Производные янтарной кислоты, способ их получения, промежуточные соединения для их синтеза и способ получения промежуточных соединений

 

Производные янтарной кислоты формулы 1, где А - группа OR¹, NR²R³ или замещенный низший алкил, В - группа C(O)OR⁴, фенил, замещенный ацетиламиногруппой, низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой, остаток диалкилглиоксима, замещенный по атомам кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой, группа C(O)R⁵, группа C(O)NНCH₂CH₂ONO₂, где R¹ - R⁵ представлены в материалах заявки. Предложены также способ получения указанных соединений, промежуточные соединения формулы 2 для их синтеза, способ получения промежуточных соединений. Производные янтарной кислоты формулы 1 обладают коронародилатоторным эффектом, кроме того, их можно использовать в качестве компонентов взрывчатых составов и порохов. 4 с.п.ф-лы.

AC(O)CH₂CH₂B (1) AC(O)CH₂CH₂COOH (2)

Изобретение относится к производным янтарной кислоты, которые являются физиологически активными веществами, обладающими коронародилатоторным эффектом, кроме того, они могут быть использованы в качестве компонентов взрывчатых составов и порохов. Конкретно, настоящее изобретение относится к производным янтарной кислоты формулы (1) AC(O)CH₂CH₂B где A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и нитроксиэтилсукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и амидосукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и остатком N-(амидометилфенил)- или N-(амидофенил)-, или N-(карбоксиметилфенил)-, или N-(карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты, или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил или R² - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂, R³ - водород; или R² - фенил, замещенный амидометильной или амидной группой, R³ - водород, B - группа C(O)OR⁴, где R⁴ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или фенил, замещенный ацетиламиногруппой; или низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой; или остаток диалкилглиоксима, замещенный по атомам кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой; или B - группа C(O)R⁵, где R⁵ - аминогруппа, которая может быть замещена амидометилфенильным- или амидофенильным-, или карбоксиметилфенильным-, или карбоксифенильным-, или 2-нитроксиэтиламидофенильным-, или пиридильным радикалом, или B - группа CONHCH₂CH₂ONO₂, а также к способу их получения.

Известно, что янтарная кислота широко используется на практике в лечебных и профилактических целях (Б.И. Сребродольский. Янтарь. - М.: Наука, 1984; Краткая химическая энциклопедия. - М.: Советская энциклопедия, 1965, т. 5. с. 355; Журнал "Будь здоров", 1995, N 10, с. 61; Журнал "Будь здоров", 1996, N 1, с. 66).

Наиболее близкой по химическому строению к предлагаемым соединениям является натриевая соль сукцината левомицетина, которая применяется в медицине для лечения брюшного тифа, дизентерии, бруцеллеза (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1994, т. 2, с. 302).

Известна высокая кардиологическая активность нитроглицерина (Cardiac glycosides. The positive and negotive aspects of application. Ginevich A.I., Corehalova N.A., Euv. J. Chem. Pharmacol., 1989, 31, 247), который, относясь к полиатомным спиртам, широко используется на практике для разгрузки сердца и улучшения коронарного кровообращения. Однако он обладает высокой токсичностью по отношению к теплотворным животным, LD₅₀ для него составляет 108 мг/кг.

Известно также, что кроме использования в медицине нитроэфиры находят применение в качестве компонентов ракетных топлив, порохов и взрывчатых составов (Е.Ю. Орлова. Химия и технология бризантных взрывчатых веществ. - Л.: Химия, 1973, с. 591). Нитроглицерин, используемый для тех же целей, обладает высокой чувствительностью к удару и трению (Химическая энциклопедия. - М.: Большая Российская Энциклопедия, 1992, т. 3, с. 270), что создает неудобства при его производстве и переработке во взрывчатые композиции, делая эти процессы взрывоопасными.

Первым аспектом настоящего изобретения является разработка новых производных янтарной кислоты формулы (1), которые обладают меньшей токсичностью по отношению к теплотворным животным и меньшей чувствительностью к удару и трению. Это создает предпосылки к их использованию в качестве потенциальных физиологически активных веществ, обладающих коронародилатоторным эффектом, а также в качестве компонентов ракетных топлив, порохов, взрывчатых составов. Кроме того, соединения формулы (1) с концевой карбоксильной группой могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза на их основе сложных эфиров карбоновых и минеральных кислот, а также соответствующих амидов.

Другим аспектом предлагаемого изобретения является разработка способа получения соединений формулы (1).

Поставленная цель достигается согласно способу, заключающемуся в том, что монозамещенные эфиры или амиды янтарной кислоты формулы (2)
AC(O)CH₂CH₂COOH
где A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂, или низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и водородсукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино- или амидометильной-, или амидной группой;
или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил или R² - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂, R³ - водород, или R² - фенил, замещенный амидометильной или амидной группой, R³ - водород, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом или трифторуксусным ангидридом и далее обрабатывают полиатомным спиртом, гидроксигруппы которого замещены одной или более группами -ONO₂ или замещенным фенолом, или гетероциклическим, или ароматическим амидоалканолом, или аммиаком, или замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или нитроксиалкиламином, в случае необходимости в присутствии веществ основного характера, например пиридина или триэтиламина.

Нет никаких особых ограничений для параметров предложенного способа. Для проведения процессов получения целевых продуктов можно брать любой органический растворитель, который инертен как по отношению к реагентам, так и к продуктам реакции. Однако предпочтительно использовать хлоралканы, этилацетат, нитрометан, ацетонитрил, диэтиловый эфир.

Температура проведения реакций определяется свойствами реагентов и подбирается с целью получения оптимального выхода. Преимущественно она составляет 1 - 40^oC.

В роли основания, которое добавляется в некоторых случаях к реакционной массе, преимущественно используются триэтиламин и пиридин, хотя можно использовать и другие основания, например карбонаты щелочных металлов.

Изобретение касается также новых промежуточных производных янтарной кислоты формулы (2)
AC(O)CH₂CH₂COOH
где
A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и водородсукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино- или амидометильной-, или амидной группой,
или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил или R² - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂, R³ - водород; или R² - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R³ - водород, и их кальциевых солей, а также способа получения соединений формулы (2), заключающегося в том, что янтарный ангидрид в среде органического растворителя подвергают взаимодействию с диалкиламином или с замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или с замещенным фенолом, или с полиатомным спиртом, или аминоалканолом, возможно замещенными по гидроксигруппе одной или более группами -ONO₂, в случае необходимости в присутствии основания, например пиридина или триэтиламина, с последующей обработкой водным раствором минеральной кислоты.

Нет никаких особых ограничений для параметров предложенного способа. Для проведения реакции получения продуктов формулы (2) можно брать практически любой органический растворитель, который является инертным как по отношению к исходным реагентам, так и к продуктам реакции. Это ацетонитрил, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир. Однако предпочтительно использовать хлоралканы, такие как хлороформ, дихлорэтан, хлористый метилен, тетрахлорэтилен, а также этилацетат или нитрометан.

В качестве оснований преимущественно используются пиридин или триэтиламин, хотя можно использовать и другие основания, например карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов.

Температура проведения процесса определяется свойствами реагентов и подбирается с целью получения оптимального выхода. Преимущественно она составляет 5 - 30^oC.

В качестве минеральной кислоты можно использовать серную, азотную или соляную кислоту.

Кальциевые соли получают путем обработки соответствующих соединений формулы (2) карбонатом кальция в воде или в водно-спиртовом растворе при температурах от 0 до 40^oC.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. 2-Нитроксиэтиловый эфир сукцинаминовой кислоты. 5,5 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината нагревали с 3 мл хлористого тионила в течение 5 мин. Образовавшийся хлорангидрид растворяли в хлороформе и при 0^oC прибавляли концентрированный водный аммиак. Отфильтровывали выпавший белый осадок, промывали его водой и высушивали на воздухе. Получено 5 г (91,4%) 2-нитроксиэтилового эфира сукцинаминовой кислоты, т.пл. 92 - 93^oC. Найдено (%): C 34,67; H 4,71; N 13,47. C₆H₁₀N₂O₆. Вычислено (%): C 34,95; H 4,85; N 13,59. Спектр ПМР (CD₃CN, TMC, , м.д.): 2,49 (м, 2H, CH₂CO); 4,53 (м, 2H, OCH₂); 4,70 (м, 2H, CH₂ONO₂); 5,89 (уш.с, H, NH); 6,26 (уш.с, H, NH). ИК-спектр, , см^-1: 878 (O-NO₂); 1169, 1202 (C-O); 1289, 1640 (ONO₂); 3185, 3368 (NH₂); 1655 (C=O амид); 1736 (C=O сложно-эфир.).

Пример 2. 1-Нитрокси-2,3-бис(амидосукцинокси)пропан. Синтез проводили аналогично примеру 1, но вместо хлороформа использовали дихлорэтан. После обычной обработки из 3,5 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана получено 2,5 г (71,9%) 1-нитрокси-2,3-бис(амидосукцинокси)пропана, т.пл. 131 - 132^oC. Найдено (%): C 39,27; H 5,03; N 12,54. C₁₁H₁₇N₃O₉. Вычислено (%); C 39,40; H 5,07; N 12,54. ИК-спектр, , см^-1; 884 (O-NO₂); 1172, 1199 (C-O); 1287, 1638 (ONO₂); 1657 (C=O амид); 1732 (C=O сложно-эфир.); 1638, 3189, 3371 (NH₂). Спектр ПМР (DMCO-d₆, TMC, , м.д., J, Гц): 2,24 - 2,60 (м, 8H, CH₂CO); 4,20 (д, 2H, CHCH₂O, ³J_CH-CH = 4,9); 4,70 (м, 2H, CH₂ONO₂; AB(X), = 32,3; |²J_AB| = 11,8; ³J_AX = 2,9; ³J_BX = 6,4); 5,25 (м, H, CH, (AB)X); 6,81 (уш.с., 2H, CONH₂); 7,38 (уш.с, 2H, CONH₂).

Пример 3. 1,3-Динитроксипропиловый эфир сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 1, но в качестве растворителя использовали хлористый метилен. После обычной обработки, включающей отделение органического слоя и отгонку растворителя при пониженном давлении, из 2,85 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината получено 2,8 г (98,6%) 1,3-динитроксипропилового эфира сукцинаминовой кислоты - бесцветное масло с n²_Д⁰ 1,4905. Найдено (%): C 29,64; H 3,77; N 14,81. C₇H₁₁N₃O₉. Вычислено (%): C 29,89; H 3,91; N 14,95. ИК-спектр, , см^-1: 857 (O-NO₂); 1163 (C-O); 1277, 1646 (ONO₂); 1682 (C= O амид); 1745 (C=O сложно-эфир.); 2915 (CH₂); 3344, 3482 (NH₂). Спектр ПМР (CD₃CN, , м.д., J/Гц): 2,55 (м, 4H, CH₂CO); 4,68 (м, 4H, CH₂ONO₂, ABX, = 31,9; |²J_AB| = 12,2; ³J_AX = 3,5; ³J_ВX = 5,8); 5,43 (м, H, CH, ABX); 6,19 (уш.с, H, NH); 6,42 (уш.с., H, NH).

Пример 4. 1,3-Динитроксипропил-2'-нитроксиэтилсукцинат. 2,2 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината нагревали с 1,5 мл SOCl₂ в течение 10 мин. Затем полученный хлорангидрид растворяли в 40 мл CH₂Cl₂ и прибавляли 1,8 г 1,3-динитрата глицерина и 1,4 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали еще 10 мин, промывали водной HCl, водой, высушивали над MgSO₄. После отгонки CH₂Cl₂ в вакууме получено 2,7 г (95,8%) 1,3-динитроксипропил-2'-нитроксиэтилсукцината в виде бесцветного масла с n²_Д⁰ 1,4725. Найдено (%): C 27,01; H 3,23; N 11,08. C₉H₁₃N₃O₁₃. Вычислено (%); C 27,15; H 3,60; N 11,63. ИК-спектр, , см^-1: 755 (NO₂); 8,57 (O-NO₂); 11,57 1209 (C-O); 1280, 1635 (ONO₂); 1747 (C= O); 2915, 2932 (CH₂). Спектр ПМР (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,60 (с, 4H, CH₂CO); 4,34 (м, 2H, CH₂CO); 4,68 (м, 2H, CH₂ONO₂); 4,71 (м, 4H, CH₂ONO₂; = 35,0; |²J_AB| = = 12,0; ³J_AX = 3,3; ³J_BX = 6,0); 5,43 (м, H, CH, AB(X)).

Пример 5. Бис (1,3-динитроксипропил)сукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. Из 2,82 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 1,7 г динитрата глицерина - 1,3 получено 3 г (67,3%) бис(1,3-динитроксипропил)сукцината в виде бесцветного масла с n²_Д⁰ 1,4826, которое при стоянии куристаллизуется, т. пл. 76,5 - 78^oC. Найдено (%): C 26,2; H 2,98; N 12,42. C₁₀H₁₄N₄O₁₆. Вычислено (%): C 26,90; H 3,14; N 12,56. ИК-спектр, , см^-1: 755 (NO₂); 860 (O-NO₂); 1155, 1210 (C-O); 1275, 1640 (ONO₂); 1750 (C=O); 2915, 2955 (CH₂). Спектр ПМР (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,66 (с, 4H, CH₂C(O)); 4,70 (м, 8H, CH₂ONO₂, AB (X), _AB = 34,2; ²J_AB = 12,3; ³J_AX = 3,8; ³J_BX = 5,8); 5,53 (м, 2H, CHOC(O), (AB)X).

Пример 6. 1-Нитрокси-2,3-бис-(2'-нитроксиэтил)сукциноксипропан. Синтез проводили аналогично примеру 4. После обычной обработки из 1,7 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 1,2 г мононитрата этиленгликоля получено 2,25 г (86,8%) 1-нитрокси-2,3-бис-(2'-нитроксиэтил)сукциноксипропана в виде бесцветного масла с n²_Д⁰ 1,4750. Найдено (%): C 34,76; H 4,00; N 8,00. C₁₅H₂₁N₃O₁₇. Вычислено (%): C 34,95; H 4,08; N 8,16. ИК-спектр, , см^-1: 760 (NO₂); 860 (O-NO₂); 1155, 1210 (C-O); 1280, 1635 (ONO₂); 1740 (C=O); 2900, 2935 (CH₂).

Пример 7. Бис-O, O'-(2-нитроксиэтоксисукцинил)диметилглиоксим. Синтез проводили аналогично примеру 4. После обычной обработки из 2,2 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 0,6 г диметилглиоксима получено 2 г (78,1%) бис-O, O'-(2-нитроксиэтоксисукцинил)диметилглиоксима в виде масла, которое при стоянии на воздухе кристаллизуется, т.пл. 103 - 104^oC. Найдено (%): C 39,47; H 4,40; N 11,60. C₁₆H₂₂N₄O₁₄. Вычислено (%): C 38,86; H 4,45; N 11,33. ИК-спектр, , см^-1: 854 (O-NO₂); 962, 1109, 1151 (C-O); 1280, 1634 (ONO₂); 1652 (C=N); 1733 (C=O от сложно-эфир.); 1772 (C=O от - C(O)ON(O)); 2900, 2933, 2986 (CH₂, CH₃). Спектр ПМР (CD₃CN, TMC, , м.д.): 2,21 (с, 6H, CH₃), 2,70 (м, 4H, CH₂CO); 2,83 (м, 4H, CH₂CO); 4,37 (м, 4H, OCH₂); 4,69 (м, 4H, CH₂ONO₂).

Пример 8. 2-Нитроксиэтил-p-ацетаминофенилсукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. После обычной обработки из 1,1 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 0,8 г p-ацетаминофенола получено 1,39 г (76,9%) 2-нитроксиэтил-p-ацетаминофенилсукцината, т.пл. 78-79^oC. Найдено (%): C 49,24; H 4,58; N 8,19. C₁₄H₁₆N₂O₈. Вычислено (%): C 49,41; H 4,70; N 8,23. ИК-спектр, , см^-1: 857(O-NO₂); 1142, 1166, 1193 (C-O от сложно-эфир.); 1277, 1637 (ONO₂); 1316 (C-N амид); 1508, 1550, 1625 (C-C от пиридина); 1670 (C=O амид); 1742 (C=O от сложно-эфир.); 2939, 2963, (CH₂, CH₃); 3308 (NH). Спектр ПМР (CD₃CN , м.д., J, Гц): 2,08 (с, 3H, CH₃CO); 2,67-2,94 (м, 4H, CH₂CO); 4,42 (м, 2H, OCH₂); 4,76 (м, 2H, CH₂ONO₂;) 7,07 (д, 2H, CH; ³J_CH-CH=8,1); 7,60 (д, 2H, CH; ³J_CH-CH=8,1); 8,55 (уш.с., H, NH).

Пример 9. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты гидрохлорид. 6,6 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината нагревали с 3 мл SOCl₂, образовавшийся хлорангидрид растворяли в дихлорэтане, после чего этот раствор прибавляли к раствору 2,8 г 3-аминопиридина в дихлорэтане при 40^oC. Реакционную смесь перемешивали еще 10 мин, охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали 2-нитроксиэтиловый эфир N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты в виде гидрохлорида. Получено 8,2 г (89,1% в расчете на 3-аминопиридин) кристаллов с т. пл. 155-156^oC. Найдено (%): C 41,12; H 4,28; N 13,03; Cl 11,02. C₁₁H₁₄ClN₃O₆. Вычислено (%): C 41,31; H 4,38; N 13,14; Cl 11,11. ИК-спектр, , см^-1: 680, 809, 1304, 1376, 1427, 1475 (C-N, C-C от пиридина); 761 (NO₂); 869 (O-NO₂); 1172 (C-O); 1282, 1637 (O-NO₂); 1709 (C=O амид); 1736 (C= O сложно-эфир. ); 2640, 2750, 2906, 3017 (NH⁺); 1556, 3215 (NH). ПМР-спектр (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,70-2,93 (м, 4H, CH₂CO); 4,40 (м, 2H, OCH₂); 4,72 (м, 2H, CH₂ONO₂); 8,06 (д.д, H, CH⁵; ³J_5-4=8,2; ³J_5-6=5,4); 8,56 (д, H, CH⁴, ³J_4-5=8,2); 8,59 (д, H, CH⁶, ³J_6-5=5,4); 9,44 (с, H, CH²); HCl и NH не видно из-за обмена на дейтерий.

Пример 10. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты. 5 г гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукциаминовой кислоты растворяли в 20 мл воды и прибавляли (NH₄)₂CO₃ до прекращения выделения CO₂. Выпавшее масло экстрагировали хлороформом, промывали водой и высушивали над MgSO₄. После отгонки хлороформа получено 4,1 г (92,7%) 2-нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты в виде масла, которое при стоянии закристаллизовывалось, т.пл. 65-66^oC. Найдено (%): C 46,51; H 4,37; N 14,67. C₁₁H₁₃N₃O₆. Вычислено (%): C 46,64; H 4,59; N 14,84. ИК-спектр, , см^-1: 707, 1427, 1592 (C-H и C-N от Py); 860 (O-NO₂); 1283, 1637 (ONO₂); 1700, 1733 (C=O от сложно-эфир.); 1722 (C=O от амид); 1547, 3233 (NH). При подкислении навески 2-нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты соляной кислотой до pH 4,5-4,0 получен гидрохлорид 2 - нитроксиэтилового эфира N-(3-пиридил)сукцинаминовой кислоты с т.пл. 156-157^oC, спектр ПМР совпадает со спектром ПМР соединения, полученного из 3-аминопиридина и кислого (2-нитроксиэтил)сукцината.

Пример 11. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(2-пиридил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. После обычной обработки из 5,5 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 2,4 г 2-аминопиридина в 20 мл CH₂Cl₂ получено 2,8 г (38,8%) 2-нитроксиэтилового эфира N-(2- пиридил)сукцинаминовой кислоты, т. пл. 75-76^oC. Найдено (%): C 46,48; H 4,51; N 14,93. C₁₁H₁₃N₃O₆. Вычислено (%): C 46,64; H 4,59; N 14,84. ИК-спектр, , см^-1: 708, 1426, 1591 (C-H и C-N от Py), 859 (O-NO₂); 1283, 1637 (ONO₂); 1700, 1715, 1735 (C=O сложно-эфир), 1723 (C=O от амид); 1547, 3234 (NH). Спектр ПМР (CD₃CN, , м. д. , J, Гц): 2,66 (м, 4H, CH₂CO); 4,32 (м, 2H, OCH₂); 4,62 (м, 2H, CH₂ONO₂); 7,04 (д.д, H, CH⁵, ³J_5-4=7,1; ³J_5-6=4,8); 7,70 (м, H, CH⁴, ³J_4-5=7,1; ³J_4-3= 7,8); 8,07 (д, H, CH³, ³J_3-4=7,8); 98,2 (д, H, CH⁶, ³J_6-5=4,8); 8,85 (уш.с., H, NH).

Пример 12. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты гидрохлорид. Синтез проводили по методике 9. После обычной обработки из 5,5 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 2,4 г 4-аминопиридина в этилацетате получено 6,8 г (94,2%) гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 130-131^oC. Найдено (%): C 41,06; H 4,24; N 13,16; Cl 11,00. C₁₁H₁₄ClH₃O₆. Вычислено (%): C 41,31; H 4,38; N 13,14; Cl 11,11. ИК-спектр , см^-1: 758 (NO₂); 806 (CH от Py); 854 (ONO₂); 1163 (C-O); 1283, 1637 (ONO₂); 1508, 1517, 1613 (C-C и C-N от Py); 1709 (C=O амид); 1736 (C=O сложно-эфир); 2837 (CH₂), 2912, 2942, 2960 (NH⁺); 3182 (NH). Спектр ПМР (DMSO-d₆, , м. д., J, Гц): 2,69 (м, 2H, CH₂CO); 2,80 (м, 2H, CH₂CO); 4,72 (м, 2H, CH₂ONO₂); 8,12 (д, 2H, CH^3,5, ³J_CH-CH=6,7); 8,70 (д, 2H, CH^2,6, ³J_CH-CH=6,7).

Пример 13. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 10. Из 2,8 г гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты после обычной обработки получено 1,5 г (60,5%) 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты с т.пл. 123-124^oC. Найдено (%): C 46,51; H 4,52; N 14,76; C₁₁H₁₃N₃O₆. Вычислено (%): C 46,64; H 4,59; N 14,84. ИК-спектр, , см^-1: 680 (C-H от Py); 761 (NO₂); 869 (O-NO₂); 1173 (C-O); 1304 (C-N); 1376, 1428, 1476 (C-C, C-N от Py); 1283, 1638 (ONO₂), 1705, 1717, 1735 (C=O от сложно-эфир), 1723 (C=O от амид); 1547, 3243 (NH). При подкислении навески соединения соляной кислотой получен гидрохлорид 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты с т.пл. 129,5-131^oC. Спектр ПМР совпадает со спектром ПМР гидрохлорида 2-нитроксиэтилового эфира N-(4-пиридил)сукцинаминовой кислоты, полученного из 4-аминопиридина и кислого (2-нитроксиэтил)сукцината.

Пример 14. 1,3-Динитроксипропиловый эфир N-(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 2,9 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 1,7 г амида 4-аминофенилуксусной кислоты в присутствии триэтиламина в нитрометане после обычной обработки получено 2,1 г (44,8%) 1,3-динитроксипропилового эфира N-(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 101-102^oC. Найдено (%): C 43,24; H 4,22; N 13,48. C₁₅H₁₈N₄O₁₀. Вычислено (%): C 43,47; H 4,35; N 13,53. ИК-спектр, , см^-1: 755 (NO₂); 815 (CH от бензола); 860 (O-NO₂); 1005 (C-ONO₂); 1155, 1210 (C-O от сложно-эфир); 1290 (C-N); 1275, 1653 (ONO₂); 1415, 1517, 1605 (C-C от бензола); 1674, 1686 (C=O амид); 1750 (C=O от сложно-эфир); 1540, 3191, 3391 (NH₂); 3256 (NH). ПМР-спектр (CD₃CN, , м.д., J, Гц); 2,67 (м, 4H, CH₂CO); 3,43 (c, 2H, CH₂CONH₂); 4,71 (м, CH₂ONO₂; AB(X), ,_AB = 32,1; |²J_AB| = 12,1; ³J_AX=3,6; ³J_BX = 5,8); 5,48 (м, OCH, (AB)X); 5,94 (уш. с., H, CONH); 6,28 (уш.с., H, CONH); 7,21 (д, 2H, CH^3,5, ³J_CH-CH=8,2); 7,49 (д, 2H, CH^2,6, ³J_CH-CH=8,2); 8,57 (уш.с., H, NHCO).

Пример 15. 2-Нитроксиэтиловый эфир N(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 2,2 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 1,6 г амида p-аминофенилуксусной кислоты после обычной обработки получено 2,3 г (63,6%) 2-нитроксиэтилового эфира N(p-амидометилфенил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 157-158^oC. Найдено (%): C 49,44; H 4,98; N 12,32. C₁₄H₁₇N₃O₇. Вычислено (%): C 49,55; H 5,05; N 12,38. ИК-спектр, , см^-1: 847 (O-NO₂); 816 (C-H аромат.); 1171, 1261 (C-O); 1287, 1647 (ONO₂); 1508, 1595 (C-C аромат.); 1660 (C=O амид.); 1729 (C=O сл. эфир); 1531 (NH); 3188, 3380 (NH₂ амид); 3316 (NH). ПМР-спектр, DMCO-d₆, , м.д., J, Гц: 2,61 (с, 4H, CH₂C(O)); 3,30 (c, 2H, C(O)CH₂Ph); 4,32 (м, 2H, OCH₂); 4,71 (м, 2H, CH₂ONO₂); 6,88 (уш.с., 1H, NHC(O)); 7,14 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,1); 7,40 (уш. с., 1H, NHC(O)); 7,45 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,1); 10,0 (уш.с, 1H, PhNHC(O)).

Пример 16. 2,3-Бис[N-(p-амидометилфенил)амидосукцинокси] пропилнитрат. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,1 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 1,25 г амида p-аминофенилуксусной кислоты после обычной обработки получен 2,3-бис[N-амидометилфенил)амидосукцинокси]-пропилнитрат, вес. 0,8 г (32%), т.пл. 155-156^oC. Найдено (%): C 53,78; H 5,06; N 11,59; C₂₇N₃₁N₅O₁₁. Вычислено (%): C 53,91; H 5,19; N 11,64, ИК-спектр, , см^-1: 811 (C-H аром. ); 862 (O-NO₂); 1165, 1256 (C-O); 1284, 1646 (ONO₂); 1454, 1578, 1601 (C-C аром.); 1666 (C=O амид); 1740 (C=O сл. эфир.); 1542 (NH амид); 3182, 3357 (NH₂); 3318 (NH). ПМР-спектр, DMCO-d₆ , м.д., J, Гц: 2,60 (с, 8H, CH₂C(O)); 3,31 (c, 4H, PhCH₂C(O)); 4,26 (д, 2H, OCH₂CH, ²J_CH-CH= 4,4); 4,76 (м, 2H, CH₂ONO₂, AB(X)); 5,30 (м, 1H, CH₂CHCH₂, (AB)X); 7,17 (д, 4H, CH, ³J_CH-CH= 8,1); 7,49 (д, 4H, CH, ³J_CH-CH=8,1); 10,1 (c, 2H, C(O)NHPh)NH₂ сигналов не видно из-за обмена с водой.

Пример 17. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(p-карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,1 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и 0,8 г p-аминобензойной кислоты получено 1,5 г 2-нитроксиэтилового эфира N-(p-карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты, выход 78,9%, т. пл. 167-168^oC. Найдено (%): C 47,62; H 4,30; N 8,47. C₁₃H₁₄N₂O₈. Вычислено (%): C 47,85; H 4,33; N 8,58. ИК-спектр, , см^-1: 765 (NO₂); 855 (O-NO₂); 1020 (C-ONO₂); 1130 (C-O от COOH); 1165, 1250 (C-O-C); 1285, 1625 (ONO₂); 1320 (C-N); 1375, 1405, 1467 (C-C от аром.); 1520 (NH); 1595 (C-C от аром.); 1675 (C=O амид); 1700 (C=O от COOH); 1730 (C=O от сл. эфирн.); 3200-2560 (ш. п. OH от COOH); 3330 (NH); ПМР-спектр (CD₃CH, , м.д., J, Гц): 2,70 (с, 4H, CH₂C(O)); 4,39 (м, 2H, OCH₂); 4,70 (м, 2H, CH₂ONO₂); 7,70 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH= 8,6); 7,97 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,6); 8,68 (уш.с, 1H, C(O)NHPh). Синглет от H группы COOH не виден, т.к. он очень широкий.

Пример 18. 1,3-Динитроксипропиловый эфир N-(p-карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,4 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 0,8 г p-аминобензойной кислоты после обычной обработки получено 1,5 г (64,1%) 1,3-динитроксипропилового эфира N-(p-карбоксифенил) сукцинаминовой кислоты, т.пл. 143,5-145^oC. Найдено (%): C 41,83; H 3,68; N 10,42. C₁₄H₁₅N₃O₁₁. Вычислено (%): C 41,90; H 3,76; N 10,47. ИК-спектр, , см^-1: 770 (NO₂); 860(O-NO₂); 995 (C-ONO₂); 1135 (C-O от COOH); 1185, 1250 (C-O-C); 1280, 1645 (ONO₂); 1400 (OH от COOH); 1425, 1505, 1620 (C-C от аром.); 1670 (C=O амид); 1695 (C=O от COOH); 1740 (C=O от сл. эфир.); 1540 (NH); 2956-2550 (OH от COOH); 3355 (NH). ПМР-спектр (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,70 (с, 4H, CH₂C(O)); 4,71 (м, 4H, CH₂ONO₂, AB(X), _AB/= 33,2 Гц; |²J_AB| = 12,2 Гц; ³J_AX = 3,4; ³J_BX = 5,9); 5,47 (м, 1H, OCH, (AB)X); 7,70 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,3); 7,99 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,3); 8,70 (уш.с, 1H, C(O)NHPh). Сигнал от H группы COOH очень широкий.

Пример 19. 2,3-Бис[N-(p-карбоксифенил)амидосукцинокси] пропилнитрат. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 1,1 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 1,1 г p-аминобензойной кислоты получено 1,6 г (69,6%) 2,3-бис-[p-карбоксифенил)амидосукцинокси] пропилнитрата, т.пл. 179,5-181^oC. Найдено (%): C 52,01; H 4,27; N 7,21. C₂₅H₂₅N₃O₁₃. Вычислено (%): C 52,18; H 4,38; N 7,30. ИК-спектр, , см^-1: 765 (NO₂); 859 (O-NO₂); 1020 (C-ONO₂); 1138 (C-O от COOH); 1143, 1248 (C-O-C от сл.эф. и амид); 1280, 1640 (ONO₂); 1380 (OH от COOH); 1425, 1500, 1625(C-C от аром.); 1538 (NH); 1668 (C=O от амид); 1690 (C= O от COOH); 1735 (C=O от сл. эфир.); 3000-2500 (ш.п. OH от COOH); 3350 (NH).

Пример 20. N,N-Диэтил-N'-(2-нитроксиэтил)сукциндиамид. Смесь 2 г N,N-диэтиламида янтарной кислоты, 0,8 мл SOCl₂ нагревали 10 мин, образовавшийся хлорангидрид растворяли в 15 мл CH₂Cl₂. Полученный раствор прибавили при 5-10^oC к взвеси 1,7 г азотнокислой соли 2-нитроксиэтиламина, 3 г CaCO₃ в 50 мл CH₂Cl₂ и 7 мл воды. После обычной обработки получено 2,5 г N,N-диэтил-N'-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида, выход 82,5%, т.пл. 83-84^oC. Найдено (%): C 45,79; H 7,09; N 16,06. C₁₀H₁₉N₃O₅. Вычислено (%): C 45,98; H 7,28; N 16,09. ИК-спектр, , см^-1: 842 (O-NO₂); 1283, 1632 (ONO₂); 1612 (C=O от трет. аминогруппы); 1673 (C= O от втор. аминогруппы); 1559, 2986, 3305 (NH). Спектр ПМР (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 1,05 (т, 3H, CH₃, ³J_CH-CH=7,0); 1,14 (т, 3H, CH₃, ³J_CH-CH= 7,0); 2,40 (т, 2H, CH₂CO, ³J_CH-CH=6,1); 2,6 (т, 2H, CH₂CO, ³J_CH-CH= 6,1); 3,30 (к, 2H, CH₂N, ³J_CH-CH=7,0); 3,35 (к, 2H, CH₂N, ³J_CH-CH = 7,0); 3,46 (д. т. , 2H, CH₂, ³J_CH-CH=³J_CH-CN=5,2); 4,50 (т, 2H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH=5,2); 7,03 (уш.с., H, NH).

Пример 21. N,N-Диметил-N'-2(нитроксиэтил)сукциндиамид. Синтез проводили аналогично примеру 15. Из 1,7 г N,N-диметиламида янтарной кислоты и 1,7 г азотнокислой соли 2-нитроксиэтиламина получено 1,71 г (62,3%) N,N-диметил-N'-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида в виде масла, которое при стоянии закристаллизовалось, т. пл. 82-83^oC. Найдено (%): C 41,2; H 6,28; N 18,00. C₈H₁₅N₃O₅. Вычислено (%): C 41,20; H 6,44; N 18,02. ИК-спектр, , см^-1: 893 (O-NO₂); 1283, 1625 ONO₂); 1652, 1676 (C-O); 1559, 3086, 3308 (NH). ПМР-спектр (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,37 (т, 2H, CH₂CO, ³J_CH-CH=6,6); 2,55 (т, 2H, CH₂CO, ³J_CH-CH=6,6); 2,82 (с, 3H, CH₃); 2,96 (с, 3H, CH₃); 3,44 (д.т., 2H, CH₂, ³J_CH-CH=³J_CH-CH=5,2); 4,48 (т, 2H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH=5,2); 6,86 (уш. с., H, NH).

Пример 22. 1,3-Динитроксипропилникотиноиламиноэтилсукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. Из 3,6 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 2 г N-(2-гидроксиэтил)никотинамида после бычной обработки получено 2,7 г (52,1%) 1,3-динитроксипропилникотиноиламиноэтилсукцината в виде густого масла типа вазелина. Найдено (%): C 41,81; H 3,96; N 12,64. C₁₅H₁₈N₄O₁₁. Вычислено (%): C 41,98; H 4,18; N 13,02. ИК-спектр, , см^-1: 707, 1418, 1535, 1592 (C-C и C-H от Py); 755 (NO₂); 854 (O-NO₂); 1013 (C-ONO₂); 1157 (C-O от сложно-эфир.); 1277, 1646 (ONO₂); 1310 (C-N); 1655 (C=O амид.); 1731, 1739 (C=O от сложно-эфир.); 2950 (CH₂); 1535, 3071, 3307 (NH). Спектр ПМР (CD₃CN, , м. д., J, Гц): 2,63 (м, 4H, CH₂CO); 3,62 (д.т, 2H, NHCH₂, ³J_CH-CH= ³J_CH-CH= 5,3); 4,25 (т, 2H, CH₂OCO, ³J_CH-CH=5,3); 4,69 (м, CH₂ONO₂, AB(X), _AB = 34,5; |²J_AB| = = 12,6; ³J_AX=3,5; ³J_BX=6,1); 5,43 (м, H, OCH, (AB)X); 7,44 (д.д, H, CH⁵, ³J_5-6=4,6; ³J_5-4=7,7; ⁴J_4-2⁴J_4-6=1,6); 8,70 (д.д, H, CH⁶, ³J_6-5=4,6; ⁴J_6-4=1,6); 8,95 (д., H, CH², ⁴J_2-4=1,6).

Пример 23. N, N'-[Бис(2-нитроксиэтил)-(1',3'- динитроксипропоксисукцинамино)] сукциндиамид. Синтез проводили аналогично примеру 9. Из 3,97 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината и 4,35 г N,N'-бис()2-нитроксиэтил)аминосукциндиамида в присутствии триэтиламина в среде хлористого метилена получено 1,12 г (13,9%) N,N'-[бис(2-нитроксиэтил)-(1',3'- динитроксипропоксисукцинамино)]сукциндиамида с т.пл. 75-76^oC^o. Найдено (%): C 31,36; H 4,00; N 16,97. C₁₅H₂₃N₇O₁₇. Вычислено (%): C 31,42; H 4,04; N 17,10. ИК-спектр , см^-1: 758 (NO₂); 863 (O-NO₂); 1163, 1250 (C-O-C); 1007 (C-ONO₂); 1280, 1634, 1640 (ONO₂); 1682 (C=O амид.); 1745 (C=O сложно-эфир.); 1520, 1535, 1544, 3275 (NH). Спектр ПМР (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,36 - 2,80 (м, 7H, C(O)CH₂CH₂C(O) и C(O)CHCH₂C(O)); 3,47 (м, 4H, CH₂CH₂NH); 4,51 (т, 4H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH= 4,9); 4,69 (м, 4Н, CH(CH₂ONO₂)₂, AB(X), _AB = 22,7; |²J_AB| = 61 12,3; ³J_AX=3,7; ³J_BX=5,9; 5,42 (м, H, C(O)OCH,(AB)X); 6,98 (уш. т, H, C(O)NHCH₂, ³J_CH-NH=5,2); 7,23 (м, 2Н, C(O)NHCH₂ и C(O)NYCH, ³J_NH-CH=7,4).

Пример 24. Кислый (2-нитроксиэтил)сукцинат. К раствору 10 г янтарного ангидрида в 70 мл CH₂Cl₂ при 5-10^oC и перемешивании прибавляли 10,7 г мононитрата этиленгликоля и 14 мл триэтиламина. Реакционную смесь выдерживали еще 30 мин, после чего прибавляли 70%-ную H₂SO₄. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали MgSO₄. После отгонки в вакууме CH₂Cl₂ получено 19,3 г (93,2%) кислого (2-нитроксиэтил)сукцината с т.пл. 65-66^oC. Найдено (%): C 34,64; H 4,27; N 6,80. C₆H₉NO₇. Вычислено (%): C 34,78; H 4,35; N 6,76. ИК-спектр, , см^-1: 881 (ONO₂); 1178 (C-O от сложно-эфир.); 1256 (C-O от карб.); 1283, 1619 (ONO₂); 1694, 1712 (C=O от карб.); 1733, 1739 (C=O от сложно-эфир. ); 2930 (OH). Спектр ПМР (CD₃CN, ТМС, , м.д.): 2,64 (с, 4H, CH₂CO); 4,40 (м, 2H, OCH₂); 4,72 (м, 2H, CH₂ONO₂); 6,82 (уш.с., H, COOH).

Пример 25. Кислый (1,3-динитроксипропил)сукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 24. Из 12 г янтарного ангидрида и 21,8 г 1,3-динитрата глицерина в дихлорэтане после подкисления водным раствором азотной кислоты и обычной обработки получено 32 г (94,6%) кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината - бесцветное масло, n_Д²⁰ 1,4745. Найдено (%): C 29,56; H 3,41; N 9,79. C₇H₁₀N₂O₁₀. Вычислено (%): C 29,78; H 3,55; N 9,33. ИК-спектр, , см^-1: 854 (O-NO₂); 1163 (C-O от сложно-эфир); 1294 (C-O от карб.); 1277, 1637 (ONO₂); 1718 (C= O от карб); 1751 (C=O от сложно-эфир.); 1430, 2921 (OH). Спектр ПМР (CD₃CN, ТМС, , м.д., J, Гц); 2,59 (м, 4H, CH₂CO); 4,68 (м, 4H, CH₂ONO₂, ABX, = 32,6; |²J_AB| = 12,2; ³J_AX=3,5' ³J_BX=5,8); 5,38 (м, H, CH, ABX); 8,2 (уш.с., H, COOH).

Пример 26. Двукислый 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропан. Синтез проводили аналогично примеру 24. Из 13,7 г мононитрата глицерина в этилацетате, 20 г янтарного ангидрида в присутствии пиридина или триэтиламина после подкисления соляной кислотой и обычной обработки получено 32,9 г (96,7%) двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана, т. пл. 75-76^oC. Найдено (%): C 39,04; H 4,09; N 4,20. C₁₁H₁₅NO₁₁. Вычислено (%): C 39,17; H 4,45; N 4,15. ИК-спектр, , см^-1: 858 (O-NO₂); 1166 (C-O от сложно-эфир.); 1253 (C-O от карб. ); 1281, 1640 (ONO₂); 1721 (C=O от карб.); 1755 (C=O от сложно-эфир.); 1789 (C=O от COOH). Спектр ПМР (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,57 (с, 8H, CH₂CO); 4,25 (м, 2H, CH₂O, ABX, = 18,0; |²J_AB| 12,1; ³J_AX=3,8; ³J_BX=5,5); 4,66 (м, 2H, CH₂ONO₂, ABX, = 31,0; |²J_AB| = 12,2; ³J_AX = 3,3; ³J_BX = 6,4); 5,31 (м, H, CH, ABX); 8,9 (уш.с., H, COOH).

Пример 27. N-(2-Нитроксиэтил)сукцинамид. К раствору 2 г янтарного ангидрида в 14 мл CH₂Cl₂ при 10-18^oC и перемешивании прибавляли 3,38 г азотнокислой соли 2-нитроксиэтиламина [7] и затем 4,82 мл триэтиламина в 6 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь выдерживали еще 25-40 мин, после чего прибавляли 70%-ную H₂SO₄. Органический слой отделили, а водный раствор проэкстрагировали этилацетатом (25 мл х 4). Экстракты объединили и просушили над MgSO₄. После отгонки этилацетата получено 0,42 г (10,3%) N-(2-нитроксиэтил)сукцинамида в виде бесцветного масла, которое при стоянии закристаллизовалось, т. пл. 67-68^oC. Найдено (%): C 34,86; H 4,76; N 13,55. C₆H₁₀N₂O₆. Вычислено (%): C 34,96; H 4,89; N 13,59. ИК-спектр, , см^-1: 890 (O-NO₂); 1025, 1250 (C-O); 1289, 1616 (ONO₂); 1655 (C=O амид.); 1709 (C=O карб.); 3050 (OH широкая); 1556, 3326 (NH амид). ПМР-спектр (CD₃CN, , м.д., J, Гц): 2,29 - 2,64 (м, 4H, CH₂CO); 3,55 (м, 2H, CH₂N, ³J_CH-CH = ³J_CH-CN = 5,0); 4,51 (т, 2H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH= 5,0); 8,69 (уш.с., H, NH); 8,6-10,2 (уш.с., H, COOH).

Пример 28. N,N-Диэтиламид янтарной кислоты. К взвеси 10 г янтарного ангидрида в 50 мл CH₂Cl₂ при 10-20^oC прикапали 15 г диэтиламина. Раствор выдерживали еще 20-30 мин, затем прибавили конц. H₂SO₄ и перемешивали 5-10 мин. Органический слой отделяли, промывали водой и высушивали над MgSO₄. Хлористый метилен отгоняли, получали 15 г (86,7%) N,N-диэтиламида янтарной кислоты, т.пл. 82,5-83,5^oC. Найдено (%): C 55,22; H 8,52; N 8,01. C₈H₁₅NO₃. Вычислено (%): C 55,49; H 8,67; N 8,09. ИК-спектр, , см^-1: 1172 (C-N); 1592 (C=O амид); 1718 (C=O от COOH); 2984 (OH).

Пример 29. Кальциевая соль (1,3-динитроксипропил)сукцината. К раствору 1,4 г кислого (1,3-динитроксипропил)сукцината в 16 мл воды при 30-40^oC прибавили 2,5 г CaCO₃. После завершения газовыделения избыток CaCO₃ отфильтровывали, а фильтрат упаривали досуха на роторной установке. Получено 1,3 г (86,7%) кальциевой соли (1,3-динитроксипропил)сукцината в виде стеклообразной массы с началом размягчения 68^oC и переходом в жидкое состояние при 88 - 90^oC. Найдено (%): C 27,65; H 2,86; N 9,06. C₁₄H₁₈N₄O₂₀Ca. Вычислено (%): C 27,90; H 2,99; N 9,30. ИК-спектр, 77, см^-1: 755 (NO₂); 857 (O-NO₂); 1010 (C-O); 1157 (C-O от сложно-эфир); 1277, 1643 (ONO₂); 1436, 1559 (COO^-); 2924 (CH₂). При подкислении навески соли в воде с последующей экстракцией органического продукта этилацетатом получен кислый (1,3- динитроксипропил)сукцинат - бесцветное масло с n²_Д⁰ 1,4745. ПМР-спектр (CD₃CN, TMC, , м.д., J, Гц): 2,59 (м, 4H, CH₂CO); 4,68 (м, 4H, CH₂ONO₂, ABX, = 32,6; |²J_AB| = 12,2; ³J_AX = 3,5; ³J_BX = 5,8); 5,38 (м, H, CH, ABX); 8,2 (уш,с., H, COOH).

Пример 30. Кальциевая соль 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана. Синтез проводили аналогично примеру 29. Из 3,37 г двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана и 4 г CaCO₃ получено 3,83 г (93,2%) кальциевой соли 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана в виде стеклообразной массы с началом размягчения 157^oC и переходом в жидкое состояние при 164^oC. Найдено (%): C 32,10; H 4,34; N 3,09. C₁₁H₁₃NO₁₁Ca 2H₂O. Вычислено (%): C 32,12; H 4,14; N 3,41. Ик-спектр, , см^-1: 758 (NO₂); 847 (O-NO₂); 1008, 1154 (C-O); 1271, 1639 (ONO₂); 1432, 1556 (COO^-); 1755 (C=O сложно-эфир.); 2921 (CH₂), 3347-3403 (H₂O). При подкислении навески соли в воде с последующей экстракцией органического продукта этилацетатом получен двукислый 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропан с т.пл. 75-76^oC. Спектр ПМР идентичен спектру ПМР двукислого 1-нитрокси-2,3-дисукциноксипропана, полученного из янтарного ангидрида и мононитрата глицерина.

Пример 31. Кальциевая соль (2-нитроксиэтил)сукцината. Синтез проводили аналогично примеру 29 с выходом 91,3% - стеклообразная масса с началом размягчения 83,4^oC и переходом в жидкое состояние при 99^oC. Найдено (%): C 30,52; H 4,01; N 11,67. C₁₂H₁₈N₄O₁₂CaH₂O. Вычислено (%): C 30,77; H 4,27; N 11,96. ИК-спектр, , см^-1: 758 (NO₂); 863 (O-NO₂); 1042, 1166 (C-O); 1283, 1635 (ONO₂); 1437, 1561 (COO^-); 1734 (C=O); 2931 (CH₂); 3401 (H₂O). При подкислении навески соли в воде с последующей экстракцией этилацетатом получен кислый (2-нитроксиэтил)сукцинат с т.пл. 65-66^oC. Спектр ПМР (CD₃CN, TMC, , м.д.): 2,64 (с, 4H, CH₂CO); 4,40 (м, 2H, CH₂ONO₂); 6,82 (уш.с., H, COOH).

Пример 32. Моно p-ацетаминофениловый эфир янтарной кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 24. Из 1 г янтарного ангидрида и 1,5 г p-ацетаминофенола в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина получено 1,3 г (51,8%) моно p-ацетаминофенилового эфира янтарной кислоты, т.пл. 142,5 - 144^oC. Найдено (%): C 57,31; H 5,11; N 5,42. C₁₂H₁₃NO₅. Вычислено (%): C 57,37; H 5,18; N 5,58. ИК-спектр, , см^-1: 833 (CH), 1151, 1196, 1172, 1262 (C-O), 1366 (C-N), 1373 (OH), 1406, 1508, 1610 (C-C от C₆H₆), 1544 (NH), 1664 (C= O амид. ), 1700 (C=O от COOH), 1736 (C=O от сложно-эфир.), 2580 - 3143 (OH), 3359 (NH).

Пример 33. p-Ацетаминофениловый эфир N-(2-нитроксиэтил) сукцинаминовой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 11. Из 2,5 г моно p-ацетаминофенилового эфира янтарной кислоты и 1,7 г азотнокислой соли 2- нитроксиэтиламина в дихлорэтане в присутствии триэтиламина получено 2,9 г (85,5%) p-ацетаминофенилового эфира N-(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 142-143^oC. найдено (%): C 49,38; H 4,92; N 12,26. C₁₄H₁₇N₃O₇. Вычислено (%): C 49,56; H 5,01; N 12,39. ИК-спектр, , см^-1: 760 (NO₂), 835 (O-NO₂), 1165, 1215, 1235 (C-O); 1290, 1650 (ONO₂), 1405, 1505, 1625 (C-C от C₆H₆), 1650 (C= O амид), 1740 (C= O сложно-эфир.), 2925, 3080, 3145 (CH₂), 1555, 3270 (NH). Спектр ПМР, CD₃CN, , м.д., J, Гц: 2,07 (с, 3H, CH₃CO); 2,51 (м, 2H, CH₂CO); 2,79 (м, 2H, CH₂CO); 3,52 (д.т., 2H, CH₂NH); 4,50 (т, 2H, CH₂ONO₂); 6,70 (уш. с., H, NHCO); 7,00 (д, 2H, CH); 7,58 (д, 2H, CH); 8,39 (уш.с., H, NHPh).

Пример 34. N-(2-Нитроксиэтил)-N'-(амидофенил)сукциндиамид. К раствору 1,4 г амида p-аминобензойной кислоты в нитрометане при 20 - 30^oC прибавили смесь N-(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты и 1,5 мл трифторуксусного ангидрида. После обычной обработки получено 1 г N-(2-нитроксиэтил)-N'-(амидофенил)сукциндиамида, т.пл. 173-175^oC. Найдено (%): C 48,24; H 4,78; N 17,01. C₁₃H₁₆N₄O₆. Вычислено (%): C 48,15, H 4,97; N 17,28. ИК-спектр, , см^-1: 760 (NO₂); 800 (CH от Ph); 860 (O-NO₂); 1030 (C-ONO₂); 1170, 1250 (C-O-C); 1285, 1645 (ONO₂); 1415, 1503, 1600 (C-C от Ph); 1535 (NH); 1655 (C= O амид); 1725 (C=O сл.эфир); 2940 (CH₂); 3295 (NH). ПМР-спектр, ДМФА-d₆, , м. д. , J, Гц: 2,50-2,80 (м, 4H, CH₂С(O)); 3,6 (д.т., 2H, NHCH₂CH₂, ³J_CH-CH= ³J_CH-CN= 5,0); 4,67 (т, 2H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH=5,0); 7,25 (уш.с, 1H, C(O)NH); 7,78 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,3); 7,98 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,3); 8,27 (уш.с, 1H, C(O)NH); 10,31 (уш.с, 1H, C(O)NHPh).

Пример 35. 2-Нитроксиэтиловый эфир N-(2-нитроксиэтиламидометилфенил)сукцинаминовая кислота. Синтез проводили аналогично примеру 11. Из 1 г кислого (2-нитроксиэтил)сукцината и N-(2-нитроксиэтил)амида p-аминофенилуксусной кислоты в присутствии пиридина в среде CH₂Cl₂ после обычной обработки получено 0,8 г 2-нитроксиэтилового эфира N-(2-нитроксиэтиламидометилфенил)сукцинаминовой кислоты, т.пл. 87 - 88,5^oC. Найдено (%): C 44,62; H 4,59; N 13,10. C₁₆H₂₀N₄O₁₀. Вычислено (%): C 44,86; H 4,67; N 13,08. ИК-спектр, , см^-1: 760 (NO₂), 850 (O-NO₂), 1030, 1170, 1250 (C-O), 1285, 1645 (ONO₂), 1425, 1503, 1600 (C-C от C₆H₆), 1535 (NH), 1655 (C=O амид), 1725 (C=O сложно-эфир.), 2940 (CH₂), 3295 (NH). ПМР-спектр, CD₃CN, , м.д., J, Гц: 2,60 (м, 4H, CH₂C(O)); 3,40 (с, 2H, PhCH₂C(O)); 3,44 (д.т., 2H, NHCH₂CH₂, ³J_CH-CH= ³J_CH-CN = 4,9); 4,32 (м, 2H, CH₂OC(O)); 4,46 (т, 2H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH=4,9); 4,66 (м, 2H, CH₂ONO₂); 6,61 (уш.с, 1H, NH); 7,14 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH=8,2); 7,45 (д, 2H, CH, ³J_CH-CH= 8,2); 8,40 (уш.с, 1H, NH).

Пример 36. Бис(2-нитроксиэтил)сукцинат. Синтез проводили аналогично примеру 4. Из 2,2 г кислого 2-нитроксиэтилсукцината, 1 мл хлористого тионила, 1,1 г мононитрата этиленгликоля в присутствии триэтиламина получено 2 г (69,9%) бис(2-нитроксиэтил)сукцината в виде масла с n_Д²⁰ 1,4650. Найдено (%): C 32,46; H 4,02; N 9,32. C₈H₁₂N₂O₁₀. Вычислено (%): C 32,43; H 4,05; N 9,46. ИК-спектр, , см^-1: 880 (O-NO₂); 1160 (C-O); 1283, 1637 (C-ONO₂); 1742 (C-O); 2963 (CH₃). ПМР-спектр, CD₃CN, , м.д.: 2,60 (с, 4H, CH₂C(O)); 4,38 (м, 2H, CH₂OC(O)); 4,70 (м, 2H, CH₂ONO₂).

Пример 37. N-(2-нитроксиэтил)сукциндиамид. Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 2 г N-(2-нитроксиэтил)сукцинмоноамида, 1,3 мл SOCl₂ и 5 мл аммиака после обычной обработки получено 1,8 г (90,4%) N-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида, т.пл. 113,5-115^oC. Найдено (%): C 35,03; H 5,26; N 20,42. C₆H₁₁N₃O₅. Вычислено (%): C 35,12; H 5,40; N 20,48. ИК-спектр, , см^-1: 884 (O-NO₂); 1289, 1652 (ONO₂); 1658 (C=O); 1547, 3200 (NH); 3332, 3395 (NH₂). Спектр ПМР (CD₃CN): 2,28 (м, 4H, CH₂CO); 3,35 (м, 2H, NCH₂); 4,52 (т, 2H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH=5,0); 6,73 ( уш.с., H, NH); 8,09 (уш.с., 2H, NH₂).

Пример 38. N,N-Бис(2-нитроксиэтил)сукцинаминовая кислота. Синтез проводили аналогично примеру 27. Из 2,8 г азотнокислой соли динитрата диэтаноламина и 1,1 г янтарного ангидрида в присутствии соды после обычной обработки получено 1,6 г (49,3%) N,N-бис(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты в виде вязкого масла. Найдено (%): C 32,31; H 4,09; N 14,03. C₈H₁₃N₃O₉. Вычислено (%): C 32,55; H 4,44; N 14,23. ИК-спектр, , см^-1: 760 (NO₂); 850 (O-NO₂); 985 (C-O); 1170 (C-O от COOH); 1280 и 1635 (ONO₂); 1647 (C=O от амид. ); 1725 (C= O от COOH); 2950 (CH₂); 3200 (OH от COOH). Спектр ПМР (DMCO-d₆, , м. д. , J, Гц): 2,5 (м, 4H, CH₂C(O)); 3,28 (т, 2H, NCH₂, ³J_CH-CH= 4,5); 3,41 (т, 2H, NCH₂, ³J_CH-CH=4,5); 3,6 (уш.с, OH); 4,25 (т, 2H, CH₂ONO₂), ³J_CH-CH=4,5); 4,78 (т, 2H, CH₂ONO₂, ³J_CH-CH=4,5. Вещество при стоянии на воздухе перегруппировывается в азотнокислую соль N-2-нитроксиэтил-N-2-гидроксиэтилсукцинаминовой кислоты, выход 98,8%, т.пл. 85,5-87^oC. Найдено (%): C 30,57; H 4,76; N 13,28. C₈H₁₅N₃O₁₀. Вычислено (%): C 30,68; H 4,82; N 13,42. ИК-спектр, , см^-1: 750 (NO₂); 850 (O-NO₂); 955 (C-O); 1020 и 1170 (C-OH от COOH); 1280 и 1640 (ONO₂); 1320 (C-N); 1386 ( NO^-₃); ); 1575 (NH⁺); 1690 (C=O от COOH); 1735 (C=O от амид.); 2720, 2756, 2805 (NH⁺); 2945 (OH от COOH); 3410 (OH).

Таким образом, использование предлагаемого способа получения соединений формулы (1) позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестные производные янтарной кислоты формулы (1), которые существенно расширяют спектр соединений на основе янтарной кислоты и могут быть использованы в качестве физиологически активных веществ, обладающих коронародилатоторным эффектом и малой токсичностью. Так, например, процент зоны ишемии к зоне некроза для амида (2-нитроксиэтил)сукцината, N-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида и N-(2-нитроксиэтил)сукцинаминовой кислоты составляет соответственно 56,3 4,2; 46,2 4,8 и 55,1 5,5%.

Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения препарата в 15%-ном спиртовом растворе белым мышам весом 20 г. Результаты испытаний показали, что заявляемые объекты имеют LD₅₀ на уровне 560-2000 мг/кг (для сравнения LD₅₀ у нитроглицерина 108 мг/кг). Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к разряду мало- и нетоксичных веществ по отношению к теплотворным животным.

Кроме того, соединения формулы (1) могут быть использованы в качестве компонентов порохов и взрывчатых составов. Так, например, бис(1,3-динитроксипропил)сукцинат при плотности 1,584 г/см³ имеет расчетную скорость детонации, равную 6996 м/сек, относительный импульс - 92,127 ед. и теплоту взрывчатого превращения, равную 975,741 ккал/моль. Для бис(2-нитроксиэтил)сукцината при плотности 1,48 г/см³ расчетная скорость детонации составляет 6409 м/сек, относительный импульс - 78,71 ед., а теплота взрывчатого превращения - 770,26 ккал/моль.

Формула изобретения

1. Производные янтарной кислоты формулы I
AC(O)CH₂CH₂B,
где A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и нитроксиэтилсукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и амидосукцинатной группой ; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и остатком N-(амидометилфенил)-, или N-(амидофенил)-, или N-(карбоксиметилфенил)-, или N-(карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты,
или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил; или R² - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами ONO₂; R³ - водород; или R² - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R³ - водород;
B - группа C(O)OR⁴, где R⁴ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или фенил, замещенный ацетиламиногруппой; или низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой; или остаток диалкилглиоксима, замещенный по атому кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой,
или B - группа C(O)R⁵, где R⁵ - аминогруппа, которая может быть замещена амидометилфенильным, или амидофенильным, или карбоксиметилфенильным, или карбоксифенильным, или 2-нитроксиэтиламидофенильным, или пиридильным радикалами,
или B - группа C(O)NHCH₂CH₂ONO₂.

2. Способ получения производных янтарной кислоты формулы I
AC(O)CH₂CH₂B,
где A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и нитроксиэтилсукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и амидосукцинатной группой; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и остатком N-(амидометилфенил)-, или N-(амидофенил)-, или N-(карбоксиметилфенил)-, или N-(карбоксифенил)сукцинаминовой кислоты,
или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил; или R² - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂, R³ - водород; или R² - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R³ - водород;
B - группа C(O)OR⁴, где R⁴ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или фенил, замещенный ацетиламиногруппой; или низший алкил, замещенный никотиноиламиногруппой; или остаток диалкилглиоксима, замещенный по атому кислорода нитроксиэтоксисукцинилгруппировкой,
или B - группа C(O)R⁵, где R⁵ - аминогруппа, которая может быть замещена амидометилфенильным, или амидофенильным, или карбоксиметилфенильным, или карбоксифенильным, или 2-нитроксиэтиламидофенильным, или пиридильным радикалами,
или B - группа C(O)NHCH₂CH₂ONO₂,
отличающийся тем, что монозамещенные эфиры или амиды янтарной кислоты формулы II
AC(O)CH₂CH₂COOH,
где A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и водородосукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино-, или амидометильной-, или амидной группами,
или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил; или R² - низший алкил, замещенный группой -ONO₂, R³ - водород; или R² - амидометилфенильная, или амидофенильная группа, R³ - водород,
подвергают взаимодействию с хлористым тионилом или трифторуксусным ангидридом и далее обрабатывают полиатомным спиртом, гидроксигруппы которого могут быть замещены одной или более группами ONO₂, или замещенным фенолом, или аммиаком, или замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или нитроксиалкилмином, в случае необходимости в присутствии оснований, например, пиридина или триэтиламина.

3. Производные янтарной кислоты формулы II
AC(O)CH₂CH₂COOH,
где A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и водородосукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино-, амидометильной-, или амидной группами,
или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил; или R² - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂, R³ - водород; или R² - амидометилфенильная, или амидофенильная группа, R³ - водород;
или их кальциевые соли.

4. Способ получения производных янтарной кислоты формулы II
AC(O)CH₂CH₂COOH,
где A - группа OR¹, где R¹ - прямой или разветвленный низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂; или разветвленный низший алкил, замещенный группой -ONO₂ и водородосукцинатной группой; или фенил, замещенный ацетиламино-, амидометильной-, или амидной группами,
или A - группа NR²R³, где R²=R³ - каждый низший алкил; или R² - низший алкил, замещенный одной или более группами -ONO₂, R³ - водород; или R² - амидометилфенильная или амидофенильная группа, R^. - водород,
отличающийся тем, что янтарный ангидрид в среде органического растворителя подвергают взаимодействию с диалкиламином, или с замещенным ароматическим или гетероциклическим амином, или с замещенным фенолом, или с полиатомным спиртом или аминоалканолом, возможно замещенными по гидроксигруппе одной или более группами -ONO₂, в случае необходимости в присутствии основания, например пиридина или триэтиламина, с последующей обработкой водным раствором минеральной кислоты.

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.11.2010

Извещение опубликовано: 27.11.2010        БИ: 33/2010

---