Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола для лечения рвоты или тошноты при движении, фармацевтическая композиция
Авторы патента:
Изобретение относится к фармакологии, конкретно к новым средствам для лечения морской болезни, рвоты или тошноты при движении, и к фармацевтической композиции на основе данного средства. В качестве такого средства предложен известный агонист 5-НТ-рецепторов общей формулы I, где значения радикалов указаны в формуле. Технический результат: расширение арсенала средств и фармацевтических композиций с указанным назначением. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл.
Изобретение относится к способу лечения рвоты и тошноты при движении и пригодным для этой цели фармацевтическим формулировкам.
Flaugh в патенте США N 4576959 (1986 г.) раскрыл семейство 6-замещенных 4-диалкиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индолов, которые описаны как главные серотониновые агонисты. Leander в патенте США N 4745126 (1988) раскрыл способ лечения состояния тревоги (беспокойства) у людей, используя 4-замещенные производные 1,3,4,5-тетрагидробенз (cd) индол-карбоксамида. В европейской заявке на патент 399982 раскрываются некоторые гетероциклически-замещенные аминотетралины. Эти соединения раскрыты как являющиеся серотониновыми агонистами, частичными агонистами или антагонистами. Несмотря на научный прогресс, как представлено выше, многие млекопитающие, как люди, так и животные, продолжают подвергаться заболеваниям, связанным с рвотой и тошнотой при движении. Поэтому также продолжает оставаться потребность в безопасных, более селективных лекарствах, которые могут быть использованы для лечения таких заболеваний. По существу, предметом настоящего изобретения является новый способ лечения рвоты и тошноты при движении. Другими предметами настоящего изобретения являются новые составы, пригодные для использования в настоящем заявленном способе, также, как новые соединения, которые могут быть использованы в этом способе. Настоящее изобретение относится к способу лечения рвоты или тошноты при движении у млекопитающих, включающему введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективной дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли формулы (I)![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211933.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211934.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211935.gif)
к 1,3-диполю типа +T= U-V-, в которой T, U и V могут быть выбраны из следующего перечня от (a) до (i) (см. в конце описания). В этом перечне Ra и Ra' не обозначают OH или NH2, N обозначает азот, и O обозначает кислород. Это циклоприсоединение приводит к продуктам структуры 10, где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, а B обозначает защитную для аминогруппы группу или водород
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211936.gif)
Азот в положении 1 структур 8 и 10 может быть защищен при использовании стандартных защитных групп, предпочтительно /C2H5/2NC/O/-, триизопропилсилильной или бензолсульфонильной группы. Альтернативно, 6-алкин-замещенный индол структуры 8 может быть введен во взаимодействие с диполем типа +T-U= V-, в которой T, U и V выбираются из следующего перечня от (j) до (k) (см. в конце описания). В этом перечне Ra не обозначает OH или NH2, а N обозначает азот. Эта реакция приводит к продуктам структуры 12:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211937.gif)
где R1, R2, Ra и B имеют вышеуказанное значение. Альтернативные способу получения некоторых из пригодных в способе настоящего изобретения соединений представлены ниже в схемах 2 - 19. Схема 19 в особенности раскрывает способы получения новых тетразолильных или замещенных тетразолильных соединений настоящего изобретения. Используемый в этих реакционных схемах термин "Ar" относится к бенз-/cd/-индолу, который может представлять собой 1,3,4,5-тетрагидро- или 1,2,2a, 3,4,5-гексагидро-бенз/cd/-индол, с указанным в 6-положении заместителем; "Me" обозначает метил, "Et" обозначает этил, "NBS" обозначает н-бромсукцинимид, а Ra, Rb, Rc и Rd имеют вышеуказанное значение, "MsCl" обозначает метансульфонилхлорид, "
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/916.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8856.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8856.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211938.gif)
Структуры 16a и 16b относятся, вместе, к экзо-изомерам; подобным образом, структуры 16c и 16d представляют собой эндо-изомеры Leanna и др., см. выше, описал получение эпоксидов структур 16, которые по существу являются экзо-изомерами или по существу являются эндо-изомерами, как желательные. Предпочтительным исходным материалом является соединение структуры 16, где Z обозначает бензоил, а X обозначает водород; наиболее предпочтительным исходным материалом является смесь по существу экзо-изомеров этих соединений. Аминоспирты структуры 18 получают путем взаимодействия эпоксида структуры 16 с амином формулы R10NH2. Такие амины легко доступны. Раскрытие эпоксидного кольца происходит по существу специфически с образованием аминогруппы в 5-положении и гидроксильной группы в 4-положении. Реакция также стереоспецифическая в том смысле, что стереоизомеры структуры 18a - d образуются из соответственно стереоизомеров структуры 16a - d:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211939.gif)
Стереоселективный синтез аминоспирта структуры 18 и, следовательно, всех последующих промежуточных соединений и продуктов схемы 20 может быть осуществлен путем использования по существу чистого энантиомера амина формулы R10NH2, где R10 содержит по меньшей мере один хиральный центр. Диастереомеры полученного аминоспирта затем могут быть разделены известными способами, например путем хроматографии или кристаллизации. Пригодными для перекристаллизации растворителями являются такие, как диэтиловый эфир, н-бутанол, и смеси гексана с этилацетатом. Альтернативный способ осуществления стереоспецифического синтеза представлен в схеме 20 и включает превращение всех диастереомеров структуры 18 в соответствующие диастереомеры структуры 20, с последующим разделением вышеуказанных диастереомеров структуры 20; этот альтернативный способ обсуждается ниже. Если стереоселективный синтез нежелателен, то нет необходимости разделять стереоизомеры аминоспирта структуры 18, и амин R10NH2 не должен быть оптически активным. Особенно эффективный стереоселективный способ получения очень предпочтительного соединения структуры 18. 1-бензоил-4-гидрокси-5-/1- мениэтил/-амино-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола включает реакцию смеси главным образом экзо-изомеров соответствующего эпоксида структуры 16 или смеси главным образом эндо-изомеров соответствующего эпоксида структуры 16 с по существу чистым энантиомером 1-фенетиламина в н-бутаноле в качестве растворителя и последующую селективную кристаллизацию одного из двух изомеров аминоспирта. Температура реакции может составлять примерно от 50oC примерно 150oC, предпочтительно около 80-100oC. После завершения реакции, как определяется, например, путем тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии, целевой аминоспирт кристаллизуют при температуре около -20oC oC 40oC, предпочтительная температура кристаллизации составляет около 0-15oC. Следовательно, этот способ имеет ценную характерную черту, что реакция и разделение стереоизомеров целесообразно происходят в одну стадию. Путем пригодного выбора эпоксидных изомеров, экзо- или эндо-изомеров, и энантиомера 1-фенилэтиламина, R или S, можно однозначно определить, какие из стереоизомеров соединения структуры 18 выделяются из реакционной смеси. Известен ряд способов получения азиридинов, таких как азиридины структуры 20, из аминоспиртов, таких как аминоспирты формулы 18. Можно привести два примера, где используют диэтилазодикарбоксилат и трифенилфосфин (O.Mitsunobu, Synthesis, январь 1981, с. 1), и трифенилфосфин, и бром (J.P.Freemer and P.J.Mondron, Synthesis, декабрь, 1974, с. 894). Особенно эффективная альтернатива вышеуказанных способов включает обработку соединения структуры 18 третичным амином в инертном растворителе с последующим добавлением метансульфонилхлорида. Следующие стереоизомеры азиридина структуры 20, 20a - d, получаются из стереоизомеров структуры 18a - d, которые сохраняют конфигурацию любого хирального центра в заместителях Z, R10 или X:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211940.gif)
Пригодными третичными аминами являются таковые формулы (R11)3N, где R11 - группы, независимо друг от друга, представляют собой C1-C4-алкил. Пригодными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилолы; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, и метил-трет.-бутиловый эфир. Реакцию можно осуществлять при температуре примерно от -30oC до примерно 45oC. В предпочтительном варианте осуществления аминоспирт обрабатывают триэтиламином в метиленхлориде примерно при -20oC oC 0oC, затем реакционную смесь нагревают примерно до температуры около 15-35oC для полноты протекания реакции. Если желательно, то продукт, т.е. азиридин структуры 20, можно кристаллизовать из соответствующего растворителя, такого как ацетонитрил или изопропанол, затем обрабатывают водой. В случае, когда Z содержит по меньшей мере один хиральный центр по существу в одной стереоконфигурации и когда азиридин структуры 20 получают в виде смеси стереоизомеров, то вышеуказанные стереоизмеры могут быть разделены такими методами, как хроматография и кристаллизация, таким образом осуществляя стереоспецифический синтез азиридина структуры 20 и последующих продуктов. Азиридиновое кольцо может быть раскрыто с образованием промежуточного вторичного амина структуры 22. Известен ряд способов раскрытия азиридинов. Однако решающим является то, чтобы используемый для раскрытия азиридина способ приводил к вторичному амину структуры 22 по существу специфически; азиридин может быть раскрыт с образованием по существу предпочтительно 4-аминосоединения, чем 5-аминосоединения. Одним таким способом является каталитический гидрогенолиз, как описано Y. Sugi и S.Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. , 43, с. 1489-1496 (1970). Пригодными катализаторами являются пригодные для гидрирования и гидрогенолиза катализаторы, такие как катализаторы на основе благородного металла; предпочтительным катализатором является палладий. Пригодные растворителями являются углеводороды, такие как гексаны и гептаны; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, и трет. -бутилбензол; спирты, такие как метанол, эталон и изопропанол; и смеси растворителей, такие как уксусная кислота, смешанная с вышеуказанными спиртами. Для получения соединения структуры 22, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R10 обозначает 1-фенилэтил, предпочтительным растворителем является смесь тетрагидрофурана с фосфорной кислотой или уксусной кислотой. Источником водорода может быть атмосфера элементного водорода, под давлением около 1 атмосферы или выше, или источником водорода могут быть соединения, которые могут служить в качестве доноров водорода в реакции каталитического гидрогенолиза, такие как муравьиная кислота, гидразин, или циклогексен. Предпочтительным источником водорода является атмосфера газообразного водорода, подаваемая под давлением около 1 - 10 атмосфер. Температура реакции может составлять от -20o до 80oC; предпочтительная температура гидрогенолиза азиридина, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R10 обозначает 1-фенилэтил, составляет примерно от -20oC до около 0oC. Превращение соединений структуры 20 в соединения структуры 22 протекает без нарушения стереохимической конфигурации хиральных центров в 2a- и 4-положениях структуры 22 или хиральных центров, которые могут присутствовать в любом из заместителей. Если желательно, то соединение структуры 22 может быть выделено обычными способами, такими как кристаллизация. Вторичный амин структуры 22 может быть превращен в первичный амин структуры 24 рядом известных в области органической химии способов, или альтернативно, сам вторичный амин может быть выделен. Однако предпочтительным способом является превращение вторичного амина структуры 22 в первичный амин структуры 24 без выделения вторичного амина, но предпочтительно путем простого продолжения, без прерывания, реакции гидрогенолиза, которая приводит к соединению структуры 22. Поэтому предпочтительным растворителем и катализатором являются те же, и таковые для получения вторичного амина структуры 22. Может быть желательным осуществление гидрогенолиза вторичного амина структуры 22 при другой температуре или другом давлении или другой температуре и давлении, чем гидрогенолиз азиридина структуры 20. Для гидрогенолиза предпочтительного соединения структуры 22, где Z обозначает бензоил, X обозначает водород, а R10 обозначает 1-фенилэтил, предпочтительные температура и давление составляют около 50oC-60oC и около 1 - 20 атмосфер соответственно. При этих условиях гидрогенолиза соединений структуры 24 не происходит нарушения стереохимической конфигурации хирального центра в 4-положении. Выделение соединения структуры 24 может быть осуществлено обычными методами, такими как кристаллизация. Если желательно, то соединение структуры 24 может быть далее очищено, например, путем перекристаллизации. Разумеется, средний специалист в данной области должен понимать, что для некоторых вариантов изобретения желательны или необходимы вариации схемы 20. Например, может быть нежелательным подвергать соединение, в котором X обозначает галоген, каталитическому гидрогенолизу согласно схеме 19, так как нежелательная замена галогена может конкурировать с желательным гидрогенолизом углерод-азотных связей. Одним альтернативным приемом является отсрочка галогенирования, т.е. осуществление его после гидрогенолиза. Другим альтернативным приемом является использование мягких способов восстановления, чтобы сохранить галоген. Третьей альтернативой, пригодной в том случае, когда галоген служит в качестве удаляемой группы, является осуществление желательного замещения галогена перед стадией гидрогенолиза. Соединения формулы (I) могут быть получены из соединения структуры 24, которое существует в виде смеси стереоизомеров или в виде по существу чистого энантиомера, используя обычные реагенты и способы, известные в данной области. Предпочтительным промежуточным соединением для получения соединений настоящего изобретения является 6-бром-производное. Предпочтительно Z обозначает защитную для аминогруппы группу, такую как бензоил. Предпочтительным способом введения бром-заместителя в 6-положение является реакция с бромом в ледяной уксусной кислоте, буферированной с помощью ацетата натрия. Защитная для аминогруппы группа может быть введена, если желательно, в 4-амино-заместитель, используя такие способы, как таковые, раскрытые Greene, см. , выше, и Barton, см. выше В 4-амино-заместитель могут быть, если желательно, введены алкильные группы, используя такие обычные способы, как аммонолиз соответствующего галогенида, как рассматривается Morrison и Boyd, в главе 22, Organic Chemistry, 3-е издание, Allyn и Bacon, Бостон, 1973, с получением соединения структуры 26, где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение. Если желательно, бензольную группу можно удалять из положения 1, используя известные способы и необязательная замещая другими защитными для аминогруппы группами. Предпочтительно, бензоильная группа, обозначенная как Z, заменяется трифенилметильной группой в структуре 28 до стадии металлирования для получения структуры 2. Защитные для аминогруппы группы и алкильные группы могут быть введены также до или после бромирования, если желательно. 4-Амино-6-бром-тетрагидробенз/cd/-индолы в качестве исходных материалов, используемых для получения соединений формулы (I), могут быть легко получены другими способами, такими, как описанные в реакционной схеме 2, раскрытой в патенте США N 4 576 959 Flaugh, включенной здесь путем ссылки на нее в полном объеме. Соединение структуры 26 может быть окислено до тетрагидробенз/cd/-индола 28, используя такие окислители, как диоксид марганца. Соединение 28, где X обозначает галоген, могут быть металлированы, как указано выше, при получении соединения структуры 2. Способ схемы 20, где используется 4,5-эпоксид, приводит пригодным путем к получению оптически активных изомеров соединений формулы (I). Такие изомеры также могут быть выделены путем разделения рацемических смесей. Разделение можно осуществлять в присутствии разделяющего агента, путем хроматографии или путем дробной кристаллизации. Особенно пригодными разделяющими агентами являются d- и l-винная кислота, d- и l-дитолуоилвинная кислоты и т. п. Описанные в схемах 2 - 19 способы получения приводят к соединениям, в которых может быть замещено или может быть не замещено. Нижеприведенные общие реакции объясняют методологию введения, взаимопревращения и удаления заместителей в гетероароматическом кольце. Дополнительные методы для осуществления этих превращений цитируются Richard C. Larock, в Comprehensive Organic Transformations, VCH, публ., Inc., Нью-Йорк (1989), которые здесь включены в виде ссылки. "НЕТ" относится к гетероароматическому кольцу, связанному с тетрагидробенз/cd/-индолом в положении C-6.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211941.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211942.gif)
6-Ацил-замещенные тетрагидробенз/cd/-индолы предпочтительно являются промежуточными соединениями при получении некоторых соединений формулы (I), особенно 6-изоксазол-индолов и 6-пиразол-индолов. 6-Ацил-замещенные индолы могут быть получены несколькими путями, используя 6-иод-замещенный индол структуры 30, как указано в схеме 21, где R1, R2 и Z имеют вышеуказанное значение. В предпочтительном способе получения, как описанный в схеме 21, нитрил 32 вводится в контакт с металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в стандартных условиях с получением 6-ацил-производного 34. Для этой реакции Z предпочтительно представляет собой триизопропилсилил. Альтернативно, промежуточный 6-алкил структуры 35 может быть получен и затем гидролизован с получением ацильного производного 38. Этот метод дает метиленовую группу, соседнюю к карбонильной группе. В этом способе Z может представлять собой защитную для амино-группы группу, такую как бензоил, несмотря на то, что предпочтителен незамещенный 1-азот, т.е. Z обозначает водород. Соединения структуры 30 могут быть введены в контакт с катализатором на основе палладия, Pd/PPh3/4 (где Ph обозначает фенил) и алкил-олово-соединением, R12-C
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8801.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211943.gif)
Как должно быть известно специалисту в данной области, вариации любых реакционных схем, реагентов и способов, обсужденные здесь, могут быть желательны или необходимы для некоторых вариантов осуществления изобретения. Такие вариации рассматриваются как входящие, далее, в рамки настоящего изобретения. Следующие примеры, далее, иллюстрируют получение соединений, используемых в способе настоящего изобретения. Примеры даны с целью только иллюстрации, и они никоим образом не ограничивают объема охраны настоящего изобретения. Термины и сокращения, используемы в настоящих примерах, имеют свое обычное значение, если не указано ничего другого, например "oC" относится к градусам Цельсия; "н" обозначает нормальный или нормальность; "ммоль" обозначает миллимоль; "г" обозначает грамм; "мл" обозначает миллилитр; "M" обозначает молярный; "мин" обозначает минуты; "час" обозначает часы; "ЯМР" обозначает ядерный магнитный резонанс; и "MC" обозначает масс-спектрометрию. Пример 1. А. Получение /
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
Раствор /+/-/2aS, 4R/-1-трифенилметил-6-ацетил-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола /1,67 г, 3 ммоль) и 3 мл трис/диметиламино/-метана в 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 100 мл метанола. К метанольному раствору добавляют 2 мл 85%-ного гидразина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 50 мл 1н. раствора HCl и перемешивают дополнительно 1 час. Раствор концентрируют в вакууме для удаления CH3OH и кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Кислый раствор отделяют и подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора NH4OH. Основную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 900 мг масла. Неочищенный продукт хроматографируют через силикагель (флэш-колонка, этилацетат) с получением 700 мл пиразольного соединения. Масло растворяют в 50 мл метанола и к раствору добавляют 2 эквивалента 0,1 н. раствора HCl. Раствор концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром. Выход: 400 мг. Т.пл. 260oC (разложение) MC: m/e = 324 (FD) (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
рассчитано, % C 60,45; H 7,61; N 14,10;
найдено: % C 60,21; H 7,60; N 14,26. Пример 7. Получение /
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
К раствору /
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
рассчитано, % C 60,30; H 7,34; N 10,55;
найдено, % C 58,83; H 7,18; N 10,01. Пример 8. Получение /+//2aS,4R/-6-/3-изоксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
МС: m/e 325 (FD); ( (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
К раствору /+/-/2aS,4R/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (1,7 г, 5,7 ммоль) и триэтиламина(0,8 мл, 6 ммоль) в 90 мл метиленхлорида прикапывают раствор 2,2,2-трихлорэтилхлороформата (1,3 г, 6 ммоль) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют водой и 1 н. HCI. Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением 2,5 г 1-карбамилиндолина. Раствор 1-карбамилиндолина (2,5 г, 5,7 ммоль) и трис-/диметиламино/- метана (5 мл) в 100 мл толуола перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток растворяют в 50 мл уксусной кислоты и добавляют 1,5 г (22 ммоль) раствора гидроксиламин-гидрохлорида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде и к смеси добавляют избыток концентрированного раствора NH4OH. Основную смесь затем экстрагируют метиленхлоридом и полученный органический экстракт промывают насыщенным солевые раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме с получением 2,1 г масла. Это масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 1,9 г (+)-/2aS,4R/-6-/5-изоксазолил/ -индолина. Изоксазолилиндолин. растворяют в 30 мл уксусной кислоты и за один раз добавляют 1,5 г цинковой пыли. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-х часов и затем фильтруют через слой целита. Фильтрат, полученный таким образом, затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия, полученную суспензию затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт затем промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением масла. Это масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 400 мг изоксазолилиндолина. Это соединение растворяют в 50 мл метанола и добавляют 2 эквивалента 0,1 н. HCI. Полученный раствор концентрируют досуха в вакууме и полученный остаток затем кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром с получением 170 мг целевого соединения. Т.пл. 235oC (разложение). MC: m/e = 325 (FD), ( (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Анализ, рассчитанный для C20H27N3O
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
рассчитано, % C 60,30; H 7,34; N 10,55;
найдено,% C 60,53; H 7,54; N 10,26. Пример 11. Получение /-/-/2aR,4S/-6-/5-изоксазолил/-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, описанным в примере 10 выше, используя 2,5 г (8,3 ммоль) /-//2aR,4S/-6-ацетил-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз /cd/-индола (получен по существу в соответствии со способом, описанным в примере 4/ и 1,5 г (22 ммоль) раствора гидроксиламингидрохлорида. Такая реакционная последовательность дает 500 мг целевого соединения. Т.пл. 235oC (разложение). МС: (m/e = 325 (FD). ( (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
рассчитано,% C 60,30; H 7,34; N 10,55;
найдено,% C 60,11; 7,41; N 10,43. Пример 12. Получение /2aR, 4S/-6-/3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/- 4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. Раствор этоксида натрия получают путем растворения 49 мг (2,1 ммоль) натрия в 35 мл этанола. К раствору этоксида натрия добавляют фенилгидроксамидин (1,73 г, 12,71 ммоль) и 6-этоксикарбонил-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (890 мг, 2,1 ммоль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре в течение 6,25 часа и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро дополнительно добавляют раствор этоксида натрия (50 мг натрия в 10 мл этанола) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. На следующее утро к реакционной смеси добавляют воду и полученный раствор затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме с получением 2,33 г коричневого цвета масла. Это масло очищают путем флэш-хроматографии (2,5% изопропанола в хлороформе плюс 0,5% гидроксида аммония) с получением 260 мг целевого продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества. Этот продукт очищают путем перекристаллизации из гексана. Анализ, рассчитанный для C25H30N4O:
рассчитано, % C 74,59; H 7,51; N 13,92;
найдено,% C 74,50; H 7,52; N 13,90. Пример 13. Получение /-//2aR, 4S/-6-/2-фурил/-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола
В герметизируемую трубку с резьбой, содержащую 13 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют 1,2 г (2,46 ммоль) /
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
рассчитано,% C 77,74; H 8,70; N 8,63;
найдено,% C 78,74; H 8,82; N 8,27. Пример 14. Получение /+/-/2aS,4R/-6-/2-фурил/-4-/ди-н-пропиламино/ -1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществляемым в примере 13 выше, используя 1,5 г (3,07 ммоль) /-//2aS, 4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 250 мг бис/трифенилфосфин/ палладий/II/хлорида и 1,21 г (3,38 ммоль) 2-/трибутилстаннил/-фурана с получением 592 мг целевого соединения в виде вязкого коричневого масла. МC: m/e = 325,22 (FD). (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Анализ, рассчитанный для C21H28N2O:
рассчитано, % C 77,74: H 8,70; N 8,63;
найдено, % C 77,59; H 8,10; N 8,83. Пример 15. Получение /+/-/2aS, 4R/-6-/3-фурил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола. Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, описанным в примере 13, выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) /+//2aS,4R/-1-бензоил-6-иод-/4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 1,21 г (3,38 ммоль) 3-/трибутилстаннил/-фурана и 250 мг бис/трифенилфосфин/-палладий/II/-хлорида с получением 711 мг целевого продукта в виде бледно-желтого вязкого масла. Mc: m/e = 324 (FD). Анализ, рассчитанный для C21H28N2O:
рассчитано, % C 77,24; H 8,70; N 8,63;
найдено, % C 77,49; H 8,68; N 8,45. Пример 16. Получение /+/-/2aS, 4R/-6-/2-тиенил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществленным в примере 13, выше, используя 1,5 г (3,1 ммоль) /-//2aS,4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 150 мг бис/трифенилфосфин/- палладий/II/-хлорида и 1,27 г (3,41 ммоль) 2-/трибутилстаннил/-тиофена с получением 719 мг целевого соединения в виде вязкого масла слегка коричневого цвета. МС: m/e = 341 (FD). Анализ, рассчитанный для C21H27 N2S:
рассчитано, % C 74,07; H 8,29; N 18,60; S 9,42;
найдено, % C 74,24; H 8,60; N 17,52; S 9,15. Пример 17. Получение /+/-/2aS,4R/-6-/2-пиридил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществляемым в примере 13, выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) /-//2aS, 4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 250 мг бис/трифенилфосфин/- палладий/II/-хлорида и 1,24 г (3,38 ммоль) 2-/трибутилстаннил/-пиридина с получением 474 мг целевого соединения в виде бесцветной пены. Гидрохлорид целевого соединения получают путем растворения пены в диэтиловом эфире и затем обработки полученного раствора с помощью насыщенного раствора хлороводорода в метаноле. После концентрирования в вакууме получают желтого цвета пену, содержащую такую соль. МС: m/e = 336,24 (FD). Анализ, рассчитанный для C22H29N3
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
рассчитано,% C 71,04; H 8,13; N 11,30;
найдено,% C 70,60; H 8,46; N 10,58. Пример 18. Получение /+//2aS, 4R/-6-/3-пиридил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. Целевое соединение получают по существу в соответствии со способом, осуществляемым в примере 13, выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) /-//2aS,4R/-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола, 250 мг бис/трифенилфосфин/-палладия/II/-хлорида и 1,24 г (3,38 ммоль) 3-/трибутилстаннил/-пиридина с получением 475 мг целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Дигидрохлорид целевого соединения получают путем растворения масла в диэтиловом эфире и последующего прикапывания насыщенного раствора хлороводорода в метаноле. После того как добавлен избыток соляной кислоты, смесь концентрируют в вакууме с получением бледно-желтой пены. МС: m/e = 336,24 (FD). Анализ, рассчитанный для C22H29N3
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
рассчитано,% C 64,70; H 7,65% N 10,29;
найдено,% C 65,84; H 7,55; N 9,76. Пример 19. Получение /-//2aR, 4S/-6-/2-оксазолил/-4- /ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. А. 2-Трибутилстаннилоксазол. Раствор 1,00 г (14,5 ммоль) оксазола в 25 мл ТГФ при -78oC обрабатывают с помощью 10,2 мл (14,6 ммоль) 1,43 М раствора бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 минут добавляют 3,93 мл (14,5 ммоль) трибутил-олово-хлорида и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают еще один час, после чего наибольшую часть растворителей выпаривают в вакууме. Полученный остаток обрабатывают 50 мл гексана и полученный осадок отделяют путем отфильтровывания через фильтр. Выпаривание растворителя из фильтрата дает 5,13 г бесцветного масла, которое идентифицировано с помощью ЯМР как 2-станнил-производное плюс небольшое количество тетрабутилстаннана. Б. /-//2aR, 4S/-1-бензоил-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. Раствор 5,0 г (13,8 ммоль) вышеполученного неочищенного трибутилстаннилоксазола и 6,8 г (13,9 ммоль) /+//2aR,4S/-1-бензоил-6- иод-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола в 100 мл толуола обрабатывают с помощью 0,7 г (0,6 ммоль) тетракис-/трифенилфосфин/-палладия, затем в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме дает вязкое масло, которое хроматографируют на колонке с силикагелем, используя градиент растворителя, идущий от толуола к смеси толуола с этилацетатом в соотношении 1: 1. Продукт из колонки растворяют в 1M растворе HCI. Этот раствор затем промывают эфиром, подщелачивают с помощью 5М раствора NaOH и экстрагируют метиленхлоридом. Концентрирование экстракта в вакууме дает около 4 г коричневого масла. Когда это масло растворяют в пентане, то отделяется небольшое количество красновато-коричневатой смолы, оставляя прозрачный, желтого цвета раствор. Смолу отделяют и пентан выпаривают с получением остатка. Этот остаток кристаллизуют путем растворения его в небольшом количестве метиленхлорида и медленного добавления изооктана. Кристаллический /-//2aR, 4S/-1-бензоил-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/сd/-индол, полученный после четырехкратной кристаллизации, весит 2,63 г. Т.пл. 103-104oC. В. /-//2aR, 4S/-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/сd/-индол. Раствор 1,00 г (2,33 ммоль) вышеполученного 1-бензоильного соединения в 25 мл ТГФ перемешивают при -78oC, добавляя 3,0 мл (4,29 ммоль) 1,43 М раствора бутиллития в гексане. Полученный раствор постепенно нагревают до 0oC, затем выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт затем, при встряхивании, экстрагируют с помощью 1 M HCI. Полученный водный экстракт подщелачивают с помощью 1 M раствора NaOH и при встряхивании экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания над сульфатом натрия экстракт концентрируют в вакууме с получением целевого соединения в виде вязкого масла. Т.пл. 103-104oC. МС: m/e = 326. (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
рассчитано,% C 73,81; H 8,36; N 12,91;
найдено,% C 73,37; H 8,26; N 12,09. Пример 20. Получение /-//2aR,4S/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-н-/ циклопропилметил/-амино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. К раствору /-//2aR,4S/-6-ацетил-4-/ди-/циклопропилметил/-амино/- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (2,5 г, 7,7 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8 ммоль) в 90 мл метиленхлорида прикапывают раствор 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (1,7 г, 8 ммоль) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют водой и 1 н. HCI. Органический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением 3,1 г 1-карбамилиндолина. Раствор 1-карбамилиндолина (3,1 г, 6,2 ммоль) и трис/диметиламино/- метана (5 мл) в 100 мл толуола перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток растворяют в 50 мл уксусной кислоты и добавляют 2,0 г (29 ммоль) гидроксиламингидрохлорида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде и добавляют избыток концентрированного раствора NH4OH для превращения смеси в основную. Основную смесь затем экстрагируют метиленхлоридом и полученный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме с получением 2,1 г масла. Это масло хроматографируют /флэш-колонка, силикагель, этилацетат/ с получением 1,7 г защищенного /+//2аR, 4S/-6-/5-изоксазолил/-индолина. Защищенный изоксазолилиндолин (1,7 г, 3,2 ммоль) растворяют в 30 мл уксусной кислоты и сразу добавляют 1,5 г цинковой пыли. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-х часов и затем фильтруют через слой целита. Таким образом полученный фильтрат затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия, после чего экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт затем промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением масла. Это масло хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 660 мг целевого соединения. Пример 21. Получение /-//2aR, 4S/-6-/5-оксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. А. /-//2aR, 4S/-6-бром-1-тритил-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз/cо/-индол. К перемешиваемому раствору 12,8 г (29 ммоль) /
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
Раствор 4,0 мл (6,56 г, 42 ммоль) 3-бромпиридина и 9 мл (8 ммоль) триметилбората в 100 мл диэтилового эфира охлаждают до -70oC, затем обрабатывают медленно с помощью 33 мл (83,8 ммоль) 2,5 М раствора трет.-бутиллития в пентане. После того как полученная суспензия примет комнатную температуру, растворители выпаривают в вакууме. Остаточное масло обрабатывают осторожно с помощью 50 мл 1 M раствора соляной кислоты. Добавляют несколько миллилитров метиленхлорида и смесь перемешивают до тех пор, пока масло не растворится. Водный слой промывают свежим метиленхлоридом. pH-значение водного раствора повышают до 12 с помощью 5М раствора гидроксида натрия и промывку повторяют. рН-значение водного раствора после этого снижают до 6,5 с помощью концентрированного раствора соляной кислоты. После охлаждения этот раствор фильтруют, насыщают хлоридом натрия, затем экстрагируют несколько раз смесью 2:1 диэтилового эфира с изопропанолом. Выпаривание этого экстракта дает бесцветное твердое вещество. Это вещество далее очищают путем растворения в метаноле, выпаривания до получения густой пасты, добавления нескольких миллилитров воды, концентрирования далее в вакууме, затем охлаждения и собирания кристаллического продукта. Дополнительный продукт в водном маточном растворе выделяют путем повторения этого процесса. Посредством высушивания этого гидратированного продукта при 0,1 мм давления получают 2,2 г мелкого порошка. Элементный анализ и масс-спектр показывают, что таким образом выделенный продукт представляет собой в основном /трипиридилбороксан/-ангидрид. Б. -/2aR, 4S/-1-Бензоил-5-/3-пиридил/-4-ди-н-пропиламино/- 1,2,2a, 4,3,5-гексагидробенз/cd/-индол. Раствор 4,00 г (2aS,4R)-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола и 0,60 г (0,525 ммоль) тетракис-/трифенилфосфин/-палладия в 50 мл толуола объединяют с 10 мл 2М раствора бикарбоната натрия. Эту смесь обрабатывают с помощью 1,1 г (9,0 ммоль) вышеуказанного 3-пиридилборного ангидрида и интенсивно перемешивают при 105oC атмосфере азота в течение 24-х часов. Реакционную смесь, в которой реакция прошла наполовину, загружают дополнительно 1,0 г 3-пирилборного ангидрида и продолжают нагревание еще 24 часа. Охлажденную смесь отфильтровывают через фильтр. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Толуол выпаривают и остаток распределяют между IM раствором соляной кислоты и метиленхлоридом. Водный слой подщелачивают с помощью 5M раствора гидроксида натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После промывки с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и высушивания над сульфатом натрия метиленхлорид выпаривают, получая вязкое масло. Этот неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле путем колоночной хроматографии, используя 10% этилацетат в толуоле, затем 25% этилацетата в толуоле, и, наконец, смесь 1:1 этилацетата с толуолом, в качестве элюирующего средства. Получают 2,99 г очищенного (2aR, 4S/-1-бензоил-6-/3-пиридил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола в виде масла. В. /2aR, 4S/-6-/3-Пиридил/-4-ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гидробенз/cd/-индол. Раствор 2,75 г (6,26 ммоль) вышеполученного 1-бензоильного соединения в 50 мл тетрагидрофурана перемешивают при -78oC, добавляя 7,7 мл (11,3 ммоль) 1,47 M раствора бутиллития в гексане. Этот раствор оставляют постепенно нагреваться до 0oC, затем выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлорид выпаривают и остаток хроматографируют на 50 г флоризила, используя этилацетат в качестве элюирующего средства. Продукт, выходящий из колонки, представляет собой бледно-желтое масло весом 2,0 г, которое анализируют как целевое соединение. Пример 23. Получение/-//2aR, 4S/-6-3-изоксазолил/-4-ди-н- пропиламино/1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола. К охлажденному /-5oC/ раствору 2,6 г (3,6 ммоль) /-/-/2aR,4S/-1-трифенилметил-6-/1-оксимидоэтан/-4-/ди-н-пропиламино/ -1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индол (получен по существу с оксимным субстратом, полученным в примере 8) в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 6,9 мл 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане. Полученный раствор перемешивают при -5oC в течение 1 часа и затем за один раз добавляют 2 мл (26 ммоль) диметилформамида. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение времени более 1 часа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционный раствор в 50 мл 1н. раствора серной кислоты. Кислый раствор нагревают на паровой бане в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и после этого экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления примесей. Кислый раствор подщелачивают избытком 5н. раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и после этого концентрируют в вакууме с получением 1 г масла. Это масло очищают путем флэшхроматографии (используя этилацетатом в качестве элюирующего средства) с получением 400 мг целевого соединения в виде масла. Пример 24. Получение /+/-/4S/-6-/3-изоксазолил/-4-ди-н- пропиламино/1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола. Смесь /+/-/2aR, 4S//-6-/3-изоксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/ -1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (180 мг, 0,5 ммоль) и 1 г MnO2 в 40 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц в течение 2-х часов. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение указанного периода. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 50 мг изоксазолиндола в виде масла. MC (FD)=323. Пример 25. Получение /-//4R/-6-/3-изоксазолил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола. Смесь /-//2aR, 4S/-6-/3-изоксазолил/ -4-ди-н-пропиламино/ /-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (400 мг, 1,2 ммоль) и 1 г MnO2 в 100 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц в течение 4-х часов. В течение указанного периода времени реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Спустя 4 часа реакционную смесь отфильтровывают через слой целита и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 55 мг целевого соединения в виде масла. MC: m/e = 323 (FD). ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl3):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
рассчитано, % C 74,27; H 7,79; N 12,99;
найдено, % C 74,44; H 7,71; N 12,78. Пример 27. Получение /-//4R/-6-/5-изоксазолил/-4-/ди-/ циклопропилметил/-амино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола
Смесь /-//2aR, 4S//-6-/5-изоксазолил/-4-дициклопропилметил/ -амино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (660 мг, 1,9 ммоль) и 3 г MnO2 в 100 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком при 50 - 55 кГц в течение 4-х часов. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение указанного периода времени. Спустя 4 часа реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток хроматографируют (флэш-колонка, силикагель, этилацетат) с получением 300 мг целевого соединения. Перекристаллизация из гексана дает 125 мг очищенного целевого продукта. Т. пл. 146 - 147oC. MC: m/e=347 (FD). (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
рассчитано, % C 76,05; H 7,25; N 12,09;
найдено, % C 76,09; H 7,37; N 12,10. Пример 28. Получение /-/(4R)-6-/3-пиразолил/-4-/ди- (циклопропилметил)-амино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола. Раствор /-/(4R)-6-ацетил-4-/ди-(циклопропилметил)-амино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индола (0,5 г, 1,6 ммоль) и 2 мл трис/диметиламино/-метана в 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционный раствор концентрируют досуха в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 мл эталона. К этанольному раствору добавляют 2 мл 85%-ного раствора гидразина и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-х часов. Спустя 2 часа реакционный раствор снова концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток затем растворяют в 50 мл 1н. соляной кислоты и кислый раствор экстрагируют этилацетатом. После экстракции с помощью этилацетата кислый раствор подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора NH4OH. Основную смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме с получением 500 мг масла. Это масло очищают путем хроматографии (силикагель, флэш-колонка, этилацетат) с получением 400 мг целевого соединения в виде масла, MC: m/e=346 (FD). ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl3)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
рассчитано, % C 74,14; H 7,09; N 13,83;
найдено, % C 74,21; H 7,01; N 13,58. Пример 31. Получение /-/(4R)-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н- пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола. Раствор 0,65 г (2,0 ммоль) /-/(2aR,4S)-6-/2-оксазолил/-4- (ди-н-пропиламино)-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз(cd)-индола в 30 мл метиленхлорида обрабатывают ультразвуком (50 - 55 кГц) в присутствии 2,5 MnO2 в течение 5 часов. Окислитель удаляют фильтрацией через целит. Неочищенный продукт, полученный после фильтрации и удаления растворителя, хроматографируют на 15 г силикагеля, используя смесь 1:9 этилацетат с толуолом, затем кристаллизуют из изооктана с получением 0,24 целевого соединения. Т.пл. 73 - 74oC. Анализ рассчитанный для C20H25N3O:
рассчитано, %: C 74,27; H 7,79; N 12,99;
найдено, % C 73,97; H 7,84; N 12,90. ЯМР-спектр (300 мГц, CDCl3):
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Пример 32. Получение /-/(4R)-6-/5-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино) -1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)-индола. Смесь /-/(2aR, 4S)-6-/5-оксазолил/-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола (300 мг, 0,9 ммоль) и 0,5 г MnO2 в 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Окислитель удаляют путем отфильтровывания через целит. Полученный после фильтрации и удаления растворителя неочищенный продукт очищают путем флэш-хроматографии, используя этилацетат в качестве элюирующего средства, с получением 100 мг целевого соединения. Перекристаллизация из гексана дает 60 мг чистого целевого соединения. Т.пл. 161 - 162oC MC (FD): 323, (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
рассчитано, %: C 74,27; H 7,79; N 12,99;
найдено, %: C 73,99; H 7,82; N 12,74. Пример 33. Получение /-/(4R)-6-/3-пиридил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd)/-индола. Раствор 1,0 г (2,99 моль) (2aR,4S)-6-/3-пиридил/-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола и 1,0 г (9 ммоль) индола в 50 мл ТГФ при 0oC обрабатывают с помощью 0,61 г (1,70 ммоль) бензоселенового ангидрида (benzeneseleninic anhydride). Полученный раствор оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2 часа реакционный раствор разбавляют водой и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлорид выпаривают и полученный остаток обрабатывают водной винной кислотой. Этот кислый раствор промывают метиленхлоридом, затем подщелачивают с помощью 5М раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом. После выпаривания метиленхлорида продукт хроматографируют на 25 г силикагеля, используя 10% этилацетата в толуоле с последующим разбавлением вплоть до 1:1 этилацетата с толуолом в качестве элюирующего средства. Полученный после хроматографирования продукт кристаллизуют из смеси толуола с гексаном с получением 0,53 г целевого соединения. Т.пл. 185 - 186oC MC (FD): 334. (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
рассчитано, %: C 79,24; H 8,16; N 12,60;
найдено, % C 79,07; H 8,15; N 12,78. Пример 34. Получение (4R)-6-/2-(1,3,4-оксадиазолил)/4-/ди-н- пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индола. К раствору 5,0 г (13,1 ммоль) (4S)-6-иод-4-/ди-н-пропиламино/- 1,3,4,5-тетрагидробенз-/cd/-индола в 250 мл ацетонитрила добавляют 3,5 г (37 ммоль) 2-гидроксипиридина, 16,9 г (122 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 0,30 г (0,26 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)-палладия. Полученную смесь нагревают при 65oC в течение 14 часов в атмосфере монооксида углерода. Охлажденную смесь затем обрабатывают с помощью 2 мл гидразингидрата и перемешивают затем 15 часов. После фильтрации смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Этот остаток обрабатывают метиленхлоридом и экстрагируют водным раствором винной кислоты. Водный слой подщелачивают с помощью 1М раствора гидроксида натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Выпаривание растворителя в вакууме дает маслянистое твердое вещество, которое после промывки его смесью 1:2 толуола с гексаном дает 0,60 г (4R)-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индол-6- карбоксигидразида. Т. пл. 199 - 201oC. Раствор 0,20 г (0,64 ммоль) вышеполученного гидразида в 10 мл триэтилортоформиата нагревают при 150oC в течение 15 часов в атмосфере азота. Почти весь избыток триэтилортоформиата выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в водном растворе винной кислоты. После подщелачивания водного раствора карбонатом натрия продукт экстрагируют метиленхлоридом. Выпаривание растворителя в вакууме дает кристаллический продукт, который затем хроматографируют на 3 г силикагеля, используя этилацетат в качестве элюирующего средства. Полученный после хроматографирования продукт перекристаллизуют из смеси толуола с гексаном с получением 0,16 г целевого соединения. Т.пл. 137 - 138,5oC. MC (FD): 324. (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
рассчитано, %: C 70,34; H 7,46; N 17,27;
найдено, % C 70,13; H 7,33; N 16,98. Пример 35. Получение /-/-(4R)-6-/5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2- ил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/-индол. Раствор 0,20 г (0,64 ммоль) (4R)-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол-6-карбоксигидразина в 2,0 мл триметилортобензоата нагревают при 135oC в течение 5 часов в атмосфере азота. После охлаждения полутвердую смесь растворяют в метиленхлориде и продукт экстрагируют водной винной кислотой. Водный раствор подщелачивают карбонатом натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Выпаривание метиленхлорида дает кристаллический продукт, который затем хроматографируют на 3 г силикагеля, используя этилацетат в качестве элюирующего средства. Полученный после хроматографирования продукт перекристаллизуют из толуола с получением 0,21 г целевого соединения. Т.пл. 215 - 216oC. MC (FD) = 400. (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
рассчитано, %: C 74,97; H 7,05; N 13,99;
найдено, % C 74,70; H 7,15; N 13,89. Пример 36. Получение (4R)-6-/2-оксазолил/-4-ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/индола. А. (2aS, 4R)-6-Иод-4-/ди-н-пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индол. Смесь 100 г (0,21 ммоль) (2aS,4R)-1-бензоил-6-иод-4-/ди-н- пропиламино/-1,2,2a, 3,4,5-гексагидробенз/cd/-индола и 1 л 1М этанольного раствора гидроксида калия кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов в атмосфере азота. Охлажденную смесь разбавляют двумя объемами воды и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания экстракта над сульфатом натрия растворитель выпаривают, получая 78 г дебензоилированного продукта в виде слегка коричневого масла. Б. (4S)-6-Иод-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/ -индол. Раствор 78 г (0,20 моль) вышеполученного соединения в 1 л метиленхлорида обрабатывают ультразвуком (50 - 55 кГц) в присутствии 100 г MnO2 в течение 24-х часов. Окислитель удаляют путем отфильтровывания через фильтр. Неочищенный продукт, полученный после фильтрации и удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле, используя 3% этилацетата в толуоле в качестве элюирующего средства. Очищенный индол представляет собой вязкое, янтарного цвета масло в количестве 72 г. В. (4R)-6-/2-Оксазолил-/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол. Суспензию 11,0 г (55 ммоль) гидрида калия (20%-ная) дисперсия в масле) в 500 мл тетрагидрофурана поддерживают при 0oC во время добавления 20,0 г (52,4 ммоль) вышеуказанного соединения в нескольких миллилитрах тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 40 минут холодный раствор обрабатывают с помощью 16,0 мл (60,4 ммоль) триизопропилсилилтрифлата. Перемешивание продолжают еще 2 часа. Смесь затем выливают в холодный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме дает коричневатое масло, которое хроматографируют на силикагеле, используя гексан с толуолом в качестве элюирующего средства. Силилированный продукт, получаемый из колонки, выделяют в виде слегка коричневого масла в количестве 26,4 г. Это масло, вместе с 25 г (69 ммоль) 2-трибутилстаннилоксазола, растворяют в 500 мл ацетонитрила. Полученный раствор обрабатывают с помощью 1,0 г тетракис-/трифенилфосфин/-палладия и затем кипятят с обратным холодильником в течение 24-х часов в атмосфере азота. Наибольшую часть ацетонитрила выпаривают в вакууме с получением масла. Это масло обрабатывают 200 мл диэтилового эфира и промывают с помощью 1%-ного раствора пероксида водорода. Органический слой фильтруют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаточное масло хроматографируют над силикагелем, используя толуол с этилацетатом в качестве элюирующего средства. Полученный объединенный продукт (24 г) растворяют в 250 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляют 5 г борной кислоты. Раствор затем охлаждают до 0oC и обрабатывают с помощью 75 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Спустя 1 час раствор разбавляют водой и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлорид затем выпаривают, добавляют диэтиловый эфир и продукт экстрагируют водным раствором винной кислоты (10 г в 500 мл). Водный раствор подщелачивают с помощью 1М раствора гидроксида натрия и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После промывки насыщенным раствором хлорида натрия и высушивания над сульфатом натрия метиленхлорид выпаривают и продукт хроматографируют на силикагеле, используя толуол, сменяющийся 5% этилацетата в толуоле, в качестве элюирующего средства. Порошкование полученного после хроматографии продукта с изооктаном дает 6,30 г кристаллического целевого продукта. Т.пл. 77 - 79oC. Пример 37. Получение /-//4R/-6-/5-оксазолил/-4-/ди-циклопропилметил/-амино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индола. А. /2aR, 4S/-6-/5-Оксазолил/-4-/ди-/циклопропилметиламино/-1,2,2a,3,4,5- гексагидробенз/cd/-индол. Реакционный раствор из 4,4 г (8,0 ммоль) /2aR,4S/-6-формил-1-тритил-4-/ди-/циклопропилметил/-амино/-1,2,2a, 3,4,5- гексагидробенз/cd/-индола, 1,56 г (8,0 ммоль) тозилметилизоцианида и 1,1 г (8,0 ммоль) карбоната калия в 200 мл метанола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре в течение 16 часов. Спустя 16 часов реакционный раствор концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением масла. Это масло растворяют в 150 мл раствора 2:1 тетрагидрофурана с 5 н. раствором соляной кислоты. Когда все масло растворится, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем экстрагируют дважды этилацетатом. После экстракции кислый раствор подщелачивают путем добавления избытка гидроксида аммония. Основной раствор затем экстрагируют этилацетатом. Эти этилацетатные экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха с получением 2,0 г неочищенного целевого соединения в виде масла. Это масло очищают путем флэш-хроматографии (этилацетат в качестве элюирующего средства) с получением 1,1 г очищенного целевого соединения в виде масла. МС (FD) = 349. Б. /-//4R/-6-/5-Оксазолил/-4-[ди-циклопропилметил/амино]-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол. К холодному (0oC) раствору 1,1 г (3,0 ммоль) полученного выше по п. (А) соединения и 1,05 г индола в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 720 мг (2,0 ммоль) бензолселенового ангидрида. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3-ч часов и затем выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт при встряхивании экстрагируют с помощью 2 М раствора винной кислоты. Экстракт в винной кислоте подщелачивают путем добавления избытка концентрированного раствора гидроксида аммония и полученный основной раствор затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха в вакууме с получением 1,0 г неочищенного целевого соединения в виде остатка. Этот остаток очищают путем флэш-хроматографии (этилацетат в качестве элюирующего средства) с получением 800 мг целевого соединения. Перекристаллизация этого вещества из смеси этилацетата с гексаном дает 500 мг очищенного целевого соединения. Т.пл. 135 - 136oC. MC (FD) = 347. Анализ, рассчитанный для C22 H25N3O:
рассчитано,% C 76,05; H 7,25; N 12,10;
найдено,% C 75,91; H 7,41; N 11,98. Оптическое вращение: (
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Найдено, что соединения формулы (I) обладает селективным сродством к 5HT-рецепторам в мозгу при гораздо меньшем сродстве к другим рецепторам. Вследствие своей способности селективно связывать 5-HT-рецепторы, соединения формулы (I) пригодны для лечения болезненных состояний, которые нуждаются в изменении функции 5-HT-рецептора, особенно 5-HT 1A и/или 5-HT1Д, но без побочных эффектов, которые могут быть ассоциированы с менее селективными соединениями. Под этим изменением можно подразумевать воспроизведение (агонист) или ингибирование (антагонист) функции серотонина. Эти болезненные состояния включают беспокойство, депрессию, чрезмерное выделение желудочной кислоты, тошноту при движении, гипертензию, рвоту, морскую болезнь, сексуальную дисфункцию, познавательную способность, старческое слабоумие, мигрень, истощающие расстройства, такие как нарушения аппетита, алкоголизм и курение. Вышеупомянутые состояния лечат с помощью фармацевтически эффективного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически эффективное количество", как используемый здесь, обозначает количество соединения изобретения, которое способно уменьшать неблагоприятные симптомы отдельного заболевания (например, тошноту при движении или рвоту). Индивидуальная доза соединения, вводимая согласно настоящему изобретению, само собой разумеется, определяется конкретными условиями ситуации, включающими вводимое соединение, путь введения, конкретное условие лечения и т.п. Соединения можно вводить множеством путей, включая оральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или внутриносовой пути. Типичная разовая доза для профилактического лечения, однако, может содержать примерно 0,01 - 50 мг/кг активного соединения настоящего изобретения, когда его вводят орально. Предпочтительные оральные дозы составляют примерно 0,01 - 3,0 мг/кг, идеально примерно 0,01 - 0,1 мг/кг. Когда соединение настоящего изобретения вводят орально, то может быть необходимым введение соединения более чем один раз в день, например через каждые восемь часов. Для IV введения, в виде большой пилюли, доза составляет около 10 мкг/кг - 300 мкг/кг, предпочтительно 20 - 50 мкг/кг. Следующие эксперименты проводятся для демонстрации способности соединений формулы (I) связывать 5-HT-рецепторы. Эти эксперименты демонстрируют пригодность соединений формулы (I) для лечения болезненных состояний (таких, как рвота и тошнота при движении), которые вызывают необходимость изменения функции 5-HT-рецепторов. Сродство некоторых соединений формулы (I) к центральным H-HT1A-рецепторам определяют, используя модификацию испытания на связывание, описанную Taylor, et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 118-125 (1986). Мембраны для испытания на связывание готовят из самцов крыс Sprague-Dawley (150-250 г). Животных умерщвляют путем обезглавливания и мозг быстро охлаждают и анатомируют для получения гиппокампа. Мембраны из гиппокампов также получают в тот же самый день или гиппокампы хранят замороженными (-70oC) для дня препарации. Мембраны готовят путем гомогенизации ткани в 40 объемах охлажденного льдом Трис-HCl-буфера (50 ммоль, pH 7,4, при 22oC), используя тканевый смеситель Techmar Tissumizer (установка 65 setting 65) в течение 15 секунд), и гомогенизат центрифугируют при 39800 g в течение 10 минут. Полученный после центрифугирования осадок затем снова суспендируют (ресуспендируют) в том же самом буфере и центрифугирование и ресуспендирование повторяют три дополнительных раза с промывкой мембран. Между второй и третьей промывками ресуспендированные мембраны инкубируют в течение 10 минут при 37oC, облегчая удаление эндогенных лигандов. Конечный остаток ресуспендируют в 67 ммоль Трис-HCl, pH 7,4, до концентрации 2 мг первоначальной (исходной) ткани (мокрый вес)/200 мкл. Этот гомогенизат хранят замороженным (-70oC) до дня испытания на связывание. Каждая пробирка для испытания на связывание имеет конечный объем 800 мкл и содержит следующее: Трис-HCl (50 ммоль), паргилин (10 мкмоль), CaCl2 (3 ммоль), /3H/8-OH-DPAT (1,0 нмоль) в соответствующих, представляющих наибольший интерес разбавлениях лекарства, и ресуспендированные мембраны, эквивалентные 2 мг первоначальной (исходной) ткани (мокрый вес), при конечном pH-значении = 7,4. Пробирки для испытания инкубируют в течение 10 минут при 37oC и содержимое затем быстро фильтруют через CF/B-фильтры (предварительно обработанные с помощью 0,5% полиэтиленимина) с последующими четырьмя промывками по 1 мл охлажденным льдом буфером. Радиоактивность, улавливаемую фильтрами, количественно, определяют с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии и специфическое /3H/8-OH-DPAT-связывание с 5-HT1A участками определяют как разницу между /3H/8-OH-DPAT-связыванием в присутствии и в отсутствии 10 мкмоль 5-HT. Результаты оценки различных соединений формулы (I) в вышеописанной тест-системе представлены в нижеприведенной таблице 1. В таблице 1 первая колонка относится к номеру примера оцениваемого соединения, в то время как вторая колонка относится к количеству испытуемого соединения (выраженного в наномолярной концентрации), необходимого для ингибирования на 50% связывания /3H/8-OH-DPAT (указано как IC50) (табл. 1-6 см. в конце описания). Сродство некоторых соединений формулы (I) к центральным участкам 5-HT1D-связывания определяют, используя модификацию испытания на связывание, описанную Heuring и Peroutka, J. Neurosci., 7,894 (1987). Извлекают бычьи мозги и хвостовидные нервные центры анатомируют и замораживают при -70oC до того момента, пока не будут получать мембраны для испытания на связывание. В это время ткани гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом Трис-HCl-буфера (50 ммоль, pH 7,4, при 22oC) с помощью тканевого смесителя Techmar Trissumizer ( установка (setting) 65, в течение 15 секунд) и гомогенизат центрируют при 39,800 g в течение 10 минут. Полученный осадок затем ресуспендируют (снова суспендируют) в том же буфере и процесс центрифугирования и ресуспендирования повторяют три дополнительных раза с промывкой мембран. Между второй и третьей промывками ресуспендированные мембраны инкубируют в течение 10 минут при 37oC для облегчения удаления эндогенного 5-HT. Конечный осадок ресуспендируют в Трис-буфере с концентрацией 25 мг исходной ткани (мокрый вес)/мл для использования при испытании на связывание. Каждая пробирка для испытания имеет конечный объем 800 мкл и содержит следующее: Трис-HCl (50 ммоль), пиргилин (10 мкмоль), аскорбат (5,7 ммоль), CaCl2 (3 ммоль), 8-OH-DPAT (100 нмоль для маскировки 5-HT1A-рецепторов), мезулергин /3H/5-HT (1,7-1,9 нмоль), в соответствующих, представляющих наибольший интерес разбавлениях лекарства, и ресуспендированную мембрану, эквивалентную 5 мг первоначальной ткани (мокрый вес), при конечном pH-значении = 7,4. Пробирки для испытания инкубируют в течение 10 минут при 37oC и содержимое затем быстро фильтруют через CF/B-фильтры/, предварительно обработанные с помощью 0,5% полиэтиленимина/, с последующими промывками 4 раза с помощью 1 мл охлажденного льдом буфера. Улавливаемую фильтрами радиоактивность количественно определяют путем жидкостной сцинтилляционной спектрометрии и специфическое /3H/5-HT-связывание с 5-HT1DA-участками определяют как разницу между /3H/5-HT-связями в присутствии и в отсутствие 10 мкл 5-HT. Результаты оценки различных соединений формулы (I) в вышеописанной системе для испытания представлены в таблице 2 ниже. В таблице 2 первая колонка относится к номеру примера оцениваемого соединения, в то время как вторая колонка относится к количеству испытуемого соединения (выраженному в наномолярной концентрации), необходимому для ингибирования связывания 50% /3H/5-HT (указано, как IC50). В другом эксперименте некоторые соединения формулы (I) оценивают для определения способности воздействовать на обновляемый серотонин ин виво. В качестве меры такого воздействия на обновляемый серотонин измеряют уменьшение метаболитной серотонину 5-гидроксииндол-уксусной кислоты (5HIAA). Используют следующую методику. Самцам белых крыс вводят путем инъекции, каждому, подкожно или орально, водный раствор испытуемого соединения. pH-значение раствора устанавливают таким, которое необходимо для растворения соединения. Контрольный раствор без испытуемого соединения вводят подобным образом контрольному животному. Крыс обезглавливают спустя 1 час. Весь мозг затем удаляют и замораживают сухим льдом для хранения для анализа. Концентрацию 5-гидроксииндол-уксусной кислоты в извлеченном мозгу измеряют путем жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием, как сообщено Fuller and Perry "Effects of Buspirone and its Metabolite, 1-(2-pirimidinyl) piperazine, on Brain Monoamines and Their Metaboliter in Rats", J. Pharmacol. Exp. Ther., 248, p. 50-56 (1989), что включено здесь в виде ссылки. Результаты этой методики проведения представлены в таблице 3. В таблице 3 колонка 1 относится к номеру примера испытуемого соединения, в то время как колонка 2 относится к минимально эффективной дозе (в мг/кг), необходимой для того, чтобы вызвать статистически заметное уменьшение по сравнению с контролем концентрации 5HIAA (обычно уменьшение на 15-20%) как для орального, так и также для подкожного способов введения. Воздействие некоторых соединений формулы (I) на рвоту и тошноту при движении также оценивалось прямо в следующих тест-системах. Испытание на кошках
Берут взрослых самок кошек смешанной породы и помещают так, что они имеют свободный доступ к корму и воде, за исключением времени испытания. Для этих исследований кошек отбирают, основываясь на минимально двух эпизодах рвоты в 5 местах в ответ на 30-минутное вращение (0,28 Гц, 17 об./мин) в движущемся устройстве, таком, как описанное у Crampton, et al., Aviat. Space Environ. Med. , 56, 462-463 (1985). Одиночные рвотные ответные тесты осуществляют в интервалы по меньшей мере 2 недели для предохранения от привыкания к двигательному стимулу. Субъекты получают подкожные инъекции испытуемого соединения в стерильном солевом растворе в инъекцируемом объеме 0,1 мг/кг или растворителя на 30 минут до испытания при движении. Результаты такого испытания представлены в таблице 4 ниже. Испытания на голубях
Также испытывают группу самцов голубей White Carneaux весом примерно 460 - 650 г (85-90% их веса тела на голодный желудок). Животные получают свободный доступ к воде и oyster shell grit, за исключением времени испытания, и они получают примерно 20 г зерна в качестве основного корма (Purina Pigeon Checkers) один раз в день. Помещение, в котором находятся голуби, освещают от 6 a.m. до 6 p.m. в сутки. Все испытание проводят в течение фазы освещения. Голубям сначала дают корм в виде 20 г Purina Pigeon Checkers в их клетках, в которых они находятся. Спустя 5 минут птиц взвешивают и внутривенно инъецируют 10 мг/кг цис-пластины (цис-диамин-дихлорид платины (II); Sigma Chemical Co. , ST, Louis, MO) и затем помещают в клетку из плексигласа для наблюдения. Спустя 45 минут, путем внутримышечной инъекции (pectoral muscle) вводят или растворитель, или желательное количество испытуемого соединения. Испытуемое соединение растворяют в дистиллированной воде с помощью нескольких капель молочной кислоты. Животных затем наблюдают в течение следующих 4,5 часов с целью определения числа голубей со рвотой. Результаты такого испытания представлены в нижеследующей таблице 5. Другую группу самцов голубей White Carneaux весом примерно 460 - 650 г (85-90% их веса тела на голодный желудок) также испытывают, используя дитолилгуанидин (DTG) вместо цис-платины для индуцирования рвоты. Животные получают свободный доступ к воде Oyster shell grit за исключением времени испытания и получают примерно 20 г зерна в качестве основного корма (Purina Pigeon Checkers) один раз в день. Помещение, в котором находятся голуби, освещают от 6 a.m. до 6 p.m. в сутки. Все испытание проводят во время фазы освещения. Голубям сначала дают 20 г Purina Pigeon Checkers в их клетках, в которых они находятся. Спустя 5 минут птиц взвешивают, инъецируют различными дозами испытуемого соединения и возвращают в их клетки. Испытуемое соединение растворяют в дистиллированной воде с помощью нескольких капель молочной кислоты. Все инъекции осуществляют в пекторальную мышцу в количестве 1 мл/кг. Спустя 15 минут вводят дозу 5,6 мг/кг DTG и голубей помещают в клетки из плексиглаза для наблюдения. Спустя час птиц извлекают из клеток для наблюдения и возвращают в их обычные клетки и дно клеток для наблюдения исследуют на наличие выброшенного корма. Зависимая переменная (функция) в момент изучения представляет собой процент птиц на каждую дозу, которые показали наличие выброшенного корма. Результаты такого исследования представлены ниже в таблице 6. Данные таблицы 1-6 показывают, что соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения рвоты и тошноты при движении. Под термином "рвота" ("emesis"), используемым в настоящем изобретении, понимают рвоту (действительное выбрасывание содержимого желудка) и позывы на рвоту (рвота при движении без выброса содержимого желудка). Соответственно, соединения формулы (I) могут быть использованы для подавления рвотных (эметических) реакций на раздражающее движение (тошнота при движении) или различные химические стимулы, такие как онколитические агенты (например, цис-пластина) или другие психоактивные агенты (например, ксилазин, болеутоляющие, анестезирующие и допаминергические агенты) и т.п. Способ настоящего изобретения заключается в лечении рвоты (эмезиса) или тошноты при движении в профилактической форме (т.е. использование соединений формулы (I) для предотвращения рвоты или тошноты при движении у млекопитающего, чувствительного к таким условиям, прежде, чем такие условия в действительности встретятся или снова встретятся). Такой профилактический способ введения лекарства особенно может быть пригоден в случае, где пациент восприимчив к тошноте при движении и находится, например, на корабле, в автомобиле или в плановой поездке, в результате которых пациент страдает от приступов тошноты, или пациент подвергается, например, лечению различными химическими стимуляторами (противораковая химико- и радиационная терапия, анальгетические и анестезирующие агенты и т.д.), которые могут вызывать рвоту (эмезис). Соединения настоящего изобретения и используемые в способе настоящего изобретения соединения предпочтительно формулируют до введения. Следовательно, следующим предметом настоящего изобретения является фармацевтическая формулировка, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, смешанное в одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или их эксципиентами. Фармацевтические формулировки настоящего изобретения получают известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. При получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в эксципиент, служащий в качестве носителя, который может быть в виде капсулы, пузырька, бумаги или другого сосуда. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как эксципиент, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пузырьков, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, соков и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных инъекцируемых растворов и стерильно упакованных порошков. Некоторые примеры пригодных эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбитол, маннитол, крахмалы, гуммиакацию (gum acacia), фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатину, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сиропы и метилцеллюлозу. Формулировки могут дополнительно включать смазки, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие вещества или ароматизирующие вещества. Композиции изобретения могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или замедленное (пролонгированное) высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя хорошо известные в этой области способы. Композиции предпочтительно формулируют в виде единичной дозировочной формы, причем каждая дозировка содержит около 0,5 - 50 мг, обычно 1 - 10 мг активного ингредиента. Термин "разовая дозировочная форма" относится к физически дискретным (раздельным) единицам, пригодным в качестве единичных дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, в расчете на достижение желательного терапевтического эффекта, в ассоциации с пригодным фармацевтически эксципиентом. Следующие примеры формулирования даны только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объема охраны изобретения. Рецептура 1
Твердые желатиновые капсулы, пригодные для использования при лечении тошноты при движении, получают, используя следующие ингредиенты: количество (мг на капсулу):
/-/-6-/2-оксазолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз/cd/- индол - 25
Крахмал, сухой - 425
Стеарат магния - 10
Итого: - 460 мг
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и вносят в желатиновые капсулы в количестве 460 мг. Рецептура 2
Таблетку готовят, используя следующие, нижеуказанные ингредиенты: количество (мг на таблетку)
/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
Микрокристаллическая целлюлоза - 625
Коллоидальный диоксид кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Компоненты смешивают и прессуют в форме таблеток, причем каждая таблетка весом 665 мг. Рецептура 3
Готовят состав в виде сухого порошка для ингаляции, пригодную для лечения рвоты, которая содержит следующие компоненты: вес.%:
/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
Лактоза - 95
Активное соединение смешивают с лактозой и смесь добавляют к пригодному для ингаляции сухому порошку. Рецептура 4
Таблетки, пригодные для лечения рвоты, причем каждая содержит 60 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
/+/-6-/2-пиразолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз /cd/-индол - 60 мг
Крахмал - 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде - 4 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала - 4,5 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
Тальк - 1 мг
Итого: - 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито N 20 меш U. S. и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученнымb порошками, которые затем пропускают через сито N 4 меш. U.S. Таким образом полученные гранулы сушат при 50 - 60oC и пропускают через сито N 16 меш. U. S. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш. U.S., затем добавляют к гранулам, которые, после смешивания, прессуют на машине для таблетирования с получением таблеток, каждая из которых весит 150 мг. Рецептура 5
Капсулы, пригодные для лечения тошноты при движении, причем каждая содержит 20 мг медикамента, получают следующим образом:
/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
Крахмал - 169 м
Стеарат магния - 1 мг
Итого: - 190 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито N 20 меш. U.S. и вносят в твердые желатиновые капсулы в количестве по 190 мг. Рецептура 6
Свечи, причем каждая содержит 225 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
/+/-6-/2-тетразолил/-4-/ди-н-пропиламино/-1,3,4,5- тетрагидробенз/cd/-индол - 225 мг
Насыщенные жирные кислоты глицеридов - До 2,000 мг
Активный ингредиент пропускают через сито N 60 меш. U.S. и суспендируют в насыщенных жирных кислотах глицеридов, предварительно распыленных, используя минимум необходимого тепла. Смесь затем выливают в форму для изготовления свечей номинальной емкостью 2 г и после этого охлаждают. Рецептура 7
Суспензии, пригодные для лечения рвоты, причем каждая содержит 50 мг метилкамента на дозу 5 мл, готовят следующим образом:
/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
Гуммиксантан - 4 мг
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) - 50 мг
Сахароза - 1,75 г
Бензоат натрия - 10 мг
Ароматизирующее вещество - q.v. Краситель - q.v. Очищенная вода - До - 5 мл
Медикамент, сахарозу и гуммиксантан смешивают, пропускают через сито N 10 меш U.S. и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, ароматизирующее вещество и краситель разбавляют таким же образом водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема. Рецептура 8
Капсулы, пригодные для лечения болезненных явлений при передвижении, причем каждая содержит 50 мг медикамента, готовят следующим образом:
/+/-6-/5-изоксазолил/-4-/диметиламино/-1,3,4,5-тетрагидробенз /cd/-индол - 50 мг
Крахмал - 507 мг
Стеарат магния - 3 мг
Итого: - 560 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал магния смешивают, пропускают через сито N 20 U.S. и вносят в твердые желатиновые капсулы.
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/21/211944.gif)
где R1 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С4-алкенил, циклопропилметил, арил(С1-С4-алкил), -(СН2)nS (С1-С4-алкил), -C(O)R4 или -(CH2)n C(O)NR5R6; R2 обозначает водород, С1-С4-алкил, циклопропилметил или С3-С4-алкенил;
R3 обозначает водород, С1-С4-алкил или амино защитную группу;
n = 1-4;
R4 обозначает водород, С1-С4-алкил, С1-С4-галоидалкил, С1-С4-алкокси или фенил;
R5 и R6, независимо друг от друга, обозначают водород, С1-С4-алкил или С5-С8-циклоалкил, при условии, что когда один из R5 или R6 обозначает циклоалкил, то другой обозначает водород;
НЕТ обозначает ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем указанное кольцо содержит 1-3 гетероатома, которые являются одинаковыми или разными и которые выбираются из группы, включающей серу, кислород и азот, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот, и при другом условии, что 5-членное кольцо содержит не более чем один кислород или серу, но не сразу кислород и серу,
для лечения рвоты или тошноты при движении. 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R1 и R2, независимо друг от друга, обозначают С1-С3-алкил. 3. Применение соединения по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R3 обозначает водород. 4. Применение соединения по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что НЕТ обозначает изоксазол, оксазол, пиразол или оксадиазол. 5. Применение соединения по п. 1, выбранного из группы, включающей:
(+)(4S)-6-(3-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индол;
(-)(4Р)-6-(5-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
(-)-(4R)-6-(4-пиразолил)-4-(диметил-амино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(4-пиридил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/177.gif)
(-)(4R)-6-(2-тиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-тиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(2-оксадиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-изоксазолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,2,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(3-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(3-пиразолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,3,4,5-тетрагидробенз( сd) индол;
(-)(4R)-6-(3-пиразолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(3-фенилоксадиазол-5-ил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-(ди-н-про-пиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол;
(-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,3,4,5-тетрагидробенз( сd)индол;
или его фармацевтически приемлемой соли. 6. Применение по п. 5 соединения, представляющего собой (-)(4R)-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd)индол или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Применение по п. 5 соединения, представляющего собой (-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,3,4,5-тетрагидробенз(сd)индол или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Применение по п. 5 соединения, представляющего собой (-)(4R)-6-(5-оксазолил)-4-[ди-(циклопропилметил)амино] -1,3,4,5-тетрагидробенз(d)индол или его фармацевтически приемлемую соль. 9. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения рвоты или тошноты при движении, содержащая активный ингредиент и один или более фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32
Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к синтетическим биологически активным соединениям класса производных 1-дезоакси-1-N- метиламиногексаспиртов и N-акридонуксусной кислоты
Изобретение относится к фармакологии
Изобретение относится к новой форме безводной соли метансульфоновой кислоты и 7-([1,5,6]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, к способу использования указанного соединения при лечении бактериальной инфекции у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, полезным для него
Изобретение относится к хинолоновым и акридиноновым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R2 - H, (C1-C6)алкил (C1-C4)фторалкил; R3 - H, CN, (С1-C6)алкил, (C1-C6)фторалкил, этаноил или R2 и R3 образуют 1,4-бутандиил; R4 означает группу формулы II; R7 - H, R8 - H, (C1-C4)алкокси, NO2, CN, (C1-C4)фторалкил, галоген, (C1-C4)алкил; R9 - H, галоген, (C1-C4)алкил или (C1-C4)фторалкил или R8 и R9, взятые вместе, образуют (C1-C3)алкилендиокси; R10 и R11 - H, (C1-C4)алкил
Изобретение относится к медицине, касается новой фармацевтической композиции с энтеросолюбильным покрытием для орального введения, содержащей новую магниевую соль омепразола в новой физической форме
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию и производству противовоспалительных и антимикробных лекарственных средств в форме мазей и аэрозолей
Изобретение относится к новым химическим соединениям - производным 2-меркаптобензимидазола общей формулы I, приведенной в тексте описания, где n = 2, 3; R - атом водорода, бензил, -фенилэтил, R1 - диалкиламино, остаток моноциклического насыщенного амина, который может содержать дополнительный гетероатом - кислород; R2 и R3 - одинаковые или различные и означают атомы водорода, низшие алкилы, алкокси в положении 5 или 6 бензольного кольца, бензимидазола, или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противоишемической и антиаритмической активностью
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где R1-R4 - водород, галоген, низший алкил или трифторметил, R5 и R6 - водород, галоген, низший алкил, трифторметил или низший алкокси и R7 - низший алкил, а также к фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот соединений формулы I
Изобретение относится к новому производному бисоксадиазолидина и его фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны в качестве лекарственных средств, в частности в качестве гипогликемического лекарственного средства (лекарственного средства, повышающего инсулиновую восприимчивость), и содержащей его фармацевтической композиции
Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе // 2138261
Изобретение относится к медицине, конкретно - к гинекологии