Способ получения натриевой соли 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил- 1,4-диоксонафталин- 2-сульфокислоты (викасола)

 

Настоящее изобретение относится к способу получения натриевой соли 1,2,3,4 -тетрагидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-2-сульфокислоты (викасола, ВС) взаимодействием 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона) с водным раствором бисульфита натрия (NaHSO₃). Реакцию проводят в двухфазной системе, состоящей из водной фазы и фазы негорючего органического растворителя. Водная фаза представляет собой раствор бисульфита натрия с концентрацией от 4 до 6,5 моль/л, органическая фаза - раствор менадиона. Реакцию проводят при температуре не выше 40°С. Эти условия упрощают и удешевляют технологию регенерации органических растворителей, а также метод очистки и выделения ВС. Получаемый продукт содержит 0,5-2 мас.% Na₂S₂O₅, который стабилизирует ВС и обеспечивает его удовлетворительную хранимость и светостойкость. 3 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к области тонкого органического синтеза, а именно к способам получения натриевой соли 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-2-сульфокислоты (фармакопейное название викасол) формулы ВС.

Викасол (ВС) является биологически активным соединением, широко применяемым в сельском хозяйстве и медицине. Он является наиболее используемой формой витамина K₃.

Известен способ получения викасола, основанный на взаимодействии 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона, МД) с водным раствором бисульфита натрия NaHSO₃ по реакции (1) [патент США N 2367302, кл. 514-682, 1945]: Водный раствор бисульфита натрия обычно получают растворением в воде твердого метабисульфита натрия Na₂S₂O₅ по реакции (2) Na₂S₂O₅ + H₂O __ 2NaHSO₃ Викасол в промышленности получают с использованием Na₂S₂O₅ [Регламент. Синтез -метилнафтохинона. Объединение "Биостимулятор", Одесса, 1981].

Такой процесс имеет целый ряд недостатков: 1) нестехиометричность состава Na₂S₂O₅, который содержит до 5% вредной примеси Na₂SO₃, восстанавливающей менадион с образованием реакционноспособного радикала семихинона, который инициирует образование смол; 2) применение в технологии 2,6-кратного избытка Na₂S₂O₅; 3) высокая температура реакции (70^oC), приводящая к частичной изомеризации викасола с образованием 1,4-диокси-2-метилнафталин-3-сульфоната натрия, не обладающего биологической активностью.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ, описанный в патенте [патент России N 1822554, кл. C 07 C 309/44 // A 61 K 31/185; БИ, 1996, N 16, с. 193]. В этом способе викасол получают из менадиона и заранее приготовленного водного раствора Na₂SO₃ с концентрацией 1,0 - 3,0 моль/л, содержащего 5 - 10% избыточного SO₂. Раствор NaHSO₃ готовят исходя из Na₂SO₃ и газообразного SO₂; Na₂SO₃ можно заменить на Na₂CO₃ или NaHCO₃. Определенное количество сухого чистого менадиона заливают рассчитанным количеством водного раствора NaHSO₃ (соотношение NaHSO₃: менадион = 1). Полученную взвесь перемешивают при 40-60^oC в токе инертного газа (CO₂, Na₂, аргона) до полного растворения менадиона, на что уходит 1-3 ч. Из полученного раствора упаривают воду в вакуумном ротационном испарителе при 40^oC до 1/3 исходного объема; к упаренному раствору добавляют изопропанол до исходного объема. Выпавшие белые кристаллы викасола отфильтровывают и промывают изопропанолом. Маточный раствор вновь упаривают при 40^oC до 1/3 исходного объема; к упаренному раствору вновь добавляют изопропанол для получения следующей порции викасола, которая оказывается менее чистой. Выделение викасола повторяют 3-4 раза. Выход викасола при первом выделении кристаллов - 64-69 мас. %, суммарный выход - 81 - 85 мас.%. Изопропанол можно заменить на этанол или ацетон.

Приведенный выход ВС, однако, не учитывает потерь МД при очистке (12 - 15 мас. %). С учетом этих потерь выход ВС на полное количество МД не превышает 75 мас.%.

Недостатками способа-прототипа являются сложность, дороговизна и неполнота выделения продукта (ВС), а также наличие отходов производства.

1) Главным недостатком способа-прототипа оказалось присутствие в растворе свободного (избыточного) SO₂. Избыток SO₂ несколько увеличивает выход ВС, но его присутствие сильно усложняло и удорожало технологию. Для выделения ВС водный раствор, содержащий ВС и избыток SO₂, упаривали в вакууме при 40^oC до 1/3 от исходного объема, затем высаживали часть ВС объемом изопропанола, составляющим 2/3 от исходного, и отделяли ВС фильтрованием. Упаривание в вакууме и высаживание ВС изопропанолом повторяли 3-4 раза. В результате отпаривались водно-изопропанольные растворы, содержащие растворенный SO₂.

2) Несмотря на сложность процедуры выделения, полного извлечения ВС из раствора добиться не удавалось вследствие высокой водорастворимости ВС. В растворе всегда оставалось от 15 до 25 мас. % ВС, который осмолялся и превращался в отходы. В результате способ-прототип оказался не безотходным. Изопропанол регенерировался из водно-изопропанольного раствора, содержащего SO₂, и повторно использовался. Дороговизна способа обусловлена как высокой стоимостью вакуумной выпарки, так и необходимостью использования специальных сталей для аппаратуры, поскольку водные и спиртовые растворы SO₂ отличаются высокой коррозионной активностью.

3) Недостаток известного способа-прототипа состоит также в использовании чистого МД в сухом виде. Выделение и очистка МД связаны с дополнительными энергетическими затратами и заметными потерями МД (не менее 12-15 мас. %).

4) Следующий недостаток известного способа состоял в выборе стехиометрического соотношения NaHSO₃: МД = 1. Такое соотношение давало очень чистый ВС, но этот ВС весьма нестоек; он плохо хранится из-за окисляемости на воздухе и быстро разлагается на свету. В кристаллах ВС необходим небольшой избыток (0,5^oC3 мас. %) Na₂S₂O₅, обеспечивающий достаточную стабильность ВС в хранении и использовании на свету и на воздухе.

5) Выбранный температурный интервал ведения реакции (1) - 40^oC60^oC - оказался слишком широким, так как при 60^oC со значительной скоростью протекает реакция (3) изомеризации ВС в менадиол-3-сульфонат (МС), не обладающий витаминными свойствами.

Настоящее изобретение решает задачу создания более эффективного способа синтеза викасола. Задача решается следующим образом. Викасол получают взаимодействием 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона) с водным раствором бисульфита натрия в двухфазной системе. Органической фазой является раствор технического менадиона в хлороформе, трихлорэтилене или другом негорючем растворителе, не смешивающемся с водой. Водной фазой является раствор NaHSO₃ концентрации от 4,0 до 6,5 моль/л. Раствор NaHSO₃ готовят заранее, исходя из Na₂SO₃ или Na₂CO₃ или NaHCO₃ и газообразного SO₂.К определенному количеству раствора менадиона добавляют рассчитанное количество раствора NaHSO₃. Полученную смесь перемешивают при температуре не выше 40^oC в токе инертного газа до полного превращения менадиона. Образующийся викасол кристаллизуется из водной фазы уже в процессе его синтеза. Полученную суспензию викасола фильтруют. Для удаления растворенных примесей осадок викасола на фильтре промывают растворителем, используемым для растворения менадиона. Фильтрат, состоящий из двух фаз - водной и органической - отделяют. Затем осадок викасола на фильтре промывают несколькими порциями изопропанола до получения бесцветного фильтрата. Полученные кристаллы продукта сушат на воздухе. Выход викасола составляет от 75 до 79 мас.%. Полученный викасол содержит 0,5^oC2 мас. % Na₂S₂O₅, который является стабилизирующей примесью. Поэтому викасол с Na₂S₂O₅ обладает лучшей хранимостью по сравнению с викасолом без стабилизатора.

Таким образом, отличительными признаками настоящего изобретения являются: 1) Осуществление реакции синтеза викасола в двухфазной системе, состоящей из концентрированного (4^oC6,5-молярного) водного раствора NaHSO₃ и раствора МД в негорючем органическом растворителе, не смешивающемся с водой. Эти условия упрощают и удешевляют технологию регенерации органических растворителей, а также метод очистки и выделения ВС.

2) Проведение реакции синтеза ВС при температурах не выше 40^oC, что предотвращает разложение ВС в ходе синтеза.

Сущность способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В литровый стеклянный цилиндрический реактор для встряхивания, имеющий 3 горла, из которых одно широкое (не менее 30 мм), заливают 200 мл хлороформенного раствора неочищенного (90%-го) менадиона (МД), содержащего 66,4 г (0,347 моля) МД. В реактор добавляют 105 мл водного раствора NaHSO₃ с концентрацией 5,62 моль/л. Реактор продувают инертным газом (CO₂) и включают встряхивание (400 качаний в минуту при амплитуде 20 мм). С этого момента начинает протекать реакция (1), сопровождающаяся разогревом (от комнатной температуры до 40^oC) и постепенным загустеванием смеси вследствие накопления дисперсных частиц ВС. Застойные зоны в суспензии устраняются путем периодических изменений направления встряхивания, достигающихся поворотами реактора. Реакция (1) заканчивается через 120 мин; об этом судят по отсутствию МД в пробе хлороформенного раствора, взятой из смеси. Суспензию, имеющую консистенцию густой сметаны, выгружают через широкое горло реактора на фильтр, отсасывают и отжимают от жидкой фазы. Светло-коричневый осадок ВС на фильтре промывают 40 мл CHCl₃ для удаления остатка смол, растворимых в CHCl₃. Жидкий фильтрат состоит из двух фаз: хлороформ (нижний слой) - 180 мл и водный слой - 50 мл. Дальнейшую отмывку от смол осадка ВС на фильтре ведут порциями (20 мл) безводного изопропанола. Отмывку заканчивают, когда вытекающий i-C₃H₇OH остается бесцветным. Требуется от 4 до 6 промывок. Отмытый осадок (желтовато-белый) сушат на воздухе при комнатной температуре до постоянного веса (8-10 ч). Порошок ВС просеивают через сито 0,2 мм, упаковывают в темную тару и анализируют. Выход ВС - 88,26 г (75 мас.%); состав ВС: 96,3 мас.%, NaHSO₃ - 0,8 мас.%, Na₂SO₄ - 2.7 мас.%, т.е. препарат отвечает требованиям Госфармакопеи.

Пример 2. Аналогичен примеру 1, отличие в том, что растворителем МД служит трихлорэтилен (C₂HCl₃).

В реакции (1) используют 141 мл 6,5-молярного водного раствора NaHSO₃. Раствор 112 г технического МД (88 мас.%) в C₂HCl₃ объемом 394 мл имеет концентрацию 0,25 г МД/мл.

Получают 152,61 г продукта, содержащего 95,5 мас. % ВС, 1,1 мас.% Na₂S₂O₅, 3,4 мас.% Na₂SO₄, отвечающего требованиям Госфармакопеи. Выход ВС составляет 77 мас.% от теории. Этот пример показывает, что повышению выхода ВС и повышению содержания в продукте стабилизирующей примеси Na₂S₂O₅ способствует уменьшение количества воды в системе, достигающееся повышением концентрации NaHSO₃ в водном растворе.

Пример 3. Аналогичен примеру 1, отличие в том, что реакцию проводят при более низком отношении NaHSO₃ : МД. Используют 161 мл 6,5-молярного водного раствора NaHSO₃ (1,05 моль) и 582 мл раствора технического (88 мас.%) МД в C₂HCl₃ с концентрацией 0,221 г МД/мл (146 г МД). Получают 216,7 г продукта, содержащего 90 мас. % ВС, 2,1 мас.% Na₂S₂O₅ и 7,9 мас.% Na₂SO₄, что соответствует выходу ВС, равному 79 мас.%. Продукт пригоден в качестве витаминной добавки в корма сельскохозяйственных животных. Этот пример подтверждает, что выход ВС, его содержание в продукте, а также концентрация стабилизирующего компонента Na₂S₂O₅ изменяются в зависимости от концентрации NaHSO₃ и отношения NaHSO₃ : МД на стадии синтеза ВС. Два последних параметра должны быть положены в основу оптимального метода синтеза ВС, зависящего от назначения продукции.

Пример 4. Аналогичен примеру 1, только МД в трихлорэтилене находится во время реакции в виде суспензии. В этом опыте из 200 мл C₂HCl₃ и 94,32 г (88 мас. %) МД (0,482 моль) при 55^oC готовят 250 мл раствора МД с концентрацией 0,377 г МД/мл. Горячий раствор МД вливают в реактор, и там он охлаждается до 23^oC. Вследствие того, что растворимость МД в C₂HCl₃ сильно зависит от температуры, значительная часть (до 30 мас.%) МД выделяется из раствора в виде массы мелких кристаллов МД, суспендированных в C₂HCl₃. К образовавшейся суспензии добавляют 111 мл 6,5-молярного раствора NaHSO₃. Далее опыт и выделение ВС проводят, как в примере 1. Выделяют 132,9 г продукта, содержащего 92,6 мас. % ВС, 0,72 мас.% Na₂S₂O₅ и 6,4 мас.% Na₂SO₄. Выход ВС составляет 77,4 мас. %. Этот опыт показывает, что синтез ВС по реакции (1) может проводиться не только из растворенного, но и из твердого МД, суспендированного в органическом растворителе. Необходимо, чтобы МД был хотя бы частично в нем растворим.

Таким образом, как видно из приведенных примеров, предлагаемый способ получения викасола в двухфазной системе значительно упрощает и удешевляет метод очистки и выделения ВС, а также технологию регенерации органических растворителей. Получаемый ВС содержит 0.5 - 2 мас.% Na₂S₂O₅, который стабилизирует ВС и обеспечивает его удовлетворительную хранимость и светостойкость. Проведение реакции синтеза викасола при температуре ниже 40^oC предотвращает его изомеризацию в ходе синтеза. Возможность синтеза ВС из суспензий значительно расширяет круг органических растворителей, применимых для проведения реакции (1), так как позволяет синтезировать викасол из трехфазных систем.

Формула изобретения

1. Способ получения натриевой соли 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-2-сульфокислоты (викасола) взаимодействием 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона) с водным раствором бисульфита натрия (NaHSO₃), полученного взаимодействием в воде сульфита натрия с сернистым ангидридом (SO₂), с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что указанную реакцию проводят в двухфазной системе, состоящей из несмешивающихся водной и органической фаз.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что водной фазой является раствор бисульфита натрия с концентрацией 4 - 6,5 моль/л.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что органической фазой является раствор менадиона в негорючем растворителе.

4. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре не выше 40^oC.