-бензилокси-2- (2-хлорэтил) -1-этоксикарбонилпирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3:1 и в результате получили 1820 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
1820 мг (2R, 4R)-1-этоксикарбонил-4-бензилокси-2-{2-[4- метил-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил} пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 20 мл этанола и затем к полученному раствору добавляли 200 мг катализатора в виде 10% (масса/масса) палладия на угле. Затем полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 2 часов. По окончании этого времени удаляли путем фильтрования катализатор и реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Полученный концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:2 и в результате получили 1410 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 1410 мг (2R, 4R)-1- этоксикарбонил-4-гидрокси-2-{2-[4-метил-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)], 20 мл тетрагидрофурана и 400 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 884 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
884 мг (2R, 4R)-4-гидрокси-1-метил-2-{ 2-[4-метил-2- (2- фенилэтил)фенокси] этил} пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (c)] растворяли в 10 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,65 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и после добавления 10 мл этилацетата полученному раствору давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 905 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 136-138oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R)-4-Гидрокси-1-метил-2-{2-[6-метил-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил} пирролидингидрохлорид
13 (а) (2R, 4R)-1-Этоксикарбонил-4-бензилокси-2-{2- [6 метил-2- (2-фенилэтил)фенокси]этил}пирролидин
1200 мг 6-метил-2-(2-фенилэтил)фенола растворяли в 10 NN-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 700 мг трет-бутоксида калия и 1600 мг (2S, 4R-4)-бензилокси-2- (2-хлорэтил) -1-этоксикарбонилпирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3:1 и в результате получили 2260 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
2260 мг (2R, 4R)-1-этоксикарбонил-4-бензилокси-2-{2-[6- метил-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил} пирролидина[полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 20 мл этанола и затем к полученному раствору добавляли 300 мг катализатора в виде 10% (масса/масса) палладия на угле. Затем полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 1,5 часов. По окончании этого времени удаляли путем фильтрования катализатор и реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Полученный концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:2 и в результате получили 1840 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 1840 мг (2R, 4R)-1- этоксикарбонил-4-гидрокси-2-{ 2- [6 -метил- 2- (2-фенилэтил) фенокси] этил}пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)], 20 мл тетрагидрофурана и 530 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 1050 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
1050 г (2R, 4R)-4-гидрокси-1-метил-2-{2-[6-метил-2-(2- фенилэтил)фенокси] этил} пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (c)] растворяли в 10 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,77 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли 20 мл этилацетата и смеси давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 1024 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 114-115oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R -4-Гидрокси-2-{2- [4-метокси-2- (2-фенилэтил) - фенокси]этил}-1-метилпирролидингидрохлорид
14 (a) (2R, 4R) -1-Этоксикарбонил-4-гидрокси-2-{2-[4-метокси- 2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}пирролидин
1300 мг 4-метокси-2-(2-фенилэтил) фенола растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 610 мг трет-бутоксида калия и 1000 мг (2S, 4R -2- (2-хлорэтил) -1-этоксикарбонил-4-гидроксипирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:2 и в результате получили 448 мг (выход 24%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 448 мг (2R, 4R)-1-этоксикарбонил-4-гидрокси-2-{2-[4-метокси-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}пирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 10 мл тетрагидрофурана и 120 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 144 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
144 г (2R, 4R)-4-гидpoкcи-2-{2-[4-мeтoкcи-2-(2-фeнилэтил) фенокси]этил} -1-метилпирролидина [полученного так, как описано выше стадии (b)] растворяли в 5 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,10 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в 1 мл метиленхлорида и к раствору добавляли диэтиловый эфир до помутнения раствора. Затем мутной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 137 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 63-65oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R)-4-Гидрокси-2-{ 2-[5-метокси-2- (2-фенилэтил) - фенокси]этил}-1-метилпирролидингидрохлорид
15 (a) (2R, 4R)-1-Диметилкарбамоилокси-2-[5-метокси-2- (2-фенилэтил) фенокси)этил}-1-октилоксикарбонилпирролидин
670 мг 5-метокси-2-(2-фенилэтил) фенола (полученного так, как описано в получении 1) растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 360 мг трет- бутоксида калия и 1000 мг (2S, 4R-2-(2-хлорэтил) -4- диметилкарбамоилокси-1-октилоксикарбонилпирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (а) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:1 и в результате получили 1500 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 1500 мг (2R, 4R)-4- диметилкарбамоилокси-2-{ 2-[5-метокси-2- (2-фенилэтил) фенокси] - этил}-1-октилоксикарбонилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 25 мл тетрагидрофурана и 310 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 385 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
385 г (2R, 4R)-4-гидрокси-2-{2-[5-метокси-2-(2-фенилэтил) фенокси]этил} -1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 5 мл диоксана и затем к полученному раствору добавляли 0,27 мл 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в 10 мл этилацетата и раствору давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 385 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 108-110 С. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R)-4-Гидрокси-2-{ 2-[6-метокси-2-(2- фенилэтил) фенокси]этил}-1-метилпирролидингидрохлорид
16 (a) (2R, 4R)-1-Диметилкарбамоилокси-2-{ 2-[6-метокси-2- (2-фенилэтил)фенокси]этил}-1-октилоксикарбонилпирролидин
670 мг 6-метокси-2-(2-фенилэтил) фенола растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 360 мг трет-бутоксида калия и 1000 мг (2S, 4R)-2-(2- хлорэтил) -4-диметилкарбамоилокси-1-октилоксикарбонилпирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:1 и в результате получили 1500 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl)3
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 1500 мг (2R, 4R)-4- диметилкарбамоилокси-2-{ 2-[6-метокси-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}-1-октилоксикарбонилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 25 мл тетрагидрофурана и 300 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 552 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
552 г (2R, 4R)-4-гидрокси-2-{2-[6-метокси-2-(2-фенилэтил)фенокси] этил] -1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 10 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,39 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в 10 мл этилацетата и раствору давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 10 минут. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 424 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 70-72oC
Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R)-2-{2-[5-Хлор-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}-4 гидрокси-1-метилпирролидингидрохлорид
17 (a) (2R, 4R)-2-{2-[5-Хлор-2-(2- фенилэтил)фенокси]этил}-4-диметилкарбамоилокси-1- октилоксикарбонилпирролидин
680 мг 5-хлор-2-(2-фенилэтил)фенола (полученного так, как описано в получении 9) растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 360 мг трет-бутоксида калия и 1000 мг (2S, 4R)-2-(2-хлорэтил)-4- диметилкарбамоилокси-1-октилоксикарбонилпирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента. смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:1 и в результате получили 1,38 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 1380 мг (2R, 4R)-2-{2- [5-хлор-2- (2-фенилэтил) фенокси] этил}-4- диметилкарбамоилкси-1-октилоксикарбонилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 20 мл тетрагидрофурана и 450 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 256 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
256 мг (2R, 4R)-2-{2-[5-хлор-2-(2- фенилэтил)фенокси]этил}-4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 5 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,18 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в 10 мл этилацетата и раствору давали постоять при комнатной температуре. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 183 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 99-102oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R)-2-{ 2-[6-Фтор-2- (2-фенилэтил) фенокси]этил}-4 гидрокси-1-метилпирролидингидрохлорид
18 (a) (2R, 4R)-4-Димeтилкapбaмoилoкcи-2-{ 2-[6-фтop-2 (2-фенилэтил)фенокси]этил}-1-октилоксикарбонилпирролидин
520 мг 6-фтор-2-(2-фенилэтил) фенола (полученного так, как описано в получении 10) растворяли в 10 мл N, N-диметилацетамида, осуществляли взаимодействие полученного раствора с 300 мг трет-бутоксида калия и 820 мг (2S, 4R)-2-(2-хлорэтил)-4- диметилкарбамоилокси-1-октилоксикарбонилпирролидина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:1 и в результате получили 984 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Осуществляли взаимодействие между 984 мг (2R, 4R)-4- диметилкарбамоилокси-2-{ 2-[6-фтор-2- (2-фенилэтил)фенокси] этил}-1-октилоксикарбонилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)], 20 мл тетрагидрофурана и 200 мг литийалюминийгидрида с последующей обработкой так, как описано в стадии (b) примера 1. Полученное при этом концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5:1 и в результате получили 319 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
319 мг (2R, 4R)-2-{2-[6-фтор-2-(2- фенилэтил)фенокси]этил}-4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 10 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли 0,23 мл 4 н. раствора хлороводорода в этиллацетате. Затем удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в этилацетате и раствору давали постоять при комнатной температуре. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 320 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 136-138oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
(2R, 4R) -2- [2-{4-Фтор-2- [2- (4-фтор-3-метоксифенил) этил] -фeнoкcи} этил] -4-лауроилокси-1-метилпирролидингидрохлорид
19 (a) (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)- этил] -фенокси}этил]-4-лауроилокси-1-метилпирролидин
513 мг (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)- этил] фенокси}этил] -4-гидрокси-1-метилпирролидина [полученного так, как описано в стадии (b) примера 4] растворяли в 10 мл пиридина и затем к полученному раствору добавляли 652 мг лауринового ангидрида и 48 мг 4-диметиламинопиридина с перемешиванием при комнатной температуре. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при 40oC в течение 1 часа. По окончании этого времени добавляли примерно 100 мл этилацетата и реакционную смесь промывали два раза 1 н. хлороводородной кислотой и затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5: 1 и в результате получили 684 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
684 мг (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил) этил]фенокси} этил] -4-лауроилокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 10 мл диоксана и к полученному раствору добавляли 0,45 мл 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. Затем раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме, получив в результате 485 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 49-53oC. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
0,88 (3H, триплет, J=6,6 Гц); 1,1-1,4 (16Н, мультиплет); 1,4-1,7 (2Н, мультиплет); 2,21 (2Н, триплет, J=7,6 Гц); 2,3-2,5 (2Н, мультиплет); 2,5-2,7 (2Н, мультиплет); 2,75-3,0 (5Н, мультиплет); 2,86 (3H, синглет); 3,45- 3,7 (1Н, мультиплет); 3,83 (3H, синглет); 3,9-4,05 (1Н, мультиплет); 4,1-4,25 (1Н, мультиплет); 4,25-4,45 (1Н, мультиплет); 5,3-5,4 (1Н, мультиплет); 6,55-7,05 (6Н, мультиплет). ПРИМЕР 20
(2R, 4R)-2-[2-{ 4-Фтор-2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси}-этил]-4-лауроилокси-1-метилпирролидингидрохлорид
20 (a) (2R, 4R)-2-[2-{4-Фтор-2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси}этил]-4-лауроилокси-1-метилпирролидин
Осуществляли взаимодействие между 1,13 г (2R, 4R)-2-[2- {4-фтор-2- [2- (3-метоксифенил) этил]фeнoкcи}этил]-4-гидpoкcи- 1-метилпирролидина [полученного так, как описано в стадии (b) примера 1], 1,50 г лауринового ангидрида и 0,11 г 4-диметиламинопиридина в 20 мл пиридина и реакционную смесь экстрагировали так же, как описано в стадии (a) примера 2. Полученное маслянистое вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола с объемным отношением 5: 1 и в результате получили 1,34 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
1,34 г (2R, 4R)-2-[2-{4-фтор-2-[2-(3-метоксифенил)этил]- фенокси}этил] -4-лауроилокси-1-метилпирролидина [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 15 мл диоксана и к полученному раствору добавляли 0,90 мл 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. Затем раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем декантации три раза с гексаном и полученное маслянистое вещество высушивали в вакууме, получив в результате 1,39 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр инфракрасного излучения (пленка)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/957.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
5-Метокси-2- (2-фенилэтил)фенол
3,0 г 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида растворяли в 30 мл ацетонитрила и к полученному раствору добавляли 9,2 г бензилтрифенилфосфонийхлорида. Полученную смесь перемешивали при 80oC в течение 30 минут и затем добавляли 3,53 мл 1,8-диазабицикло [5.4.0]-7-ундецена (ДБУ). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. По окончании этого времени удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и воду. Этилацетатный слой отделяли и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Затем остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:1 и в результате получили 4,37 г твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 50 мл этанола и затем к полученному раствору добавляли 0,5 г 5%-ной (масса/масса) палладиевой черни. Реакционную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 2 часов. По окончании этого времени удаляли путем фильтрования катализатор. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3:1 и в результате получили 1,60 г (выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4-Бром-2- (2-фенилэтил) фенол
6,0 г 2-гидрокси-5-броибензальдегида растворяли в 70 мл ацетонитрила и к полученному раствору добавляли 13,9 г бензилтрифенилфосфонийхлорида. Полученную смесь перемешивали при 80oC в течение 15 минут и затем добавляли 5,3 мл ДБУ. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. По окончании этого времени удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и воду. Этилацетатный слой отделяли и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Затем остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:1 и в результате получили 7,44 г твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 150 мл этанола и затем к полученному раствору добавляли 0,8 г хлорида трис(трифенилфосфин)родия(1). Реакционную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 50oC в течение 24 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидросульфита натрия и смесь перемешивали в течение примерно 10 минут. Полученные нерастворимые вещества отфильтровывали, использовав Целит (товарный знак) в качестве вспомогательного фильтровального вещества. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3:1 и в результате получили 7,13 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4-Фтор-2- (2-фенилэтил) фенол
Осуществляли взаимодействие между 0,91 г бензальдегида, 4,00 г 5-фтор-2-метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (полученного так, как описано в получении 8) и 1,28 мл ДБУ в 40 мл ацетонитрила, после чего смесь обрабатывали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 10:1 так же, как описано в получении 2, что дало 2,04 г маслянистого вещества. 2,03 г этого маслянистого вещества растворяли в 12 мл смеси (1:2 по объему) бензола и этанола и к полученному раствору добавляли 0,30 г хлорида трис(трифенилфосфин) родия (1). Полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 8 часов. По окончании этого времени реакционный раствор фильтровали через Целит (товарный знак). Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 10:1. Затем очищенное вещество растворяли в 10 мл этилацетата и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 10 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Полученной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 5:1, получив в результате 1,45 г (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4-Фтор-2- [2- (3-метоксифенил) этил]фенол
Осуществляли взаимодействие между 312 мг 2-гидрокси-5- фторбензальдегида, 1110 мг 3-метоксибензилтрифенилфосфонийхлорида и 0,37 мл ДБУ в 20 мл ацетонитрила, после чего смесь обрабатывали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 так же, как описано в получении 2, что дало 526 мг твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 12 мл смеси (1:2 по объему) бензола и этанола и к полученному раствору добавляли 52 мг хлорида трис(трифенилфосфин)родия(1). Полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при комнатной температуре в течение 7 часов. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидросульфита натрия и затем смесь перемешивали примерно 10 минут. Полученные нерастворимые вещества отфильтровывали, использовав Целит (товарный знак) в качестве фильтровального вещества. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2: 1 и в результате получили 404 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4-Фтор-2-[2- (4-фтор-3-метоксифенил) этил]фенол
5 (а) Простой метоксиметиловый { 4-фтор-2-2-(4-фтор-3- метоксифенил) этил] фенил}эфир
Осуществляли взаимодействие между 547 мг 4-фтор-3- метоксибензальдегида, 1990 мг 5-фтор-2- метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (полученного так, как описано в получении 8) и 0,58 мл ДБУ в 30 мл ацетонитрила, после чего смесь обрабатывали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 4: 1 так же, как описано в получении 2, что дало 948 мг маслянистого вещества. 936 мг этого маслянистого вещества растворяли в 9 мл смеси (1:2 по объему) бензола и этанола и к полученному раствору добавляли 155 мг хлорида трис (трифенилфосфин)родия(1). Полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 14 часов. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор гидросульфита натрия и затем смесь перемешивали примерно 10 минут. Полученные нерастворимые вещества отфильтровывали, использовав Целит (товарный знак) в качестве фильтровального вещества. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 4:1 и в результате получили 785 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
770 мг метоксиметилового { 4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил) этил] фенил} эфира [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 4 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 4 мл 4 н. раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3: 2 и в результате получили 631 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4-Фтор-2-[2- (4-фторфенил)этил]фeнол
6 (а) Простой метоксиметиловый {4-фтор-2-[2-(4-фторфенил)- этил]фенил} эфир
Осуществляли взаимодействие между 950 мг 4-фторбензальдегида, 3860 мг 5-фтор-2-метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорида (полученного так, как описано в получении 8) и 1,26 мл ДБУ в 60 мл ацетонитрила, после чего смесь обрабатывали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 9:1 так же, как описано в получении 2, что дало 2030 мг маслянистого вещества. 198% мг этого маслянистого вещества растворяли в 12 мл смеси (1:2 по объему) бензола и этанола и к полученному раствору добавляли 155 мг хлорида трис(трифенилфосфин)родия(1). Затем смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 20 часов. По окончании этого времени реакционный раствор фильтровали с использованием диатомовой земли. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 9:1 и в результате получили 1816 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
1785 мг метоксиметилового {4-фтор-2-[2-(4-фторфенил)этил] фенил} эфира [полученного так, как в описанной выше стадии (a)] растворяли в 8 мл этилацетата и затем к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 8 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Полученной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 4:1 и в результате получили 1483 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
2-[2-(3,4-Дифторфенил) этил]-4-фторфенол
Осуществляли взаимодействие между 610 мг 3,4-дифторбензальдегида, 2000 мг 5-фтор-2-метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорида и 0,64 мл ДБУ в 20 мл ацетонитрила, после чего смесь обрабатывали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 15:1 так же, как описано в получении 2, что дало 1230 мг маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяли в 10 мл этанола и к полученному раствору добавляли 300 мг хлорида трис(трифенилфосфин)родия (1). Затем полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 60oC в течение 14 часов. По окончании этого времени реакционный раствор фильтровали, использовав Целит (товарный знак) в качестве фильтровального вещества. Фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и в течение некоторого времени позволяли ему адсорбироваться на колонке с силикагелем. Затем фильтрат медленно элюировали с использованием в качестве элюента смеси гексана иэтилацетата с объемным отношением 4:1 и в результате получили элюат, содержащий указанное в заголовке соединение. Этот элюат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и высушивали в вакууме, получив в результате 1010 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
5-Фтор-2-метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорид
8 (а) 5- фтор-2-гидроксибенэиловый спирт
К 50 мл тетрагидрофурана добавляли 1,98 г литийалюминийгидрида и к полученному раствору добавляли по каплям при комнатной температуре раствор 5,44 г 5-фторсалициловой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. По окончании этого времени смесь охлаждали и добавляли к ней декагидрат сульфата натрия для разложения избыточного гидрида. Отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:1 и в результате получили 4,72 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4,71 г 5-фтор-2-гидроксибензилового спирта [полученного так, как в описанной выше стадии (а)] растворяли в 100 мл N, N- диметилацетамида и затем к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 3,72 г трет-бутоксида калия. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут и затем добавляли при той же температуре 2,74 мл метоксиметилхлорида. Затем смеси давали постоять, пока она не вернулась к комнатной температуре, после чего ее перемешивали в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 60 мл воды и 300 мл этилацетата. Этилацетатный слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Концентрированное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 3:2 и в результате получили 4,25 г (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц,CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4,15 г 5-фтор-2-метоксиметоксибензилового спирта [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 70 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 6,86 г тетрахлорида углерода и 11,69 трифенилфосфина в указанном порядке. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. По окончании указанного времени удаляли путем фильтрования нерастворимые вещества. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 9: 1 и в результате получили 3,27 г (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
3,25 г 5-фтор-2-метоксиметоксибензилхлорида [полученного так, как в описанной выше стадии (с)] растворяли в 50 мл толуола и к полученному раствору добавляли 6,25 г трифенилфосфина. Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. По окончании этого времени реакционный раствор охлаждали. Полученные кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме с получением 5,16 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения. Отдельно концентрировали фильтрат путем выпаривания при пониженном давлении и выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования с получением еще 0,75 г (общий выход 80%) указанного в заголовке соединения. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
5-Хлор-2- (2-фенилэтил) фенол
Осуществляли взаимодействие между 1,10 г бензальдегида, 6,02 г 4-хлор-2-метоксибензилтрифенилфосфонийхлорида и 1,85 мл ДБУ в 20 мл ацетонитрила, после чего смесь обрабатывали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 10:1 так же, как описано в получении 2, что дало 2,85 г маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяли в 50 мл этанола и к полученному раствору добавляли 0,40 г хлорида трис(трифенилфосфин)родия(1). Полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 50oC в течение 14 часов. По окончании этого времени реакционный раствор фильтровали, использовав Целит (товарный знак) в качестве фильтровального вещества. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 5:1 и в результате получили промежуточное соединение. Это промежуточное соединение растворяли в 10 мл этилацетата и к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 10 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате. Затем реакционной смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании этого времени удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 5: 1 и в результате получили 2,40 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
6-Фтор-2- (2-фенилэтил)фенол
Осуществляли взаимодействие между 3,00 г 3-фтор-2- гидроксибензальдегида, 9,99 г бензилтрифенилфосфонийхлорида и 3,83 мл ДБУ в 30 мл ацетонитрила, после чего смесь обрабатывали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 5:1 так же, как описано в получении 2, что дало 4,58 г бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 50 мл этанола и к полученному раствору добавляли 0,50 г хлорида трис(трифенилфосфин)родия(1). Полученную смесь перемешивали под водородом при атмосферном давлении и при 50oC в течение 48 часов. По окончании этого времени реакционный раствор фильтровали, использовав Целит (товарный знак) в качестве вспомогательного фильтровального вещества. Фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 5: 1, получив в результате 3,15 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4 -Хлор- 2-метоксиметоксибензилтрифенилфосфонийхлорид
11 (a) 4-хлор-2-гидроксибензиловый спирт
1,65 г литийалюминийгидрида суспендировали в 100 мл тетрагидрофурана и к полученной суспензии добавляли по каплям при перемешивании и охлаждении льдом 5,00 г 4-хлорсалициловой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали на льду и добавляли к ней декагидрат сульфата натрия для разложения избыточного гидрида. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:1 и в результате получили 4,00 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4,00 г 4-хлор-2-гидроксибензилового спирта [полученного так, как в описанной выше стадии (а)] растворяли в 80 мл N,N- диметилацетамида и затем к полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 2,83 г трет-бутоксида калия и смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли при охлаждении льдом 2,09 мл метоксиметилхлорида и затем смеси давали постоять при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании этого времени добавляли 60 мл воды и 300 мл этилацетата и этилацетатный слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем его концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:1 и в результате получили 4,69 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
4,69 г 4-хлор-2-метоксиметоксибензилового спирта [полученного так, как в описанной выше стадии (b)] растворяли в 80 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 7,11 г тетрахлорида углерода и 12, 14 трифенилфосфина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. По окончании указанного времени удаляли путем фильтрования нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 10:1 и в результате получили 3,38 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
3,38 г 4-хлор-2-метоксиметоксибензилхлорида [полученного так, как в описанной выше стадии (с)] растворяли в 50 мл толуола и к полученному раствору добавляли 6,02 г трифенилфосфина. Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15,5 часов. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали на льду и выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрования и высушивали в вакууме с получением 6,02 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения. Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
Капсулы
Были использованы следующие компоненты:
Соединение примера 4 - 20,0 мг
Лактоза - 158,7
Кукурузный крахмал - 70,0
Стеарат магния - 1,3
Всего - 250 мг
Порошки указанных выше веществ смешивали и смешанный порошок просеивали через сито с отверстиями 60 меш (по Тейлору)
Затем просеянный порошок загружали в 250 мг желатиновую капсулу N 3 и получили капсулированную лекарственную форму. ПРИМЕР СОСТАВА 2
Таблетки
Были использованы следующие компоненты:
Соединение примера 4 - 20,0 мг
Лактоза - 154,0
Кукурузный крахмал - 25,0
Стеарат магния - 1,0
Всего - 200 мг
Порошки указанных выше веществ смешивали. Смешанный порошок прессовали в таблеточной машине и получили таблетку массой 200 мг. При необходимости таблетку можно покрыть сахаром.
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/217472.gif)
где R1 представляет насыщенную гетероциклическую группу, присоединенную к связи или группе, представленной символом А, через кольцевой углеродный атом, причем указанная насыщенная гетероциклическая группа имеет 5 кольцевых атомов, из которых один является гетероатомом азота, и является замещенной по меньшей мере по одному углеродному атому, по меньшей мере одним из заместителей
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
R2а, R2b, R2с одинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, причем по меньшей мере один из радикалом R2а, R2b и R2с представляет группу или атом, отличную(ый) от водорода;
R3а, R3b, R3с и R3d одинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет атом водорода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или атом галогена;
А представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов,
причем указанные заместители
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
R2а представляет атом фтора и R2b и R2с оба представляют атомы водорода;
R3а и R3b одинаковые или отличающиеся друг от друга представляют каждый атом водорода, метоксигруппу или атом фтора и R3с и R3d оба представляют атомы водорода;
А представляет этиленовую группу. 16. Соединения по п.1, представляющие собой:
2-{2-[4-фтор-2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}-4-гидрокси-1-метилпирролидин;
2-{2-[4-фтор-2-(2-фенилэтил)фенокси]этил}-4-гидроксипирролидин;
2-{ 2-[4-фтор-2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси] этил}-4-гидрокси-1-метилпирролидин;
2-[2-{ 4-фтор-2-[2-(3-метоксифенил)этил] фенокси}этил]-4-лауроилокси-1-метилпирролидин;
2-[2-{ 4-фтор-2-[2-(4-фторфенил)этил] фенокси} этил]-4-гидрокси-1-метилпирролидин;
2-[2-{4-фтор-2-[2-(4-фторфенил)этил]фенокси}этил]-4-гидроксипирролидин;
2-[2-{ 4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)этил] фенокси}-этил]-4-гидрокси-1-метилпирролидин;
2-[2-{ 4-фтор-2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)этил] фенокси}-этил]-4-лауроилокси-1-метилпирролидин;
2-[2-{ 2-[2-(3,4-дифторфенил)этил] -4-фторфенокси}этил]-4-гидрокси-1-метилпирролидин;
2-[2-{ 2-[2-(3,4-дифторфенил)этил] -4-фторфенокси}этил]-4-гидроксипирролидин, и их фармацевтически приемлемые соли. 17. Композиция для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут быть предупреждены или излечимы соединениями, проявляющими антагонизм в отношении серотонин-2-рецепторов и/или ингибирующую активность в отношении сквален-синтазы, включающая производное диарилалкана формулы I по пп.1 - 16 или его фармацевтически приемлемую соль. 18. Производные диарилалкана формулы I или их фармацевтически приемлемые соли по пп.1 - 16, проявляющие антагонизм в отношении серотонин-2-рецепторов и/или ингибирующую активность в отношении сквален-синтазы.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26
Похожие патенты:
Изобретение относится к этанольным аддуктам соединений с формулой 1 где R(1) фенил, который может быть замещен на 1-2 метильные группы и/или хлором, R(2) и R(3) могут быть одинаковыми или различными и являются H, метилом или метилом, а также n число 3 и 4, m число 1 и 2, способу их получения и применению их в качестве средств ингаляции при заболеваниях
Изобретение относится к полициклическим аминосодержащим соединениям, к их оптически чистым энантиомерам, к способу их получения, к фармокомпозиции на их основе, а также к новым промежуточным соединениям синтеза полициклических соединений
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения производного бензопирана, представляющего собой () -6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-пирролидинил)-2Н- 1-бензопиран-3-ол формулы VI известного как Кромакалим (DRL-34 915)
Изобретение относится к новым циклическим иминопроизводным общей формулы В Х А Y E (I) где А 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R1 и R2, где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетаминогруппой, алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафталом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении I, если R1 связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом; или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, ами- нометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R1 не связан с атомом азота цикла А; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R1 не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла А, R2 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; В амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; Y-E неразветвленный алкил с 2-5 атомами углерода, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1,2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, 0-метилфосфоногруппой, 0,0-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2- оксо-1-пирролидинил)-этил-]оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1-3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, бифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей; Х группа формулы -Х1 Х2 Х3 Х4 Х5, где Х1 означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил имино, -N(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -N(бензил)-, -СОNH-, -NH-CO- или -NH-SO2-, или между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем Х1 связан с остатком А, а Х5 с остатком В; Х2 неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода или бициклоалкилен с 7 атомами углерода; Х3 связь, -СО-, -СO-NH- или -NHCO-, если за Х3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В, причем -СО-, -CONH- и -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка Х2, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если Х2 не имеет алифатической двойной связи на конце и за Х3 непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В; Х4 связь, неразветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода; Х2 вместе с Х3 и Х4 образует неразветвленный алкилен с 3-6 атомами углерода, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или спироалкилен с 8-11 атомами углерода; Х5 связь
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения ()-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо- 1-1-пирролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола- формулы (I) известного как Кромакалим
Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы Y-R где Y означает - (CH2)n-, причем n = 0; Х - атом водорода, галоген или низшую алкильную группу; R - фенильная группа, фенильная группа замешанная галоидом, низшим алкилом, окси- или алкоксигруппой, трифторметилом, нафтильную группу, тиофен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, бензотиофен, пиридил, имидазол, замещенный низшим алкилом, при n = 1; Х означает Н или галоген, R - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, окси- или алкоксигруппой, низшим алкилом; тиофен; Y означает S(O)p, где р = 0 или 2, -О- или -NH; Х означает водород, R-фенил; обладающих гипотензивной активностью
Способ получения каптоприла // 2001909
Способ получения производных азациклоалкана // 1748644
Изобретение относится к новым производным камптотецина, обладающим повышенной противоопухолевой активностью, и промежуточным продуктам для их получения
Изобретение относится к физиологически активным агентам, выделяющим окись азота, способам их получения, содержащим их композициям, а также к способам их применения
Лекарственные формы с высокой дозировкой // 2135182
Изобретение относится к усовершенствованным оральным фармацевтическим лекарственным формам с высокой дозировкой активного вещества
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной онкологии, и может быть использовано для снижения токсичности и повышения противоопухолевого действия циклофосфана
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения больных узловыми формами рака молочной железы
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и касается лечения больных диффузными формами рака молочной железы
Изобретение относится к 2-(4-морфолино)этил-Е-6-(1,3-дигидро-4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-изобензофуранил)-4- метил-4-гексеноату (далее ММ), в частности к ММ в форме его безводной кристаллической соли