Лекарственное средство и способ лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы

 

Изобретение относится к медицине и касается средств для лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы. Средство содержит в качестве активного ингредиента соединение, имеющее общую формулу I где Х представляет собой группу формулы R¹, R², R³, R⁴ имеют определенные значения. Средство вводят местно в глаза в эффективном количестве. Предложенное средство позволяет снизить вредные реакции и проявляет прекрасный терапевтический эффект. 2 с. и 23 з. п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, используемому для лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы у млекопитающих путем введения местно в глаза, также касается прекрасного способа медикаментозного лечения путем введения указанного средства млекопитающим, страдающим глазным повышенным давлением и/или глаукомой.

Предпосылки изобретения В настоящее время уже описано применение ингибитора ангиотензина II для снижения глазного давления. Но имеется всего несколько случаев экспериментального подтверждения эффекта, и к тому же было описано лишь пероральное применение ингибитора. С другой стороны, при использовании ингибитора только для цели снижения глазного давления может быть предпочтительным местное его применение из-за уменьшения вредных реакций, что действительно было желательно до сих пор. Но лишь одно предшествующее изобретение было описано в международной публикации WO 91/152006, где ингибиторы ангиотензина II (в частности, DUP-753, представленный следующей ниже формулой) могут быть употреблены местно путем закапывания в глаза для лечения глазного повышенного давления.

Однако для использования ингибитора в качестве глазных капель эффект введения ингибитора в виде глазных капель по изобретению, описанному в вышеуказанной международной публикации, был недостаточен для того, чтобы использовать ингибитор в качестве лекарства.

Однако после даты приоритета настоящего изобретения G.A. Mathis et al., из CIBA Vision Ophtha сообщили на ежегодном заседании "The Association for Research in Vision and Ophthalmology", проходившем во Флориде с 1 по 6 мая 1994 г., что ингибиторы ангиотензина II, CGP48933 и CGP49870, при введении в глаза проявили снижающую глазное давление активность, и рефераты, включающие это сообщение, были опубликованы 15 марта 1994 г.

Сущность изобретения B течение длительного времени создатели настоящего изобретения интенсивно исследовали новое средство, снижающее глазное давление, и/или лекарственное средство для глазных капель против глаукомы и/или их применение в качестве средства, снижающего глазное давление, и/или лекарственного средства для глазных капель против глаукомы, а также способ медикаментозного лечения путем введения указанного средства млекопитающим, страдающим глазным повышенным давлением и/или глаукомой. В ходе этих исследований было обнаружено, что новые композиции по настоящему изобретению проявляют прекрасный терапевтический эффект в снижении глазного давления и лечении глаукомы даже при местном применении, таком как закапывание в глаза, без вредных реакций, результатом чего стало настоящее изобретение.

Описание изобретения Объектом изобретения является новое лекарственное средство для лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы, применяемое местно в глаза, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, имеющее общую формулу (I)
где (I) X представляет группу формулы (Y)

R¹ представляет низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или группу формулы R⁵-A-B- (где R⁵ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу или алифатическую ацильную группу, A представляет атом кислорода или атом серы и B представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу);
R² представляет низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу или аралкильную группу);
R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы - CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы (I) заместителей); или
R² и R³ вместе представляют группу формулы -CH=CH-CH=C(CO₂H)-;
R⁴ представляет карбоксильную группу, карбоксикарбонильную или тетразол-5-ильную группу, и
группа (I) заместителей включает: арильную группу, 5- или 6- членную гетероароматическую кольцевую группу, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, алифатическую ациламидную группу или ароматическую ациламидную группу; или
(II) X представляет группу формулы (Z)

R¹ представляет пропильную группу;
R² представляет 1-гидрокси-1-метилэтильную группу;
R³ представляет карбоксильную группу,
его фармакологически приемлемую соль, сложный эфир или другое производное, взятое в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Кроме того, объектом изобретения является новый способ лечения глазного высокого давления и/или глаукомы у млекопитающего путем введения местно в глаза лекарственного средства по изобретению.

Среди вышеуказанных соединений, которые могут быть использованы в качестве средства, снижающего глазное давление, и/или лекарственного средства для глазных капель против глаукомы, в применении средства, снижающего глазное давление, и/или лекарственного средства для глазных капель против глаукомы и/или при медикаментозном лечении глазного повышенного давления и глаукомы в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительными являются те соединения, в которых
(1) R¹ представляет группу формулы R⁵-A-B- (где R⁵ представляет атом водорода, низшую алкильную группу или алифатическую ацильную группу, A представляет атом кислорода или атом серы и B представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу) ;
(2) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу;
(3) R¹ представляет низшую алкильную группу;
(4) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома;
(5) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома;
(6) R¹ представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную или низшую алкенильную группу);
(7) R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
(8) R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома;
(9) R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома;
(10) R² представляет 1-гидрокси-1-метилэтильную группу;
(11) R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
(12) R³ представляет карбоксильную группу;
(13) R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу,
(14) R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(15) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(16) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(17) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(18) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(19) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(20) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы - C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(21) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(22) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(23) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶) (R⁷) (R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(24) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹) (R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(25) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(26) R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(27) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹) (R¹⁰ ) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(28) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы - C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(29) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(30) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(31) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(32) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(33) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу, и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(34) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(35) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(36) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(37) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(38) R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(39) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(40) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(41) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(42) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(43) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(44) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(45) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(46) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(47) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(48) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰) (где R⁹ и R¹⁰ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(49) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу;
(50) R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома; R² представляет группу формулы -C(R⁶) (R⁷) (R⁸) (где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ - одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома); R³ представляет карбоксильную группу и R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу;
(51) соединение, имеющее следующую формулу:





или
(52) соединение, имеющее следующую формулу:

группа (I) заместителей: арильная группа, 5- или 6-членная гетероароматическая циклическая группа, атом галогена, гидроксильная, низшая алкокси-, карбоксильная, низшая алкоксикарбонильная, амино-, алифатическая ациламидная и ароматическая ациламидная группы.

В данной общей формуле (I)
термин "низшая алкильная группа", используемый при определении R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ , и "низшая алкильная группа" выражения "низшая алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы (I) заместителей", использованного при определении R⁹ и R¹⁰, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, такую как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил; а предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома. Более предпочтительно R¹ и R² означают неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 2-4 углеродных атома, а термин "низшая алкильная группа", используемый при определении R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, и "низшая алкильная группа" выражения "низшая алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы (I) заместителей", использованного при определении R⁹ и R¹⁰, означает неразветвленную алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома.

Термин "низшая алкенильная группа", использованный при определении R¹, R², R⁷ и R⁸, означает неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 углеродных атома, такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, З-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-З-бутенил, 2-метил-З-бутенил, 1-этил-З-бутенил, 1-пентил, 2-пентил, 1-метил-2-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-пентил, 1-метил-З-пентил, 2-метил-З-пентил, 4-пентил, 1-метил-4-пентил, 2-метил-4-пентил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил; а предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 3-5 углеродных атомов.

Термин "циклоалкильная группа", использованный при определении R⁵, R⁷ и R⁸, означает 3-10-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, которая может, но необязательно, быть конденсированной циклической группой, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил или адамантил; а предпочтительно 5-10-членную насыщенную циклическую углеводородную группу.

Термин "алифатическая ацильная группа", использованный при определении R⁵, и "алифатическая ацильная группа" термина "алифатическая ациламидная группа", использованного при определении группы (I) заместителей, означает "алкилкарбонильную группу", такую как, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил или генейкозаноил; "карбоксилированную алкилкарбонильную группу", такую как сукционил, глутароил или адипоил; "галоген-низшую алкилкарбонильную группу", такую как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил или трифторацетил; "низшую алкокси-низшую алкилкарбонильную группу", такую как метоксиацетил; "ненасыщенную алкилкарбонильную группу", такую как (E)-2-метил-2-бутеноил; а предпочтительно "алкилкарбонильную группу".

Термин "низшая алкиленовая группа", использованный при определении символа B, означает неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, такую как, например, метилен, метилметилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, пентаметилен или гексаметилен; предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-4 углеродных атома; более предпочтительно метилен, этилен, триметилен или тетраметилен; а наиболее предпочтительно метилен или этилен.

Термин "низшая алкоксигруппа", использованный при определении R⁶ и группы (I) заместителей, и "низшая алкоксигруппа" термина "низшая алкоксикарбонильная группа", использованного при определении группы (I) заместителей, означают группу, присоединенную к вышеуказанной "низшей алкильной группе" через атом кислорода. Примеры низших алкоксигрупп включают неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов, такую как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси; а предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-4 углеродных атома.

Термин "низшая алкильная группа", использованный при определении R⁷ и R⁸, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 2-6 углеродных атомов, такую как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 2-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 2-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинил, предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 3-5 углеродных атомов.

Термин "арильная группа", использованный при определении R⁷ и R⁸ и группы (I) заместителей, означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 5-14 углеродных атомов, такую как фенил, инденил, нафтил, фенантренил или антраценил, предпочтительно фенил или нафтил, а более предпочтительно фенил.

Указанная "арильная группа" может, но не обязательно, быть циклической группой, конденсированной с циклоалкильной группой, содержащей 3-10 углеродных атомов. Примеры таких групп включают, например, 2-инданил.

Термин "аралкильная группа", использованный при определении R⁷ и R⁸, означает "низшую алкильную группу", замещенную 1-3 арильными группами, такую как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, 6-фенилгексил, -нафтилдифенилметил или 9-антрилметил; низшую алкильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, которые замещены низшим алкилом, низшим алкокси, нитро, галогеном, циано и/или алкоксикарбонилом, такую как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианбензил, 4-цианбензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил)метил, пиперонил или 4-метоксикарбонилбензил; предпочтительно "аралкильную группу", в которой "низшая алкильная группа" имеет 1-4 углеродных атома; а более предпочтительно алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, замещенную 1 или 2 арильными группами.

Термин "5- или 6-членная гетероароматическая циклическая группа", использованный при определении группы (I) заместителей, означает 5- или 6-членную гетероароматическую циклическую группу, содержащую 1-3 атома серы, кислорода и/или азота. Примеры таких гетероароматических циклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, азепенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; предпочтительно 5- или 6-членную гетероароматическую циклическую группу, которая содержит по крайней мере один атом азота и может, но не обязательно, содержать атом кислорода или атом серы, такую как, например, пирролил, азепин, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; а более предпочтительно имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил или пиридил.

Термин "атом галогена", использованный при определении группы (I) заместителей, означает атом фтора, хлора, брома или иода, а предпочтительно атом фтора или атом хлора.

"Ароматическая ацильная группа" термина "ароматическая ациламидная группа", использованного при определении группы (I) заместителей, означает, например, "арилкарбонильную группу, такую как бензоил, -нафтоил или / -нафтоил; "галогенарилкарбонильную группу", такую как 2-бромбензоил или 4-хлорбензоил; "низшую алкилированную арилкарбонильную группу", такую как 2,4,6-триметилбензоил или 4-толуол; "низшую алкоксилированную арилкарбонильную группу", такую как 4-анизоил; "карбоксилированную арилкарбонильную группу", такую как 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил или 4-карбоксибензоил; "нитрованную арилкарбонильную группу", такую как 4-нитробензоил или 2-нитробензоил; "низшую алкоксикарбонилированную арилкарбонильную группу", такую как 2-(метоксикарбонил)бензоил; и "арилированную арилкарбонильную группу", такую как 4-фенилбензоил; а предпочтительно "арилкарбонильную группу".

Термин "фармакологически приемлемая соль" означает соли, которые могут быть получены из соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению. Такими солями являются, в частности, соль металла, такая как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и соль лития), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция и соль магния), соль алюминия или соль железа; соль амина, такая как неорганическая соль (например, соль аммония) или органическая соль (например, соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, алкилфенилглицинат, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)аминометана); соль неорганической кислоты, такая как соль галогенводородной кислоты (например, хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты и соль иодистоводородной кислоты), азотной, серной или фосфорной кислоты; соль органической кислоты, такой как низшая алкансульфоновая (например, соль метансульфоновой кислоты, соль трифторметансульфоновой кислоты и соль этансульфоновой кислоты), арилсульфоновая (например, соль бензолсульфоновой кислоты и соль пара-толуолсульфоновой кислоты), уксусная, яблочная, фумаровая, янтарная, лимонная, винная, щавелевая и малеиновая кислоты; и соль аминокислоты (например, соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты и соль аспаргиновой кислоты).

Когда соединениям формулы (I) по настоящему изобретению дают возможность постоять в атмосфере или перекристаллизовывают их, они иногда, поглощая воду или гидрируясь, образуют гидрат. Настоящее изобретение охватывает и такую соль.

Выражение "сложные эфиры или другие производные" означает такие производные, которые, когда соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеют по крайней мере одну гидроксильную группу, могут быть получены путем модифицирования "традиционной защитной группой" или "защитной группой, могущей быть расщепленной биологическими методами, такими как ферментативная реакция in vivo", и/или которые, когда соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеют по крайней мере одну карбоксильную или карбоксикарбонильную группу, могут быть получены путем модифицирования "традиционной защитной группой" или "защитной группой, могущей быть расщепленной биологическими методами, такими как ферментативная реакция in vivo", или указанное выражение означает амид указанной карбоксильной или карбоксикарбонильной группы.

Термин "традиционная защитная группа" означает защитную группу, которая может быть удалена химическими методами, такими как восстановление или гидролиз. В качестве "традиционной защитной группы" "гидроксильной группы" подходящими являются указанная выше "алифатическая ацильная группа"; указанная выше "ароматическая ацильная группа"; "тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группа", такая как тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил; "тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группа", такая как тетрагидрофуран-2-ил или тетрагидротиофуран-2-ил; "силильная группа", такая как три(низший алкил)силильная группа (например, триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропиосилил), или три(низший алкил)силильная группа, замещенная 1 или 2 арильными группами (например, дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил); "алкоксиметильная группа", такая как низшая алкоксиметильная группа (например метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил), низшая алкоксилированная алкоксиметильная группа (например, 2-метоксиэтоксиметил) или галоген-низшая алкоксиметильная группа (например, 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил); замещенная этильная группа, такая как алкоксилированная этильная группа (например, 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил) или галогенированная этильная группа (например, 2,2,2-трихлорэтил); указанная выше "аралкильная группа", "алкоксикарбонильная группа", такая как низшая алкоксикарбонильная группа (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил) или низшая алкоксикарбонильная группа, замешенная галогеном или три(низший алкил)силилом (например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил); "алкенилоксикарбонильная группа", такая как винилоксикарбонил или аллилоксикарбонил; и "аралкилоксикарбонильная группа", которая может, но не обязательно, быть замещена 1 или 2 низшими алкокси- или нитрогруппами, такая как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил или 4-нитробензилоксикарбонил.

В качестве "традиционной защитной группы" "карбоксильной или карбоксикарбонильной группы" особенно подходящими являются указанная выше "низшая алкильная группа"; указанная выше "низшая алкенильная группа"; указанная выше "низшая алкинильная группа"; "галоген-низшая алкильная группа", такая как 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-иодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-иодгексил или 2,2-дибромэтил; гидрокси-"низшая алкильная группа", такая как 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил или 4-гидроксибутил; "алифатическая ацильная-низшая алкильная группа", такая как ацетилметил; указанная выше "аралкильная группа" и указанная выше "силильная группа".

Выражение "защитная группа, могущая быть расщепленной биологическими методами, такими как ферментативная реакция in vivo", означает защитную группу, которая может быть расщеплена биологическими методами, такими как ферментативная реакция in vivo, с получением свободной кислоты или ее соли. Чтобы определить, является ли соединение таким производным или нет, можно ввести соединение перорально или внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, с последующей проверкой жидкостей в организме животного для обнаружения и определения исходного соединения или фармакологически приемлемой соли.

В качестве "защитной группы, могущей быть расщепленной биологическими методами, такими как ферментативная реакция in vivo", гидроксильной группы подходящими являются, например, "1-(ацилокси)-низшая алкильная группа", такая как "1-(алифатический ацилокси)-низшая алкильная группа" (например, формилоксиметил, ацетоксиметил, диметиламиноацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил и 1-пивалоилоксигексил), "1-(циклоалкилкарбонилокси)-низшая алкильная группа" (например, циклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксипропил, 1-циклогексилкарбонилоксипропил, 1-циклопентилкарбонилоксибутил и 1-циклогексилкарбонилоксибутил), "1-(ароматический ацилокси)-низшая алкильная группа" (например, бензоилоксиметил) или тому подобное; "1-(алкоксикарбонилокси) алкильная группа", такая как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилоксиэтил), 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил или 1-(этоксикарбонилокси)гексил; "2-оксо-1,3-диоксоленилметильная группа", такая как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил)метил или (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; "фталидильная группа", такая как фталидил, диметилфталидил или диметоксифталидил; указанная выше "алифатическая ацильная группа"; указанная выше "ароматическая ацильная группа"; "полуэфирный остаток соли янтарной кислоты"; "аминокислотный остаток, способный к образованию сложного эфира"; карбамоильная группа; карбамоильная группа, замещенная 1 или 2 низшими алкильными группами; "1-(ацилокси)алкилоксикарбонильная группа", такая как пивалоилоксиметилоксикарбонил; а предпочтительно "2-оксо-1,3-диоксоленилметильная группа", "фталидинильная группа", "алифатическая ацильная группа" или "ароматическая ацильная группа".

В качестве "защитной группы, могущей быть расщепленной биологическими методами, такими как ферментативная реакция in vivo", "карбоксильной или карбоксикарбонильной группы" особенно подходящими являются "алкокси-низшая алкильная группа", такая как алкокси-низшая алкинильная группа (например, метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил и трет-бутоксиметил); низший алкоксилированный низший алкокси-низшая алкильная группа (например, 2-метоксиэтоксиметил); "арилокси-низшая алкильная группа" (например, феноксиметил); галогенированный низший алкокси-низшая алкильная группа (например, 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил) или тому подобное; "низший алкоксикарбонил-низшая алкильная группа", такая как метоксикарбонилметил; "циано-низшая алкильная группа", такая как цианметил или 2-цианэтил; "низшая алкилтиометильная группа", такая как метилтиометил или этилтиометил; "арилтиометильная группа", такая как фенилтиометил или нафтилтиометил; "низший алкилсульфонил-низшая алкильная группа, которая может, но не обязательно, быть замещена галогеном", такая как 2-метансульфонилэтил или 2-трифторметансульфонилэтил; "арилсульфонил-низшая алкильная группа", такая как 2-бензолсульфонилэтил или 2-толуолсульфонилэтил; указанная выше "1-(ацилокси)-низшая алкильная группа"; указанная выше "фталидильная группа"; указанная выше "арильная группа"; указанная выше "низшая алкильная группа"; "карбоксиалкильная группа", такая как карбоксиметил; "аминокислотный остаток, способный к образованию амида", такой как фенилаланин; а предпочтительно "алкокси-низшая алкильная группа", "1-(ацилокси)-низшая алкильная группа", "фталидильная группа", "низшая алкильная группа" или "аминокислотный остаток, способный к образованию амида".

Все соединения по настоящему изобретению, которые являются средствами, снижающими глазное давление, и/или лекарственными средствами для глазных капель против глаукомы, которые предлагаются для применения в качестве средства, снижающего глазное давление, и/или лекарственного средства для глазных капель против глаукомы и которые используются в способе медикаментозного лечения глазного повышенного давления и/или глаукомы, известны и могут быть синтезированы методом, раскрытым в, например (1) заявке Кокаи N Hei 5-78328 на патент Японии, (2) заявке Кокаи N Hei 6-49036 на патент Японии, (3) EP 245637A, (4) EP 253310A, (5) EP 291969A, (6) ЕР 323841A, (7) ЕР 324377A, (8) ЕР 380959A, (9) EP 392317A, (10) EP 399731A, (11) EP 399732A, (12) EP 400835A, (13) EP 400974, (14) 401030A, (15) EP 403158A, (16) EP 403159A, (17) EP 407102A, (18) EP 407342A, (19) EP 409332A, (20) EP 411507A, (21) EP 411766A, (22) EP 412594A, (23) EP 412848A, (24) EP 415886A, (25) EP 419048A, (26) EP 420237A, (27) EP 424317A, (28) EP 425211A, (29) EP 425921A, (30) EP 426021A, (31) EP 427463A, (32) EP 429257A, (33) EP 430300A, (34) EP 430709A, (35) EP 432737A, (36) EP 434038A, (37) EP 434249A, (38) EP 435827A, (39) EP 437103A, (40) EP 438869A, (41) EP 442473A, (42) EP 443568A, (43) EP 443983A, (44) EP 445811A, (45) EP 446062A, (46) EP 447342A, (47) EP 449699A, (48) EP 450566A, (49) EP 453210A, (50) EP 454511A, (51) EP 455423A, (52) EP 456442A, (53) EP 456510A, (54) EP 459136A, (55) EP 461039A, (56) EP 461040A, (57) EP 465323A, (58) EP 465368A, (59) EP 467207A, (60) EP 467715A, (61) EP 468372A, (62) EP 468470A, (63) EP 470543A, (64) EP 470794A, (65) EP 470795A, (66) EP 475206A, (67) EP 475898A, (68) EP 479479A, (69) EP 480204A, (70) EP 480659A, (71) EP 481448A, (72) EP 481614A, (73) EP 483683A, (74) EP 485929A, (75) EP 487252A, (76) EP 487745A, (77) EP 488532A, (78) EP 490587A, (79) EP 490820A, (80) EP 495626A, (81) EP 495627A, (82) EP 497121A, (83) EP 497150A, (84) EP 497516A, (85) EP 503162A, (86) EP 510812A, (87) US 4340598, (88) US 4355042, (89) US 4820843, (90) US 4870186, (91) US 4874867, (92) US 4880804, (93) US 4916129, (94) US 5015651, (95) US 5039814, (96) US 5041552, (97) US 5043349, (98) US 5045540, (99) US 5049565, (100) US 5053329, (101) US 5057522, (102) US 5064825, (103) US 5066586, (104) US 5081127, (105) US 5087634, (106) US 5087702, (107) US 5093346, (108) US 5098920, (109) US 5100897, (110) US 5102880, (111) US 5104891, (112) US 5126342, (113) US 5128327, (114) US 5128356, (115) US 5130318, (116) US 5130439, (117) US 5137906, (118) US 5138069, (119) WO 8906233, (120) WO 9100277, (121) WO 9100281, (122) WO 9107404, (123) WO 9111909, (124) WO 9111999, (125) WO 9112001, (126) WO 9112002, (127) WO 9113063, (128) WO 9114367, (129) WO 9114679, (130) WO 9115206, (131) WO 9115209, (132) WO 9115479, (133) WO 9115479, (134) WO 9116313, (135) WO 9117148, (136) WO 9118888, (137) WO 9119697, (138) WO 9119715, (139) WO 9200067, (140) WO 9200068, (141) WO 9200285, (142) WO 9200977, (143) WO 9202257, (144) WO 9202508, (145) WO 9202510, (146) WO 9204335, (147) WO 9204343, (148) WO 9205161, (149) WO 9206081, (150) WO 9207852, (151) WO 9210179, (152) WO 9210180, (153) WO 9210181, (154) WO 9210182, (155) WO 9210183, (156) WO 9210184, (157) WO 9210185, (158) WO 9210186, (159) WO 9210187, (160) WO 9210188 and (161) WO 9211255; предпочтительно заявках Кокаи N Hei 5-78328 и N Hei 6-49036 на патент Японии.

"Сложные эфиры и другие производные" карбоксильной и/или карбоксикарбонильной группы могут быть получены из соответствующих солей карбоновых кислот или свободных карбоновых кислот следующим образом.

Когда указанной реакцией введения защитной группы является алкилирование, ее проводят в соответствии с одним из следующих способов.

Способ 1.

Способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с соединениями общей формулы R¹¹-X в растворителе в присутствии основания обычно при температуре от -20^oC до 120^oC (предпочтительно от 0^oC до 80^oC) в течение времени от 0,5 до 10 часов.

В вышеприведенной формуле R¹¹ представляет остаток соответствующих сложных эфиров или других производных и X представляет группу, способную уходить как нуклеофильная группа. Примеры таких групп включают, например, атом галогена, такого как хлор, бром или иод; низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси или этансульфонилокси; гелоген-низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как трифтрометансульфонилокси или пентафторэтансульфонилокси; и арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси или пара-нитробензолсульфонилокси.

В качестве соединений, имеющих общую формулу R¹¹-X, подходящими являются, например, алифатические ацилоксиметилгалогениды, такие как ацетоксиметилхлорид, пивалоилоксиметилбромид или пивалоилоксиметилхлорид, низшие алкоксикарбонилоксиалкилгалогениды, такие как этоксикарбонилоксиметилхлорид, изопропоксикарбонилоксиметилхлорид, 1-(этоксикарбонилокси)этилхлорид или 1-(этоксикарбонилокси)этилиодид; фталидилгалогениды и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилгалогениды.

Нет особого ограничения на характер используемого растворителя, если он не оказывает вредного влияния на реакцию и может в какой-то степени растворять исходный материал. Примеры предпочтительных растворителей включают алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; гелогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил; и амиды, такие как формамид, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон или гексаметилфосфорный триамид.

Нет особого ограничения на характер используемого основания, если оно может быть использовано в качестве основания в обычной реакции. Примеры предпочтительных оснований включают неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития), гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и гидроксид лития) или фториды щелочных металлов (например, фторид натрия и фторид калия); алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; и металлоорганические основания, такие как бутиллитий, диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития.

Способ 2.

Этот способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с соединениями общей формулы R¹¹-OH (где R¹¹ - такой, как указан выше) в растворителе в присутствии или отсутствии основания под влиянием конденсирующего агента.

Нет особого ограничения на характер используемого растворителя, если он не оказывает вредного влияния на реакцию и может в какой-то степени растворять исходный материал. Примеры предпочтительных растворителей включают алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; гелогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; и амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон или гексаметилфосфорный триамид.

Нет особого ограничения на характер используемого основания, если оно может быть использовано в качестве основания в обычной реакции. Примеры предпочтительных оснований включают органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин.

В качестве используемых конденсирующих агентов подходящими являются
(1) сочетание фосфатов, таких как дифенилфосфорилазид или диэтилцианфосфат, и указанного выше основания;
(2) карбодиимиды, такие как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
(3) сочетание вышеуказанных карбодиимидов и вышеуказанных оснований;
(4) сочетание вышеуказанных карбодиимидов и N-гидроксипроизводных, таких как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или М-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид;
(5) сочетание дисульфидов, таких как 2,2'-дипиридилдисульфид или 2,2'-дибензотиазолилдисульфид, и фосфинов, таких как трифенилфосфин или трибутилфосфин;
(6) карбонаты, такие как N,N'-дисукцинимидилкарбонат, ди-2-пиридилкарбонат или S,S'-бис(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)дитиокарбонат.

(7) фосфиновые хлориды, такие как N, N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид;
(8) оксалаты, такие как N,N'-дисукцинимидилоксалат, N,N'-дифталимидоксалат, N,N'-бис(5-норборнен-2,3-дикарбоксиимидил)оксалат, 1,1'-бис(бензотриазолил)оксалат, 1,1'-бис(6-трифтор-метилбензотриазолил)оксалат;
(9) сочетание вышеуказанных фосфинов и азодикарбоксилатов или азодикарбоксиамидов, таких как диэтилазодикарбоксилат или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин;
(10) сочетание вышеуказанных фосфинов и вышеуказанных оснований;
(11) N-низший алкил-5-арилизоксазолий-3'-сульфонаты, такие как N-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонат;
(12) дигетероарилдиселениды, такие как ди-2-пиридилдиселенид;
(13) арилсульфонилтриазолиды, такие как пара-нитробензолсульфонилтриазолид;
(14) 2-галоген-1-низший алкилпиридинийгалогениды, такие как 2-хлор-1-метилпиридинийиодид;
(15) имидазолы, такие как 1,1'-оксалилдиимидазол или N,N'-карбонилдиимидазол;
(16) 3-низший алкил-2-галогенбензотиазолийфторбораты, такие как 3-этил-2-хлорбензотиазолийфторборат;
(17) 3-низший алкилбензотиазол-2-селоны, такие как 3-метилбензотиазол-2-селон;
(18) фосфаты, такие как фенилдихлорфосфат или полифосфат;
(19) галогенсульфонилизоцианаты, такие как хлорсульфонилцианат;
(20) галогенсиланы, такие как триметилсилилхлорид или триэтилсилилхлорид;
(21) сочетание низших алкансульфонилгалогенидов, таких как метансульфонилхлорид, и оснований, указанных ниже;
(22) N,N,N',N'-тетpa(низший алкил)галогенформамидийхлориды, такие как N, N, N',N'-тетраметилхлороформамидийхлорид; а предпочтительно карбодиимиды или сочетание фосфинов и азодикарбоксилатов или азодикарбоксиамидов.

Реакция может быть осуществлена с использованием каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина или 4-пирролидинопиридина вместе с другими основаниями. Для эффективного проведения реакции к реакционной смеси могут быть добавлены дегидратирующие средства, такие как молекулярные сита; соли четвертичного аммония, такие как бензилтриэтиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийхлорид; простые краунэфиры, такие как дибензо-18-краун-6; улавливающие кислоту агенты, такие как 3,4-дигидро-2H-пиридо[1,2-a]пиримидин-2-он или тому подобное.

Реакцию осуществляют при температуре от -20^oC до 80^oC, предпочтительно от 0^oC до комнатной температуры.

Время, необходимое для реакции, изменяется в основном в зависимости от температуры реакции, а также от характера исходного материала, реагента и используемого растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение времени в интервале от 10 минут до 3 дней, предпочтительно от 30 минут до 1 дня.

Способ 3.

Способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с соответствующим спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или бутанол, в растворителе в присутствии кислотного катализатора.

Нет особого ограничения на характер используемого растворителя, если он не оказывает вредного влияния на реакцию и может в какой-то степени растворять исходный материал. Примеры предпочтительных растворителей включают такой спирт, какой используют в качестве реагента; алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; гелогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; а предпочтительно такой же спирт, какой используют в качестве реагента.

Нет особого ограничения на характер используемого кислотного катализатора, если он может быть использован в качестве основания в обычной реакции. Примеры предпочтительных кислотных катализаторов включают кислоту Брэнстеда, такую как неорганические кислоты (например, хлороводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота) или органические кислоты (например, уксусная, муравьиная, щавелевая, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая, трифторуксусная и трифторметансульфоновая кислоты); кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора; и ионообменная смоляная кислота.

Реакцию осуществляют при температуре от 0^oC до 100^oC, предпочтительно от 20^oC до 80^oC.

Время, необходимое для реакции, изменяется в основном в зависимости от температуры реакции, а также от характера исходного материала, реагента и используемого растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение времени в интервале от 1 до 24 часов.

Способ 4.

Способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с (1) галогенирующим агентом (например, пентахлоридом фосфора, тионилхлоридом, оксалилхлоридом и тому подобное) при близкой к комнатной температуре в течение времени в интервале от 30 минут до 5 часов с получением галогенангидрида или с (2) хлорформиатами, такими как метилхлорформиат или этилхлорформиаты (например, метилхлорформиат и этилхлорформиат) в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, с получением смешанного ангидрида кислоты, а затем взаимодействия продукта с соответствующим спиртом в инертном растворителе в присутствии основания (например, триэтиламина) при температуре от -10^oC до 150^oC (предпочтительно при температуре, близкой к комнатной) в течение времени в интервале от 10 минут до 15 часов (предпочтительно от 30 минут до 10 часов).

Нет особого ограничения на характер используемого инертного растворителя, если он не оказывает вредного влияния на реакцию и может в какой-то степени растворять исходный материал. Примеры предпочтительного растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; гелогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил.

Способ 5.

Способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с диазоалканом, таким как диазометан или диазоэтан (обычно раствор диазоалкана в простом эфире) при близкой к комнатной температуре (в зависимости от реакционной системы, если требуется, при нагревании).

Способ 6.

Кроме того, когда реакция введения защиты представляет собой низшее алкилирование, то она может быть осуществлена взаимодействием соединения обшей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с диалкилсульфатом, таким как диметилсульфат или диэтилсульфат, обычным образом в присутствии основания, аналогичного описанному в способе 1.

После завершения реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси обычным методом.

Пример такого метода включает нейтрализацию надлежащим образом реакционной смеси или отфильтровывание нерастворимых материалов, если они есть, добавление воды и несмешивающегося с водой растворителя, такого как этилацетат, промывку органической фазы водой, отделение органической фазы, содержащей целевое соединение, сушку над безводным сульфатом магния или т.п. и, наконец, отгонку растворителя.

При необходимости полученные описанным образом соединения могут быть дополнительно разделены и очищены традиционным способом, например перекристаллизацией, переосаждением или подходящим сочетанием традиционных способов разделения и очистки органических соединений, например путем абсорбционной хроматографии через носитель, такой как силикагель, оксид алюминия или Флорисил (магний-силикагель), и распределительной хроматографии через носитель, такой как Цефадекс LH-20 (продукт ф. "Pharmacia Inc."), Амберлит XAD-11 (продукт ф. "Rohm & Haas Co.") или Диайон HP-20 (продукт ф. "Mitsubishi Kasei Co.), с элюированием подходящим раствором.

Реакция получения соли карбоновой кислоты.

(1) В случае металлических солей карбоновой кислоты целевые соли могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с гидроксидами, карбонатами или тому подобное указанного металла в водном растворителе.

Примеры используемых водных растворителей включают воду; спирты, такие как метанол или этанол; ацетон; смесь воды и одного или нескольких указанных органических растворителей и предпочтительно смесь гидрофильного органического растворителя и воды.

Реакция обычно может быть проведена при близкой к комнатной температуре и, если требуется, при нагревании.

(2) В случае аминовых солей карбоновой кислоты целевые аминовые соли могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну карбоксильную группу и/или одну карбоксикарбонильную группу, с соответствующим амином в растворителе обычным образом.

Примеры используемых растворителей включают воду; спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил; смесь воды и одного или нескольких указанных растворителей; а предпочтительными являются спирты.

(3) В случае аминокислотных солей карбоновой кислоты целевые аминокислотные соли могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну свободную карбоксильную группу, с соответствующей аминокислотой в водном растворителе.

Примеры используемых водных растворителей включают воду; спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; и смесь воды и одного или нескольких указанных растворителей.

Реакция обычно может быть проведена при нагревании предпочтительно при температуре от 50^oC до 60^oC.

Сложные эфиры или другие производные по гидроксильной группе могут быть получены из соответствующего соединения следующим образом.

Их получают одним из следующих способов.

Способ A.

Способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну гидроксильную группу, с 1-4 эквивалентами (предпочтительно 2-3 эквивалентами) соединения формулы R¹²-X' или R¹²-O-R¹², где R¹² представляет ацильную группу в растворителе в присутствии или отсутствии основания.

В приведенных выше формулах R¹² представляет соответствующий остаток сложных эфиров или других производных и X' представляет уходящую группу. Нет никакого особого ограничения на характер уходящей группы, если она способна уходить как нуклеофильная группа. Примеры предпочтительных уходящих групп включают атом галогена, такого как хлор, бром или иод; низшую алкоксикарбонилоксигруппу, такую как метоксикарбонилокси или этоксикарбонилокси; галогенированную алкилкарбонилоксигруппу, такую как хлорацетилокси, дихлорацетилокси, трихлорацетилокси или трифторацетилокси; низшую алкансульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси или этансульфонилокси; галоген-низшую алкансульфонилоксигруппу, такую как трифторметансульфонилокси или пентафторэтансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппу, такую как бензолсульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси или пара-нитробензолсульфонилокси; а более предпочтительно атом галогена, галоген-низшую алкансульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппу.

В качестве примеров соединения, имеющего общую формулу R¹²-X, подходящими являются ацилгалогениды, такие как алифатические ацилгалогениды (например, ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилхлорид, валерилхлорид и гексаноилхлорид), низшие алкоксикарбонилгалогениды (например, метоксикарбонилхлорид, метоксикарбонилбромид, этоксикарбонилхлорид, пропоксикарбонилхлорид, бутоксикарбонилхлорид и гексилоксикарбонилхлорид) или арилкарбонилгалогениды (например, бензоилхлорид, бензоилбромид и нафтоилхлорид); силилгалогениды, такие как триметилсилилхлорид или триэтилсилилбромид; аралкилгалогениды, такие как бензилхлорид или бензилбромид; и карбонилокси-низшие алкилгалогениды, такие как пивалоилоксиметилхлорид или этоксикарбонилоксиметилхлорид.

В качестве примеров соединения, имеющего общую формулу R¹²-O-R¹², подходящими являются ангидриды алифатических карбоновых кислот, такие как уксусный, пропионовый, валериановый или гексановый ангидрид и смешанные ангидриды кислоты, такие как муравьиноуксусный ангидрид.

Нет особого ограничения на характер используемого растворителя, если он не оказывает вредного влияния на реакцию и может в какой-то степени растворять исходный материал. Примеры предпочтительных растворителей включают алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; гелогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; и амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон или гексаметилфосфорный триамид.

Нет особого ограничения на характер используемого основания, если оно может быть использовано в качестве основания в обычной реакции. Примеры предпочтительных оснований включают органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин.

Реакция может быть осуществлена с использованием каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина или 4-пирролидинопиридина вместе с другими основаниями. Для эффективного проведения реакции к реакционной смеси могут быть добавлены соли четвертичного аммония, такие как бензилтриэтиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийхлорид; простые краунэфиры, такие как дибензо-18-краун-6 или тому подобное.

Реакцию обычно осуществляют при температуре от -20^oC до температуры кипения использованного растворителя при нагревании с обратным холодильником, предпочтительно от 0^oC до температуры кипения использованного растворителя.

Время, необходимое для реакции, изменяется в основном в зависимости от температуры реакции, а также от характера исходного материала, основания и используемого растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение времени в интервале от 10 минут до 3 дней, предпочтительно от 1 до 6 часов.

Способ В.

Способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну гидроксильную группу, с соединением общей формулы R¹²-OH, где R¹² представляет ацильную группу (причем в указанной формуле R¹² - такой же, как указан выше), в растворителе в присутствии или отсутствии основания под влиянием вышеуказанного "конденсирующего агента".

Растворитель используют такой же, как в способе A.

Реакцию осуществляют при температуре от -20^oC до 80^oC, предпочтительно от 0^oC до комнатной температуры.

Время, необходимое для реакции, изменяется в основном в зависимости от температуры реакции, а также от характера исходного материала, основания и используемого растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение времени в интервале от 10 минут до 3 дней, предпочтительно от 30 минут до 1 дня.

Способ C.

Этот способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну гидроксильную группу, с соединением общей формулы R¹²-OH, где R¹² представляет ацильную группу (причем в указанной формуле R¹² - такой же, как указан выше), в растворителе в присутствии галогенированного диалкилфосфата, такого как диэтилхлорфосфат, и основания.

Растворитель используют такой же, как в способе 3. Основание используют такое же, как в способе A.

Реакцию осуществляют при температуре от 0^oC до температуры кипения использованного растворителя при нагревании с обратным холодильником, предпочтительно от комнатной температуры до 50^oC.

Время, необходимое для реакции, изменяется в основном в зависимости от температуры реакции, а также от характера исходного материала, реагента и используемого растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение времени в интервале от 10 минут до 3 дней, предпочтительно от 30 минут до 1 дня.

Способ D.

Этот способ заключается в осуществлении взаимодействия соединения общей формулы (I), имеющего по крайней мере одну гидроксильную группу в случае низшего алкилирования, с диалкилсульфатами, такими как диметилсульфат или диэтилсульфат, в присутствии основания.

Используемыми основаниями предпочтительно являются гидриды металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития.

Реакцию осуществляют при температуре от 0^oC до 120^oC (предпочтительно от 20^oC до 80^oC) и заканчивают через 1-24 часа (предпочтительно через 1-16 часов).

После завершения реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси обычным методом. Один пример такого метода включает нейтрализацию надлежащим образом реакционной смеси или отфильтровывание нерастворимых материалов, если они есть, добавление воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, отделение органической фазы, содержащей целевое соединение, после промывки сушку над безводным сульфатом магния или т.п. и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное описанным образом целевое соединение может быть отделено и очищено традиционным способом, например перекристаллизацией, переосаждением или подходящим сочетанием традиционных способов разделения и очистки органических соединений, например путем абсорбционной хроматографии через носитель, такой как силикагель, оксид алюминия или Флорисил (магний-силикагель), и распределительной хроматографии через носитель, такой как Цефадекс LH-20 (продукт ф. "Pharmacia Inc."), Амберлит XAD-11 (продукт ф. "Rohm & Haas Co. ") или Диайон HP-20 (продукт ф. "Mitsubishi Kasei Co.). (Эффект изобретения)
Экспериментальный метод.

Использовали новозеландских белых кроликов массой 2-3 кг каждый.

В соответствии с методом, который описали Курихара и др. [Ophthalmologic Pharmacology 4, 62-64, (1990)], приготавливали модель глазного повышенного давления для проверки эффекта снижения глазного давления испытуемым соединением. После общей анестезии уретаном определяли глазное давление у кролика для испытания, пользуясь тонометром (Alcon Applanation Pneumatonography).

После закапывания в глаз кролика местного анестетика инъецировали в стекловидное тело 0,1 мл 5%-ного раствора хлорида натрия посредством инъекционной иглы калибра 30. Через 30 минут после инъекции, когда была подтверждено глазное повышенное давление, закапывали 50 мкл раствора образца для испытания. Затем определяли глазное давление в течение 2 часов с интервалом 30 минут.

Результат.

B качестве показателей эффекта снижения глазного давления вычисляли площадь (AUC) между кривой глазного давления, полученной от контрольной группы (без применения лекарства), и кривой, полученной от группы, в которой лекарство применяли, и максимальное значение пониженного глазного давления.

Как можно видеть из таблицы, композиции по настоящему изобретению показали прекрасный эффект улучшения состояния при глазном повышенном давлении.

Возможное применение в промышленности.

Как было указано выше, поскольку новые композиции для глазных капель по настоящему изобретению проявляют высокую активность в снижении глазного давления и не токсичны, то они полезны в качестве средства, снижающего глазное давление, и/или лекарственного средства против глаукомы.

Кроме того, поскольку новые композиции глазных капель по настоящему изобретению проявляют высокую активность в снижении глазного давления и не токсичны, то целесообразно их применение в качестве средства, снижающего давление, и/или лекарственного средства против глаукомы.

И еще, поскольку новые композиции глазных капель по настоящему изобретению проявляют высокую активность в снижении глазного давления и не токсичны, то является полезным их введение млекопитающим для терапии глазного повышенного давления и/или глаукомы.

При необходимости введения композиций по настоящему изобретению они могут быть введены в виде лекарственных форм для офтальмологического применения, пригодных для местного введения в глаза, таких как растворы, суспензии, гели, мази и твердые вставки.

Эти лекарственные композиции могут содержать активный компонент в количестве от самое малое 0,01%, предпочтительно 0,1%, до самое большое 10%, предпочтительно 5%.

Кроме соединения по настоящему изобретению композиция может содержать -блокатор, такой как тимололмалеат, или парасимпатомиметик, такой как пилокарпин.

Для получения лекарственного препарата, содержащего активную композицию, предпочтительно может быть подмешан любой нетоксичный неорганический или органический носитель для фармацевтического применения.

В качестве фармацевтически приемлемых носителей можно назвать воду; смешанный растворитель из воды и несмешивающегося с водой растворителя, такого как низший алканоил или аралканоил; растительное масло; полиалкиленгликоль; желе на основе нефти; этилцеллюлозу; этилолеат; карбоксиметилцеллюлозу; поливинилпирролидон; изопропилмиристат и другие фармацевтически приемлемые носители, которые предпочтительно могут быть использованы. Фармацевтический препарат может содержать нетоксичные добавки, включающие эмульгаторы, антисептики, увлажняющие средства и наполнители, например полиэтиленгликоль 200, 300, 400 и 600; карбовакс 1000, 1500, 4000 и 10000; пара-гидроксибензоаты, такие как метил-пара-гидроксибензоат и пропил-пара-гидроксибензоат; соединения четвертичного аммония, которые, как известно, проявляют бактерицидный эффект и не токсичны при использовании (например, бензетонийхлорид и бензалконийхлорид); антибактериальные лекарственные средства, такие как фенилмеркурат; тимеросал; метилпарабен; пропилпарабен; бензиловый спирт; фенилэтанол; буферные компоненты, такие как хлорид натрия, борат натрия, ацетат натрия; буферные вещества типа глюконовой кислоты; сорбитанмонолаурат; триэтаноламин; полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат; диоктилсульфосукцинат натрия; монотиоглицерин; тиосорбит; этилендиаминтетраацетат.

Подходящие наполнители для офтальмологического применения могут быть использованы в качестве носителей для настоящего изобретения. В качестве носителей можно назвать наполнители: стандартные фосфатные буферы (например, натрийфосфатные и калийфосфатные буферы), изотонические бораты, изотонические хлориды натрия и изотонические бораты натрия.

В соответствии с другим вариантом лекарственный препарат может быть использован в форме твердых вставок, которые могут оставаться в почти неизменной форме после введения, или в форме биологически разлагающихся вставок, которые могут растворяться в слезной жидкости или разлагаться в соответствии с любым другим механизмом.

Обычно активный компонент по настоящему изобретению может быть использован с дозой от самое малое примерно 0,001 мг (предпочтительно примерно 0,01 г) до самое большое примерно 50 мг (предпочтительно примерно 20 мг) на килограмм массы. В зависимости от потребной суточной дозы введение может быть осуществлено одной дозой или дробными дозами. Возможно также одноразовое введение.

Наилучший способ осуществления изобретения
Для более конкретного пояснения настоящего изобретения ниже даны примеры приготовления препарата и ссылочные примеры.

Пример 1 приготовления. Приготовление глазных капель
Активный компонент - 0,002 г
Двухосновный фосфат натрия - 0,716
Одноосновный фосфат натрия - 0,728 г
Хлорид натрия - 0,400 г
Метил-пара-гидроксибензоат - 0,026 г
Пропил-пара-гидроксибензоат - 0,014 г
Стерилизованная дистиллированная вода - подходящее кол-во
Гидроксид натрия - подходящее кол-во
Всего - 100 мл
После регулирования до pH 7,0 жидкость глазных капель приготавливали обычным образом.

Пример 2 приготовления. Приготовление глазных капель
Активный компонент - 0,002 г
Двухосновный фосфат натрия - 0,500
Одноосновный фосфат натрия - 1,100 г
Хлорид натрия - 0,300 г
Бензетонийхлорид - 0,010 г
Стерилизованная дистиллированная вода - подходящее кол-во
Всего - 100 мл
После регулирования до pH 7,0 жидкость глазных капель приготавливали обычным образом.

Пример 3 приготовления. Приготовление глазных капель
Активный компонент - 0,002 г
Двухосновный фосфат натрия - 0,400
Одноосновный фосфат натрия - 1,000 г
Хлорид натрия - 0,690 г
10%-ный раствор бензалконийхлорида - 100 мкл
Стерилизованная дистиллированная вода - подходящее кол-во
Всего - 100 мл
После регулирования до pH 7,0 жидкость глазных капель приготавливали обычным образом.

Пример 4 (ссылочный).

4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[4-(2-тетразол-5-ил)бензил]имидазол-5-карбоновая кислота.

К 10 мл N,N-диметилацетамидного раствора, содержащего 1,00 г этил 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-4-карбоксилата, добавляли 0,20 г 55%-ного гидрида натрия в масле.

После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при комнатной температуре к ней добавляли по каплям 20 мл N,N-диметилацетамидного раствора, содержащего 1,95 г 4-(2-тритилтетразол-5-ил)бензилбромида.

Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре, после чего к ней добавляли этилацетат и отделяли этилацетатный слой. Экстрагированный раствор промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве растворителя смеси гексан-этилацетат (1:1) и в результате получали 1,51 т кристаллического этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил- 1-[4-(2-тритилтетразол-5-ил)бензил]имидазол-5-карбоксилата.

ЯМР-спектр (CDCl₃) м.д.:
0,98 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,68 (6H, с), 1,65-1,78 (2H, м), 2,66 (2H, т, J=8 Гц), 4,24 (2H, кв, J=7,5 Гц), 5,53 (2H, с), 5,78 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 7,17-7,41 (15H, м), 8,13 (2H, д, J=8 Гц).

В смешанном растворителе из 15 мл уксусной кислоты и 5 мл воды растворяли 1,40 г полученного как описано выше соединения. Раствор перемешивали 3,5 часа при 60^oC, после чего охлаждали и отфильтровывали осадок. Небольшое количество оставшихся уксусной кислоты и воды отгоняли путем азеотропной перегонки с толуолом. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве растворителя смеси метанол:метиленхлорид (1: 4) и в результате получали 0,78 г смолистого этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[4-(2-тетразол-5-ил)бензил]имидазол-5-карбоксилата.

К 12 мл диоксанового раствора, содержащего 0,78 г указанного соединения, добавляли 11 мл воды, содержащей 0,486 г моногидрата гидроксида лития и перемешивали при комнатной температуре 4,5 часа. Отгоняли при пониженном давлении диоксан. К оставшемуся водному раствору добавляли 11,6 мл 1 н. хлористоводородной кислоты. Добавляли еще хлорид натрия для высаливания. Целевое соединение экстрагировали этилацетатом. Экстрагированный раствор сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении растворитель, получив в результате кристаллический остаток. После фильтрования с изопропиловым эфиром получали 0,41 г целевого соединения. Т.пл. 194-196^oC.

ЯМР-спектр (DMCO-d₆) м.д.:
0,89 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,58 (6H, с), 1,62 (2H, секстет, J=7,5 Гц), 2,63 (2H, т, J=8 Гц), 5,71 (2H, с), 7,18 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,00 (2H, д, J=8 Гц).

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы, применяемое местно в глаза, содержащее активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение, имеющее общую формулу I

где (I) X представляет группу формулы (Y)

R¹ представляет низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или группу формулы R⁵-A-B-, где R⁵ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу или алифатическую ацильную группу, А представляет атом кислорода или атом серы и В представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу;
R² представляет низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или группу формулы - C(R⁶)(R⁷)(R⁸), где
R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу или аралкильную группу;
R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰), где R⁹ и R¹⁰ одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из группы (1) заместителей; или
R² и R³ вместе представляют группу формулы -СН=СН-СН=С(СО₂H)-;
R⁴ представляет карбоксильную группу, карбоксикарбонильную или тетразол-5-ильную группу,
причем группа (I) заместителей включает: арильную группу, 5- или 6-членную гетероароматическую кольцевую группу, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, алифатическую ациламидную группу или ароматическую ациламидную группу, или
(II) Х представляет группу формулы (Z)

R¹ представляет пропильную группу;
R² представляет 1-гидрокси-1-метилэтильную группу; и
R³ представляет карбоксильную группу;
его фармакологически приемлемую соль, сложный эфир или другое производное, взятое в эффективном количестве.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что Х представляет группу формулы (Y) и R¹ представляет низшую алкильную или низшую алкенильную группу.

3. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что R¹ представляет низшую алкильную группу.

4. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2 - 4 атома углерода.

5. Лекарственное средство по любому из пп.1 - 4, отличающееся тем, что Х представлен группой формулы (Y) и R² представляет группу формулы -С(R⁶) (R⁷)(R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу, и R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу.

6. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что R² представляет группу формулы -С(R⁶)(R⁷)(R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 - 4 атома углерода.

7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что R² представляет группу формулы -С(R⁶)(R⁷)(R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода.

8. Лекарственное средство по любому из пп.1 - 7, отличающееся тем, что Х представлен группой формулы (Y) и R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰), где R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу.

9. Лекарственное средство по п.8, отличающееся тем, что R³ представляет карбоксильную группу.

10. Лекарственное средство по любому из пп.1 - 9, отличающееся тем, что Х представляет группу формулы (Y) и R⁴ представляет карбоксильную группу или тетразол-5-ильную группу.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу.

12. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что Х представляет группу формулы (Y); R¹ представляет низшую алкильную группу; R² представляет низшую алкильную группу или группу формулы -С(R⁶)(R⁷)(R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу; R³ представляет карбоксильную группу; и R⁴ представляет карбоксильную группу, карбоксикарбонильную группу или тетразол-5-ильную группу.

13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что R¹ представляет алкильную группу, содержащую 2 - 4 атома углерода.

14. Лекарственное средство по п. 12 или 13, отличающееся тем, что R² представляет группу формулы -С(R⁶)(R⁷)(R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу.

15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что R² представляет группу формулы -С(R⁶)(R⁷)(R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ является одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 - 4 атома углерода.

16. Лекарственное средство по п.15, отличающееся тем, что R² представляет группу формулы -С(R⁶)(R⁷)(R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу и R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода.

17. Лекарственное средство по любому из пп.12 - 16, отличающееся тем, что R⁴ представляет карбоксильную группу или тетразол-5-ильную группу.

18. Лекарственное средство по п.17, отличающееся тем, что R⁴ представляет тетразол-5-ильную группу.

19. Лекарственное средство по любому из пп.1 - 18, отличающееся тем, что соединение имеет следующую формулу:









его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое производное.

20. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что соединение имеет следующую формулу:

или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое производное.

21. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что соединение имеет следующую формулу:

или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое производное.

22. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что соединение имеет следующую формулу:

или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или другое производное.

23. Лекарственное средство по любому из пп.1 - 22, где указанное лекарственное средство представляет собой глазные капли.

24. Способ лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы у млекопитающего путем введения местно в глаза лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве указанного лекарственного средства вводят лекарственное средство, содержащее эффективное количество соединения, имеющего общую формулу I

где (I) Х представляет группу формулы У

R¹ представляет низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или группу формулы R⁵-А-В-, где R⁵ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу или алифатическую ацильную группу, А представляет атом кислорода или атом серы и В представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу;
R² представляет низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или группу формулы -С(R⁶)( R⁷) (R⁸), где R⁶ представляет гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу;
R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу или аралкильную группу;
R³ представляет карбоксильную группу или группу формулы -CON(R⁹)(R¹⁰), где R⁹ и R¹⁰ одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из группы (I) заместителей; или
R² и R³ вместе представляют группу формулы -СН=СН-СН=С (СО₂H)-;
R⁴ представляет карбоксильную группу, карбоксикарбонильную или тетразол-5-ильную группу,
и группа (I) заместителей включает арильную группу, 5- или 6-членную гетероароматическую кольцевую группу, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, алифатическую ациламидную группу или ароматическую ациламидную группу; или
(II) Х представляет группу формулы Z

R¹ представляет пропильную группу;
R² представляет 1-гидрокси-1-метилэтильную группу; и
R³ представляет карбоксильную группу,
или его фармакологически приемлемой соли, сложного эфира или другого производного.

25. Способ лечения по п.24, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой глазные капли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2