Препаративная форма натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси- фенилен)]-4-тиосульфокислоты

 

Изобретение относится к области биологии и медицины и касается препаратов, регулирующих метаболизм клетки. Изобретение заключается в том, что препарат представляет собой натриевую соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, содержащую смесь мономеров, включающую 50 - 70% димерного соединения. При этом для получения желаемой препаративной формы тиосульфат натрия и пара-бензохинон в водно-ацетоновой среде подвергают взаимодействию при температуре 50 - 60 градусов в течение 30 - 60 мин при их молярном соотношении от 1:1,5 до 1:1, выделяют целевой продукт и отделяют примеси. Изобретение обеспечивает расширение ассортимента средств, влияющих на метаболизм клетки, приготовленных в наиболее подходящей препаративной форме. 12 табл.

Изобретение относится к области медицины и биологии и касается препаратов, регулирующих метаболизм клетки, которые могут быть использованы для профилактики и лечения различных заболеваний, а также в исследовательских целях.

Предшествующий уровень техники Большинство используемых в настоящее время лекарственных препаратов являются специфичными в том смысле, что их действие направлено на устранение конкретных специфических причин и/или следствий тех или иных патологических состояний.

Однако существует группа лечебных препаратов более общего действия, биологическая активность которых проявляется в нормализации правильного функционирования живой клетки, нарушенной в результате воздействия неблагоприятных факторов.

Среди разрешенных к медицинскому применению лекарственных препаратов имеется, например, группа терапевтических средств, которые оказывают благоприятное влияние на метаболитические процессы в клетке и проявляют в результате многообразный желаемый физиологический эффект [М.Д.Машковский. Лекарственные средства, изд. 11. М.: Медицина, 1988 г.].

Например, цитохром C ускоряет ход окислительных процессов и применяется для улучшения тканевого дыхания.

Аденозинтрифосфат активно влияет на общие процессы обмена веществ и широко применяется для улучшения мозгового и коронарного кровообращения.

Ретаболил и другие анаболические стероиды оказывают положительное влияние на азотистый обмен.

Церебролизин, который представляет собой гидролизат мозгового вещества, нормализует обмен веществ в мозговой ткани и его применяют при нарушениях функций центральной нервной системы.

Убихинон нормализует физиологическое состояние клетки в условиях гипоксии [Г.И.Андреева. Влияние убихинонов и их аналогов на активность ферментов дыхательной цепи. Микробиология, 1979, т. 48, N 6, стр. 969-974].

Одним из наиболее эффективных известных препаратов, способных положительным образом влиять на физиологическое состояние клетки, является стэкинг-спирилизованный орто-олигомер, содержащий гексациклолинейные ядра, количество которых на виток спирали вторичной структуры названного олигомера равно 2,6-3,0, при этом в спирали вторичной структуры такого олигомера содержится более 1, но менее 10 витков.

Примером подобного стэкинг-спирилизованного олигомера может служить олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфат натрия.

Описанные олигомеры - это семейство индивидуальных мономеров, имеющих число бензольных ядер в структуре от 3 до 30.

Известные соединения растворимы в воде, спирте, ацетоне, но нерастворимы в диэтиловом эфире.

Олигомеры подобной структуры обладают способностью оказывать регулирующее воздействие на функционирование биоэнергетических систем клеток эукариот и прокариот.

Способ получения отдельных представителей упомянутого семейства олигомерных соединений заключается в том, что в водно-ацетоновой среде при температуре не выше 37 градусов подвергают взаимодействию пара-бензохинон и тиосульфат натрия, отделяют осадок целевого продукта и удаляют из него имеющиеся примеси экстрагированием последних диэтиловым эфиром.

Для получения конкретного индивидуального мономера определенной длины подбирают требуемое молярное соотношение парабензохинона и тиосульфата натрия [Опубликованная международная заявка WO 96/08527, C 08 G 61/10, 21.03.06].

Таким образом, препаративной формой олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфата натрия, исходя из текста упомянутой заявки, следует считать индивидуальный мономер с желаемой длиной цепи.

При этом методы разделения отдельных индивидуальных мономеров не описываются, а степень чистоты тех или иных синтезированных мономеров определенной длины не приводится.

Эти обстоятельства затрудняют стандартизацию готового лекарственного препарата, а также разработку его оптимальной препаративной формы.

Краткое описание изобретения Целью настоящего изобретения является расширение ассортимента средств, влияющих на метаболизм клетки, приготовленных в наиболее подходящей препаративной форме, и рационализация метода приготовления такой препаративной формы.

В результате исследовательских усилий заявителем было неожиданно установлено, что описанная ранее биологическая активность известных стэкинг-спирилизованных олигомеров, обладающих спиральной структурой, сохраняется и у их линейных аналогов.

Иными словами, не имеющие спиральной конфигурации линейные олигомеры аналогичной химической природы оказываются способными оказывать регулирующее влияние на метаболизм клетки.

В частности, такой способностью обладает линейный олигомер олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфат натрия, который заявитель считает более корректным именовать в дальнейшем как натриевую соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты.

Этот линейный полимер представляет собою смесь мономеров, включающих соединения, имеющие от 2 до 6 бензольных ядер.

Получить индивидуальные мономеры-составляющие смеси полимеров удовлетворительной степени чистоты не представилось возможным, но, варьируя условия химического синтеза этих соединений, удалось получать полимерную смесь, содержащую преимущественно мономеры требуемой длины.

Молекулярная масса данного полимерного соединения может лежать в пределах от 352 до 784.

Оно представляет собой порошок черного цвета без запаха, обладающий солоноватым вкусом.

Легко растворимо в воде, практически нерастворимо в 95%-ом этаноле, ацетоне, диэтиловом эфире.

Не имеет четкой температуры плавления.

Экстинция 0,003%-ного раствора в воде при длине волны 305 nm равняется 18,0-20,0 л/г см.

УФ-спектр показывает ярко выраженный максимум при длине волны 305 + 1 nm.

Положение максимума не изменяется при изменении значений pH в диапазоне от 5,0 до 9,0, т.е. гипсо- и батохромные эффекты отсутствуют, что достоверно свидетельствует о том, что полимер не содержит спиральных структур.

Для ИК-спектра характерны полосы поглощения в областях 610-630 см^-1, 790-810 см^-1, 1195-1215 см^-1, 1440-1460 см^-1.

Данный полимерный продукт, представляющий собою смесь индивидуальных мономеров, показал выраженную биологическую активность, проявившуюся в отношении микроорганизмов, дезагрегированных клеток животной ткани, животных и человека.

Важно отметить, что спектр биологической активности смесей мономеров практически не отличается от спектра биологической активности у индивидуальных мономеров, указываемого в упоминаемой международной заявке WO 96/08527, но степень выраженности биологической активности у смесей мономеров может зависеть от соотношения индивидуальных мономеров в смеси и может превышать выраженность биологической активности у индивидуального мономера.

Общий способ получения натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты линейного строения заключается в том, что в водно-органической среде при температуре 50-70^oC подвергают взаимодействию пара-бензохинон и тиосульфат натрия, отделяют осадок целевого продукта и очищают его путем экстракции примесей этиловым спиртом.

Сравнение биологической активности смесей мономеров, содержащих 10-50-70% мономеров малой длины (практически димера) показало, что биологическая активность, проявлявшаяся в способности увеличивать время свободного плавания мышей, возрастает с увеличением в смеси доли димера.

Максимальная биологическая активность наблюдается у полимерной смеси, содержащей 50-70% димера.

В то же время доля димера в общей сумме мономеров, как было установлено исследованиями заявителя, уменьшается при увеличении продолжительности синтеза и при избытке пара-бензохинона, но увеличивается при повышении температуры взаимодействия.

Выход целевого продукта практически не зависит от соотношения исходных реагентов, но повышается при увеличении температуры взаимодействия и длительности процесса.

С учетом данных обстоятельств, наиболее рациональным оказалось получать смесь мономеров, содержащую 50-70% димера, и для этого проводить процесс синтеза при температуре 50-60 градусов в течение 30-60 минут, обеспечивая соотношение тиосульфата натрия и пара-бензохинона, равное 1:1,5 - 1:1.

При соблюдении этих условий оказывается возможным создать препаративную форму соединения большей степени стандартности и технологически и экономически оптимизировать способе ее получения.

Основная направленность биологического действия предлагаемого препарата - нормализация и оптимизация обмена веществ в живой клетке, особенно в условиях гипоксии.

Другой важной особенностью предлагаемого препарата - смеси мономеров с содержанием 50-70% димера - является свойство повышать работоспособность организма.

Таким образом, патентуемое соединение в предлагаемой препаративной форме отличается от наиболее близкого аналога в известной препаративной форме и с аналогичной биологической активностью тем, что: - обладает линейной, а не спиральной конфигурацией; - представляет собой смесь мономеров, но не является отдельным индивидуальным мономером; - содержит 50-70% димерного соединения; - нерастворимо в отличие от аналога в спиртах и ацетоне; - получается способом, отличным по параметрам от способа получения аналога.

Подробное описание изобретения Экспериментальным путем заявитель доказал, что наличие у олигомеров ряда олиго-1,6-(2,5-диоксифенилен)-тиосульфата натрия стэкинг-спирилизованной конфигурации не является необходимым условием для проявления биологической активности, направленной на нормализацию и оптимизацию функций живой клетки.

Было установлено, в частности, что способностью положительным образом влиять на процессы обмена веществ в клетке обладает натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, представляющая собою линейный полимер.

Подобный результат отнюдь не являлся очевидным, поскольку известно, что пространственная ориентация молекул определяет их свойства и, в частности, уникальные свойства нуклеиновых кислот связываются именно с их определенным трехмерным пространственным положением.

В этой связи вполне законно рассматривать химические соединения, различающиеся пространственной структурой, как самостоятельные индивидуальные вещества.

Предлагаемое полимерное соединение имеет следующую структурную формулу:
Молекулярная масса данного полимерного соединения может лежать в пределах от 352 до 784. Суммарная формула соединения NaS₂C₁₂+6nO₇+2nH₁₀+6n.

Этот полимер представляет собой смесь отдельных мономеров и содержит мономеры, имеющие от 2 до 6 бензольных ядер в структуре.

Соотношение мономеров в полимерном продукте может колебаться, но, как показали проведенные исследования, оно не оказывает решающего влияния на спектр биологической активности.

В то же время выраженность биологической активности зависит от соотношения индивидуальных мономеров и оптимальный результат достигается при содержании в смеси 50-70% димера.

В этой связи был сделан вывод о том, что необходимости выделения индивидуальных мономеров из полимерной смеси и/или их дополнительной очистки от сопутствующих мономеров не имеется.

Таким образом, была предложена препаративная форма натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, представляющая собою смесь индивидуальных мономеров, содержащую 50-70% димерного соединения.

Одновременно представляет целесообразным осуществлять синтез полимерного продукта в таких условиях, которые обеспечивают содержание в полимерной смеси димерного соединения в количестве 50-70%.

В общем плане, соблюдая одинаковые условия, удается воспроизводимо получать продукт со стандартным составом мономеров.

Более того, подбирая соответствующие условия при проведении синтеза, можно синтезировать продукт с разным соотношением мономеров.

Это соединение представляет собой порошок черного цвета без запаха, обладающий солоноватым вкусом, содержит до 10% связанной воды.

Легко растворимо в воде, практически нерастворимо в 95%-ом этаноле, ацетоне, диэтиловом эфире.

Не имеет четкой температуры плавления.

Экстинция 0,003%-ного раствора в воде при длине волны 305 nm равняется 18,0-20,0 г/л см.

УФ-спектр показывает ярко выраженный максимум при длине волны 305 1 nm.

Положение максимума не изменяется при изменении значений pH в диапазоне от 5,0 до 9,0, т.е. гипсо- батохромные эффекты отсутствуют, что достоверно свидетельствует о том, что полимер не содержит спиральных структур.

Для ИК-спектра характерны полосы поглощения в области 610-630 см^-1, обусловленные валентными колебаниями группировок C-S и S-O; внеплоскостные деформационные колебания незамещенных атомов водорода в бензольном кольце в области 790-810 см^-1 и деформационные колебания C-OH в ароматическом кольце в области 1195-1215 см^-1; валентные колебания группы C-S в области 1440-1460 см^-1. Остальные полосы поглощения, представленные на спектре, не являются характерными, перекрываются спектрами исходных реакционных продуктов и не идентифицировались.

Основное принципиальное отличие патентуемого соединения от его ближайшего аналога состоит в том, что известное соединение имеет спиральную структуру, а предложенное соединение спиральной структурой не обладает, являясь линейным полимером.

Патентуемое соединение представляет собою смесь мономеров и составляющие ее мономеры могут содержать в структуре от 2 до 6 бензольных ядер, а известное соединение - это семейство индивидуальных мономеров, содержащих от 3 до 30 бензольных ядер.

Предлагаемая препаративная форма содержит 50-70% димера, а известный продукт, естественно, димера не содержит.

Кроме того, между известным и предложенным соединениями существуют различия в растворимости: в отличие от известного соединения предложенное нерастворимо в спиртах и в ацетоне.

Биологическая активность предлагаемой натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты изучалась на клеточных культурах, микроорганизмах, животных, человеке и некоторые результаты приведены ниже.

Совокупность полученных заявителем результатов дает основания для вывода о том, что патентуемое соединение нормализует и оптимизирует обмен веществ в живой клетке у всех изученных организмов, находящихся на разных ступенях эволюции.

Видимые проявления благоприятного воздействия патентуемого соединения на обмен веществ, в частности, заключаются в более активном росте дезагрегированных клеток животной ткани, в большей продуцирующей активности микроорганизмов, в повышении работоспособности экспериментальных животных, в противогипоксическом эффекте у человека.

Результаты некоторых испытаний патентуемого соединения на жизнеспособных биологических объектах приводятся ниже.

Если особо не оговорено иное, исследованиям подвергалась натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты линейного строения, содержащая примерно 70% димера.

Исследования проводились классическим методом, многократно описанным в литературе [Перт С.Д. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. - М.: Мир, 1978].

Из полученных результатов следует, что натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты стимулирует рост изолированных клеток ВНК-21, увеличивая накопление клеток приблизительно на 25%, при этом концентрация изучаемого вещества в 10 мг/мл не проявляла токсического действия (см. табл. 1). Этот показатель особенно важен, поскольку именно изолированные клетки животной ткани являются наиболее чувствительной тест-системой из всех используемых для выявления токсичности.

Выявление стимулирующего действия патентуемого соединения на уровне микроорганизмов было проведено, в частности, при обработке производственного штамма Aspergillus niger - продуцента лимонной кислоты. Препарат добавляли только в посевную питательную среду. В результате промышленного эксперимента было получено увеличение съема лимонной кислоты на 21%, экономия мелассы на 9%, сокращение времени производительности цикла на 10% (см. табл. 2).

Для оценки влияния исследуемого соединения на работоспособность использовали стандартную методику определения так называемой "продолжительности плавания", описанную, например, в Методических рекомендациях по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств, одобренных фармакологическим комитетом 11 апреля 1990 г., Протокол N 7.

Экспериментальным животным, в данном случае мышам, вводили предлагаемый препарат, помещали в сосуд с водой и оценивали их способность держаться на воде, выражающуюся в длительности свободного плавания. Контролем служили мыши, не получавшие препарат.

Некоторые полученные результаты содержатся в табл. 3.

Образец 1 содержал более 60% димера, образец 2 - 50%, образец 3 содержал менее 40% димера.

В качестве экспериментальных животных использовали самок мышей линии BALB.

Видно, что предлагаемое средство существенно повышает устойчивость мышей в экспериментальных условиях к физическим нагрузкам и при этом более выраженный эффект проявляют образцы, имеющие более высокое содержание димерного продукта.

Следующие результаты (см. табл. 4) были достигнуты при исследовании влияния натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты на выживаемость крыс в условиях экспериментальной гипоксии, осуществленном по методикам, описанным в упомянутых выше Методических рекомендациях.

В данном случае были приняты следующие обозначения:
(1) - выживаемость крыс через 6 часов после кровопотери;
(2) - выживаемость крыс после перевязывания сонных артерий.

В качестве известного препарата был использован индивидуальный стэкинг-спирилизованный мономер - натриевая соль [тетра-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, а в качестве предложенного препарата - полимерная натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, содержащая 50% димера.

Очевиден высокий эффект, проявляемый предложенным соединением линейной структуры, который не уступает эффекту, достигаемому при использовании мономера стэкинг-спирилизованной структуры.

Клинические исследования патентуемого соединения показали, что патентуемый препарат, в частности, нормализует иммунный статус пациентов при целом ряде патологий (см. табл. 5).

Представленные результаты, являющиеся статистически достоверными (p < 0,05) показывают, что предложенный препарат обладает способностью активировать метаболизм клетки, повышает устойчивость животных к стрессовым нагрузкам, нормализует функционирование клеточных систем у человека.

Препарат не обладает концерогенностью и мутагенностью. Токсичность препарата низкая. Она составляет более 1500 мг/кг веса тела при внутрибрюшинном введении белым мышам при средней эффективной терапевтической ее дозировке на уровне 30 мг/кг веса.

Он может быть приготовлен в виде таких традиционных лекарственных форм, как раствор в ампулах, таблетки, мази, капсулы.

Способ получения натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты заключается в том, что при температуре 50-60 градусов в водно-ацетоновой среде подвергают взаимодействию пара-бензохинон и тиосульфат натрия, отделяют осадок целевого продукта и очищают путем экстракции примесей этиловым спиртом.

В оптимальном варианте осуществления предлагаемого способа, предназначенного для получения смеси мономеров с содержанием 50-70% димера, раствор пара-бензохинона в ацетоне подвергают взаимодействию с водным раствором тиосульфата натрия при температуре 50-60 градусов в течение 30-60 минут и при соотношении тиосульфата натрия и пара-бензохинона, равном от 1:1,5 до 1:1, после чего отделяют образовавшийся осадок целевого продукта и очищают его экстракцией кипящим этиловым спиртом.

Способ получения заявляемого продукта отличается от способа получения наиболее близкого структурного аналога тем, что реакцию взаимодействия проводят при более высокой температуре (при температуре 50-60 градусов, в то время, как для получения известного соединения температура взаимодействия не должна превышать 37 градусов), а отделение примесей осуществляют экстракцией их спиртами, а не диэтиловым эфиром.

Готовый продукт промывают органическим растворителем, например спиртом, для удаления непрореагировавших веществ и примесей.

Концентрация исходного пара-бензохинона в ацетоне обычно составляет 5-16%. Концентрация тиосульфата в исходном водном растворе обычно составляет 20-30%.

Степень чистоты исходных реактивов не играет решающей роли, но лучше использовать реактивы категории "чистый".

Готовый продукт можно промыть, в частности, 2-3 раза 5 объемами растворителя. Препарат можно получить, исходя из гидрохинона, повергая его окислению известным образом, а затем сочетая образовавшийся пара-бензохинон без промежуточного выделения с тиосульфатом натрия.

При взаимодействии пара-бензохинона и тиосульфата натрия образуется смесь продуктов, содержащих разное число циклолинейных структур в составе от 2 до 6 бензольных колец. Состав этой смеси может быть различным и зависит от принятых условий взаимодействия - соотношения реагентов, температуры, длительности реакции и т.д. Некоторые данные на этот счет приведены ниже.

При осуществлении реакции взаимодействия при температуре 65-70 градусов в течение 2 часов, увеличение в реакционной среде доли пара-бензолинона приводит к большему образованию относительно длинноцепочечных мономеров, что подтверждается данными, приведенными в табл. 6.

При проведении реакции взаимодействия при постоянном соотношении пара-бензохинона и тиосульфата натрия 1:6 в течение 2 часов, повышение температуры приводит к укорочению длины образующихся мономеров, как показано в табл. 7.

При выполнении реакции взаимодействия при соотношении пара-бензохинона и тиосульфата натрия, равном 1:6, при температуре 65 градусов увеличение времени реакции приводит к параллельному увеличению длины цепи мономеров, что вытекает из результатов, показанных в табл. 8.

Как показали исследования заявителя, при приготовлении полимерной смеси с различной молекулярной массой существенно изменяется соотношение мономеров, составляющих такую смесь.

Общая тенденция подобных изменений такова, что с увеличением молекулярной массы продукта снижается содержание короткоцепочечных мономеров и, соответственно, возрастает доля длинноцепочечных мономеров, что сказывается на выраженности биологической активности полимерного продукта.

В табл. 9 приведен состав мономеров полимерных продуктов с разной молекулярной массой.

Проведенное сравнение биологической активности образцов с указанной молекулярной массой дало следующие результаты, показанные в табл. 10.

В опыте использовались белые мыши среднего веса 20 г. Доза каждого препарата составляла 0,6 мг/мышь. Препарат вводился за 45 минут до исследования путем внутрибрюшинной инъекции.

Отчетливо видно, что препарат с мол.массой 390, содержащий 70% димера, обладает биологической активностью, на 50% превышающей биологическую активность препарата с мол. массой 770, не содержащего димера.

Отсюда явно видны преимущества препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, представляющей собою смесь мономеров, которая включает 50-70% димерного соединения.

Из этого следует, что наиболее рациональный путь получения названного соединения состоит в том, чтобы обеспечить такие условия проведения синтеза, в которых образуется преимущественно димер.

В частности, желательно проводить процесс синтеза при температуре 50-60 градусов в течение 30-60 минут, обеспечивая соотношение тиосульфата и пара-бензохинона, равное 1:1,5 - 1:1.

Однако, варьируя известным образом условия синтеза, возможно получить желаемый результат и при других параметрах процесса.

Вместе с тем допустимо готовить предлагаемую препаративную форму путем комбинирования смесей мономеров разного состава таким образом, чтобы содержание димера в итоговом продукте составляло 50-70%.

Исследованиями заявителя было также установлено, что биологическая активность предлагаемой препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты может быть усилена при ее сочетании с гидролизатами белкового материала, что вытекает, в частности, из данных, приводимых в табл. 11.

В данном случае Олифен представлял собою препаративную форму натриевой соли [поли-2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, содержащую смесь мономеров, включающую 70% димерного соединения. Иммуновит - разрешенная к использованию пищевая добавка, представляющая собой гидролизат пекарских дрожжей. В опыте были использованы самки белых мышей среднего веса 20 г. В качестве контроля использовали физиологический раствор. Иммуновит в количестве 2 мг/мышь вводили в желудок через зонд. Олифен в количестве 0,6 мг/мышь в физиологическом растворе вводили внутрибрюшинно.

Как видно из представленных данных, совместное применение предлагаемой препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты и белкового гидролизата является более эффективным, чем каждого из них порознь.

То, что достигнутый результат не определяется свойствами исключительно Иммуновита как белкового гидролизата, подтверждается сведениями, приводимыми в табл. 12.

Во всех использованных гидролизатах степень гидролиза белка составляла 70%.

Следующие примеры, не ограничивающие существа изобретения, более подробно иллюстрируют сущность предложения.

Пример 1. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг пара-бензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5%-ный раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,765 кг тиосульфата натрия, растворенного в 1,7 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат:бензохинон составляет 1:3. Смесь перемешивают в течение двух часов, поддерживая температуру в пределах 65-70 градусов. После завершения реакции эту смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, а затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов.

Выход целевого продукта - 0,55 кг.

Молекулярная масса, определенная криокопическим методом, равняется 370. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 19,2%.

Пример 2. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг пара-бензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5%-ный раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,38 кг тиосульфата натрия, растворенного в 0,9 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат натрия : бензохинон составляет 1: 6. Смесь перемешивают в течение одного часа, поддерживая температуру в пределах 70 градусов. После завершения реакции, смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Полученный продукт сушат.

Выход целевого продукта составляет 0,50 кг.

Молекулярная масса, определенная криоскопическим методом, равняется 540. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 14,5%.

Пример 3. В реактор с мешалкой емкостью 50 л загружают 1 кг пара-бензохинона и заливают 19,6 л 96%-ного этилового спирта. Полученный 5%-ный раствор перемешивают 10-15 минут, затем вливают 0,26 кг тиосульфата натрия, растворенного в 0,6 л дистиллированной воды. Соотношение тиосульфат натрия : бензохинон составляет 1: 9. Смесь перемешивают в течение трех часов, поддерживая температуру в пределах 80 градусов. После завершения реакции смесь остужают, выпавший осадок отделяют, сушат, а затем экстрагируют кипящим этиловым спиртом в течение 24 часов. Полученный продукт сушат.

Выход целевого продукта составляет 0,55 кг.

Молекулярная масса, определенная криоскопическим методом, равняется 740. Содержание серы, определенное элементным анализом, составляет 11,3%.

Таким образом, отличия предложенного способа от известного способа обеспечивают получение препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты, отличающейся от известной.

Предложенная препаративная форма, по сведениям заявителя, ранее не была описана, а какие-либо сведения о влиянии состава мономеров в полимерной смеси на метаболизм клетки отсутствуют.

Способ получения препаративной формы натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)] -4-тиосульфокислоты, содержащей 50-70% димера, ранее не был известен.

В России натриевая соль [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты под названием Олифен разрешена в установленном порядке к использованию в медицинской практике.

Формула изобретения

Препаративная форма натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]-4-тиосульфокислоты общей формулы: отличающаяся тем, что представляет собой смесь мономеров с соединением 50 - 70% димерного соединения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 5-2002

(73) Патентообладатель:
ЗАО "Вега Фарм" (RU)

Договор № 13693 зарегистрирован 14.12.2001

Извещение опубликовано: 20.02.2002        

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.11.2008

Извещение опубликовано: 10.11.2008        БИ: 31/2008