Производные тетразола и антиаллергическая композиция

 

Описываются производные тетразола общей формулы I в которой A - одинарная связь или кислород; алкенил с 2 - 7 атомами углерода, фенилалкил с 7 - 10 атомами углерода или алкил с 1 - 6 атомами углерода, необязательно замещенный группой -COOR², в которой R² - водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, необязательно замещенный группой -CONR³R⁴, в которой R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода; или их фармацевически приемлемые соли, а также антиаллергическая композиция, содержащая соединение формулы I в эффективном количестве. Соединения обладают антиаллергической и противовоспалительной активностью и могут использоваться в качестве терапевтического агента для лечения бронхиальной астмы, аллергического ринита и т.д., малотоксичны. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производству тетразола следующей общей формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли.

в которой A - одинарная связь или кислород; R' - алкенил с 2 - 7 атомами углерода, фенилалкил с 7 - 10 атомами углерода или алкил с 1 - 6 атомами углерода, необязательно замещенный группой -COOR², в которой R² - водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, необязательно замещенный группой -CONR³R⁴, в которой R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода.

Соединения согласно настоящему изобретению обладает антиаллергической и противовоспалительной активностями и является полезным для смягчения или облегчения таких аллергических симптомов, как бронхиальная астма, жжение, аллергический ринит и смещенный дериатит, или в качестве терапевтического агента для лечения сердечно-сосудистых нарушений, цереброваскулярных нарушений, лихорадки, артрита и других заболеваний.

Обычно считается, что аллергическая астма и атопические заболевания вызываются большим числом химических медиаторов по мере их выделения из легочных и других тканей и сокращения таких гладких мышц, как бронхиальная мышца и легочных кровеносных сосудов или повышения проницаемости кровеносных сосудов кожи, в результате чего вызываются различные нарушения различных тканей.

Считается, что наибольшее значение среди таких химических медиаторов имеют гистамин и SRS-A. Недавно было установлено, что SRS-A представляет собой смесь лейкотриенов ITC₄, ITD₄ и ITE₄, которые представляют собой пептиды, и проведено широкое исследование многопрофильного физиологического действия таких лейкотриенов (IT) и их связи с различными патологическими состояниями. По своему происхождению SRS-A представляет собой катализируемый липоксигеназой метаболит арахидоновой кислоты и большой интерес вызвала роль, которую играет такое соединение в качестве вещества, участвующего в зарождении и развитии процессов сопротивляемости бронхиальной астме и другим заболеваниям, возникающим под действием аллергических реакций контактного типа.

Фактически ITC₄ и ITD₄ сильно сокращают изолированные трахеи морских свинок и человека и увеличивают секрецию слизи из человеческого дыхательного тракта in vitro. В связи с этим особое внимание было обращено на участие таких веществ в заболевании бронхиальной астмой.

В клинических условиях было установлено, что IT содержится в мокроте пациентов, например, с диагнозом бронхит, в концентрациях, достаточных для реализации физиологических изменений. Было также сообщено, что у детей с бронхиальной астмой уровень содержания ITC₄ в крови хорошо коррелирует со степенью тяжести этого заболевания.

Помимо заболевания астмой, предполагается, что действие IT связано с аллергическим ринитом и дериатитом и даже с такими ишемическими заболеваниями, как инфаркт миокарда и т.п., кардиальная анафилаксия, эндотоксиновый шок, псориаз и т.п.

В связи со связанным выше значительный интерес вызывает разработка лекарств, способных ингибировать продуцирование SRS-A или служить антагонистами SRS-A.

Так например, среди прочих веществ известными антагонистами IT являются FRI-55712, SKF-104353, WY-45911 и ONO-1078. Однако в настоящее время ни одно из этих веществ не выпускается промышленностью (Тон Г. Мюссер с сотр. Новые достижения в области антагонистов лейкотриена. Агенты и их действие. 18 (3/4)332 (1986). Лекарства будущего, 13(4) 317 (1988).

В патентной публикации Джэпэниз Кокаи Токкио Кохо N 62-198652 описывается группа соединений, имеющих некоторое отношение к соединению настоящего изобретения, и отмечается, что некоторые из таких соединений обладают 5a-редуктаза ингибиторной активностью. Из формулы изобретения соответствующего описания можно предположить, что соединение настоящего изобретения относится к той же категории, однако нигде в материалах описания специально не раскрывается какое-либо соединение с тетразоильной группой. Кроме этого, нигде не высказывается предположений о фармакологическом действии, характерном для соединения изобретения. Случайно было доказано, что соединение настоящего изобретения вообще не обладает 5a-редуктазной активностью.

Авторы настоящего изобретения провели большое исследование, направленное на получение соединения, которое обладало бы свойством ингибировать продуцирование SRS-A или являлось антагонистом SRS-A и при этом превосходило известные антиаллергические и противовоспалительные лекарства по эффективности, надежности и длительности действия. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке нового соединения с улучшенной антиаллергической и противовоспалительной активностями.

Сущность настоящего изобретения заключается в особой структуре соединения, отвечающего общей формуле (I).

Соединение, разработанное в настоящем изобретении, не только является новым веществом, не описанным в литературе, но также представляет собой вещество с отличной фармакологической активностью, хорошей биологической доступностью, большой длительностью действия и низкой токсичностью, как это будет продемонстрировано ниже, в связи с чем такое вещество является ценным медикаментом.

Ниже приведено подробное описание соединения настоящего изобретения, отвечающего общей формуле (I).

Что касается радикала R¹, алкил предпочтительно представляет собой группу, содержащую 1 - 6 углеродных атомов. В качестве таких групп в дополнение к упомянутым выше алкильным группам могут быть упомянуты такие иные группы, как пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Алкенил предпочтительно представляет собой группу нормального или разветвленного строения, содержащую 2 - 7 углеродных атомов, такую как винил, аллил, изопропенил, 2-металлил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил, гептенил, изогептенил и т.п.

Фенилалкил предпочтительно представляет собой группу, содержащую 7 - 10 углеродных атомов, такую как бензил, фенэтил, фенилпропил, фенилбутил и т.п.

В числе заместителей для указанного алкила находятся -COOR² (R² представляет собой водород или C₁-C₆ алкил, который может быть незамещенным или замещенным группой -CON(R³)R⁴ (R³ и R⁴ могут иметь одинаковые или различные значения и каждый представляет собой водород или C₁-C₄ низший алкил).

Соединение настоящего изобретения может быть получено в соответствии со следующими ниже и другими способами.

Процесс A Процесс B В указанных выше формулах A и R' имеют указанные выше значения.

Способ A.

Производное анилина (II) подвергается взаимодействию с производным бензойной кислоты (III) или реакционноспособным производным (III) с получением соединения (I).

Такая реакция ацилирования сама по себе может осуществляться известными методами.

Так, например, можно использовать метод, в котором применяется такое реакционноспособное производное соединение (III), как производное бензоилгалогенида (например, производное хлористого бензоила, производное бромистого бензоила и т.п.), низший алкиловый эфир или активный сложный эфир (например, n-нитрофениловый эфир, n-нитробензиловый эфир, n-хлорфениловый эфир и т.п.), имидзолид или смешанный ангидрид кислоты (например, смеси ангидридов и низших алкил карбонатов или низших алкилфосфатов), либо метод, включающий прямую конденсацию соединения (II) с соединением (III) в присутствии агента конденсации.

При использовании производного бензоил галогенида обычно такое производное реагирует с соединением (II) в присутствии органического основания или в его отсутствии, в среде инертного растворителя при температуре -5^oC - 120^oC. Инертный растворитель для указанной реакции включает, среди прочих веществ такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., такие галогенированные углеводороды, как хлористый метилен, хлороформ и т.п. , такие углеводороды, как бензол, толуол, ксилол и т.п., такие апротонные растворители, как N, N-диметилформамид и т.п. и различные смеси таких растворителей.

Органические основания, среди прочих, включают такие третичные органические основания, как пиридин, триэтиламин, трибутиламин, диметиланилин и т. п.

Время реакции может меняться в зависимости от природы исходных веществ, основания и используемого растворителя, но обычно составляет величину от 30 мин до 12 ч.

Предпочтительные соотношения между указанными производными бензоил галогенида и основанием обычно составляют 1 - 3 моль/моль соединения (II).

В том случае, когда реакцию прямой конденсации проводят с помощью агента конденсации, соединение (II) реагирует с соединением (III) в присутствии конденсирующего агента обычно в среде инертного растворителя при температуре -20 - 80^oC. В качестве растворителя могут использоваться перечисленные выше соединения.

В качестве конденсирующего агента среди прочих веществ могут использоваться такие карбодиимиды, как дициклогексилкарбодиимид и т.п., такие четвертичные соли пиридинин, как иодистый 2-хлор-N-метилпиридиний, иодистый 2-метансульфонилокси-N-метилпиридиний и т.п., дифенил фосфорил азид, диэтил фосфорил цианид или трифенилфосфин и четыреххлористый углерод.

Время реакции, которое может изменяться в зависимости от природы исходных материалов, используемого конденсирующего агента и растворителя, обычно может составлять величину в интервале от 30 мин до 12 ч.

Предпочтительные соотношения между соединением (III) и конденсирующим агентом составляют величину 1 - 3 моля на моль соединения (II).

Способ B.

Соединение (IV), содержащее цианогруппу, реагирует с азотоводородной кислотой или ее солью с образованием соединения (I).

В качестве солей азотоводородной кислоты могут использоваться соли щелочных металлов азотоводородной кислоты, например, азид натрия, азид калия, азид лития и т.п., такие соли щелочноземельных металлов, как азид кальция, азид магния и т. п. , соли других металлов, способных образовывать соли с азотоводородной кислотой, например, азид алюминия, азид олова и т.п. или соли с органическими основаниями, например, азид тетраметилгуанидия и т.п.

В соответствии с настоящим изобретением такие соли азотоводородной кислоты могут использоваться как таковые. Однако как альтернатива соединение (I) может быть получено в результате проведения реакции в среде инертного растворителя в присутствии такой соли щелочного металла азотоводородной кислоты (например, азида натрия) и кислоты Льюиса (например, хлористого алюминия, хлористого олова (IV), хлористого цинка, хлористого титана, BF₃ - диэтилового эфира и т. п. ), соли аммония (например, хлористого аммония, хлористого ди-н-бутиламмония, хлористого бензоламмония, хлористого тетраметиламмония и т.п.), серной кислоты (например, этансульфокислоты) галогенида щелочного металла (например, хлористого лития) или соли амина (например, триэтиламин гидрохлорида, пиридин гидрохлорида и т.п.) и пери температуре 0 - 200^oC. Используемый растворитель, среди прочих веществ, может представлять собой такие апротонные растворители, как N,N-диметилформамид, диметил сульфоксид, N-метилпирролидон и т.п., такие простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, метилцеллюлозольв, этилцеллозольв и т.п., такие углеводороды, как бензол, толуол, петролейный эфир и т.п.

Количество азидного соединения составляет 1 - 10 молей в расчете на моль соединения (IV). Продолжительность реакции может меняться в зависимости от природы используемого соединения, соли и растворителя, но обычно составляет величину в интервале от 30 мин до 48 ч.

В том случае, когда полученное таким образом вещество представляет собой сложный эфир (R² = алкил), оно может гидролизоваться в целевое соединение, в котором R² - водород. Данная реакция гидролиза может легко осуществляться в среде соответствующего растворителя (например, в спиртах, таких как метанол, этанол и т. п., гликолях, таких как этиленгликоль, 2-метоксиэтанол и т.п., простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.п., кетонах, таких как ацетон, метилэтилкетон и т.п., в воде или в смесях перечисленных веществ) в присутствии щелочи при температуре 0 - 100^oC в течение времени от 30 мин до 5 ч.

Щелочи, которые могут использоваться, включают гидроксиды, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п., и карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п. Количество указанной щелочи обычно составляет 2 - 6 молей и предпочтительно 3 - 4 моля на моль эфира.

Полученная таким образом карбоновая кислота (R² = H), если это необходимо, может превращаться в сложный эфир (R² = алкил). Данная реакция сложной этерификации может осуществляться известными для нее методами этерификации, например, с использованием диазометана, спирта и кислоты (например, хлористого водорода, серной кислоты, п-толуолсульфокислоты и т.п.) или тионилхлорида и спирта.

Полученное согласно указанному выше соединение (I) может подвергаться реакции с фармацевтически приемлемым органическим амином, гидроксидом щелочного металла или аммиаком известным самим по себе способом, например, с помощью их смешивания и нагревания с получением соответствующей соли органического амина, соли аминокислоты, соли щелочного металла или аммониевой соли соединения (I).

В случае соли щелочного металла полученное указанным выше методом соединение может подвергаться реакции, например, с гидроксидом натрия в среде спирта или водного раствора спирта при нагревании с получением соли.

В том случае, когда конкретное соединение настоящего изобретения содержит ассиметричный атом углерода, все соответствующие его оптические изомеры и рацемические смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Выделение оптических изомеров из полученной рацимической смеси может осуществляться с использованием их кислотности, например, с помощью оптического расщепления с использованием оптически активного основания (бруцина, хинина, а-метилбензиламина и т. п.), которое проводят общепринятым способом. Такие оптические изомеры могут быть также получены из оптических активных соединений (II) через соединение (IV).

Полученное таким образом целевое соединение (I) может быть выделено и очищено per se известными методами, например, путем концентрирования, регулирования pH, перераспределения, экстракции растворителем, перекристаллизации, фракционной дистилляции, хроматографии и т.п.

Исходные соединения (II) и (IV) могут быть получены по способу, описанному в приведенных ниже справочных примерах.

Соединение настоящего изобретения в виде лекарства для людей или животных может применяться как таковое, или оно может быть предварительно сформировано в фармацевтическую композицию, содержащую 0,01 - 99,5%, предпочтительно 0,5 - 90% соединения в фармацевтически применимом, нетоксичном и инертном эксипиенте.

В качестве указанного выше эксипиента могут использоваться одно или более твердых, полутвердых или жидких разбавителей, наполнителей и/или других вспомогательных средств для формирования. Такую фармацевтическую композицию предпочтительно применяют в единичных дозировочных формах. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может применяться внутривенно, орально, внутрь тканей, назально (путем закапывания в нос или глаза) или ректально. Разумеется, следует использовать дозировочные формы, подходящие для соответствующих маршрутов применения. Особенно предпочтительным является оральное применение или ингаляция.

Дозировка антиаллергического или противовоспалительного лекарства должна выбираться в соответствии с возрастом пациента, весом тела и другими характеристиками, типом применения и природой и тяжестью заболевания. Обычно рекомендуемая дозировка для орального применения взрослыми людьми составляет 1 - 1000 мг/вес тела/день, предпочтительно 1 - 100 мг/вес тела/день, а для ингаляции - 0,01 - 100 мг/вес тела/день. В зависимости от конкретного случая требуемая дозировка может превышать указанные значения или быть ниже их. Фармацевтическая композиция может также применяться в виде 2 или 3 раздельных доз.

Для орального применения могут быть предусмотрены твердые или жидкие дозировочные формы, например, неразбавленные порошки, порошки, таблетки, драже, капсулы, гранулы, суспензии, растворы, сиропы, капли, подъязычные таблетки и т.п.

Чистые порошки получают измельчением активного вещества до определенного размера. Порошки получают измельчением активного вещества до определенного размера и смешиванием полученного в результате чистого порошка с таким фармацевтическим эксипиентом, как съедобный карбогидрат, например, крахмал, маннит и т.п, которые могут быть также предварительно измельчены. Если необходимо, то в композицию можно вводить корригент, предохраняющий агент, диспергент, окрашивающий агент, отдушку и т.п.

Капсулы могут быть сформированы путем приготовления чистых или сформированных порошков указанным выше методом, либо гранул в соответствии с методом, описанным ниже, для таблеток с последующим заполнением желатиновых или других капсульных оболочек порошками или гранулами. Перед операцией заполнения к указанным гранулам могут добавляться в измельченном виде смазывающий или ожижающий агент, например, коллоидный оксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль и т.п. Улучшенный эффект от применения лекарств может быть достигнут в результате добавления дезинтегратора или солюбилизатора, например, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы кальция, мало-замещенной гидроксипропилцеллюлозы, кросскармелозы натрия, натрий карбоксикрахмала, карбоната кальция, карбоната натрия и т.п.

Мягкие капсулы могут быть получены суспендированием мелкоизмельченного порошка лекарства в смеси из растительного масла, полиэтилегликоля, глицерина и поверхностного агента и закупориванием суспензии в гибкой желатиновой оболочке. Таблетки могут быть созданы путем получения порошкообразной композиции, переработки ее в гранулы или шлака и компрессионного формования смеси после добавления дезинтегратора или смазочного агента.

Порошкообразную композицию можно приготовить путем смешивания мелкоизмельченного лекарства с указанным разбавителем и основанием, в отсутствии или при добавлении связующего агента (например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и т.п.), замедлителя разбавления (например, парафин, воск, гидрированное касторовое масло и т.п.), агента реабсорбции (например, четвертичная соль) и/или адсорбента (например, бентонит, каолин, дикальций фосфат и т.п.). Порошкообразную композицию можно гранулировать путем смачивания связующим веществом, например, сиропом, крахмальной пастой, аравийской камедью, целлюлозой или полимерным раствором и т.п. с последующим пропусканием через сито под действием силы. Вместо такого процесса гранулирования композицию можно вначале таблетировать и полученные в результате сырые таблетки измельчают в гранулы.

К полученным таким методом гранулам для предотвращения их внутренней адгезии можно добавлять соответствующее смазочное вещество, например, стеариновую кислоту, стеараты, тальк, минеральное масло и т.п. Полученные таким образом смазанные композиции затем подвергают компрессионному формованию.

Лишенные покрытия таблетки, полученные таким образом, могут быть покрыты пленкой или сахарным покрытием.

Лишенные покрытия таблетки, полученные таким образом, могут быть покрыты пленкой или сахарным покрытием.

Вместо осуществления указанных стадий грануляции и таблетирования лекарство может смешиваться с свободно-истекающим инертным носителем и непосредственно подвергаться компрессионному формованию. Можно также использовать прозрачное или полупрозрачное защитное покрытие, состоящее из герметически закупоривающей шеллаковой пленки, сахара или полимерного покрытия, либо используют полированное восковое покрытие.

Другие оральные дозировочные формы, например, растворы, сиропы и эликсиры также могут быть выполнены в единичных дозировочных формах так, что лекарство может распределяться в постоянных количествах. Сиропы могут готовиться путем растворения соединения в соответствующей водной среде с отдушками, тогда как эликсиры готовят с использованием нетоксичных спиртовых носителей. Суспензии могут формироваться путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Если необходимо, то могут добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы (например, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен (сорбитовый эфир), предохраняющие агенты, отдушки (например, масло перечной мяты, сахарин) и другие агенты.

Если желательно, то такая единичная дозировочная форма для орального применения может быть микрокапсулированной. Единичная дозировка может быть также покрыта полимером или воском, либо внедрена в них с целью обеспечения пролонгированного действия или замедленного выделения.

Для применения в тканях могут использоваться жидкие единичные дозировочные формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного применения, например такие, как растворы и суспензии. Так, например, такие препараты могут готовиться путем суспендирования или растворения определенного количества активного соединения в предназначенном для инъекций нетоксичном жидком носителе, например, в водной или масляной среде с стерилизацией, полученной в результате суспензии или раствора. Другая методика заключается в заполнении ампул определенным количеством активного соединения, стерилизации заполненных ампул и их запаивания. В случае незапланированного составления или смешивания может быть предусмотрена запасная ампула и носитель, сопровождающий порошкообразный или лиофилизированный препарат активного ингредиента. В целях изотонизации к предназначенной для инъекции композиции можно добавлять нетоксичную соль или раствор соли. Кроме этого, могут также использоваться стабилизаторы, предохраняющие агенты, эмульгаторы и т.п.

Для рентального применения могут быть предусмотрены свечи, которые получают путем смешивания активного соединения с низкоплавким воднорастворимым или водно-нерастворимым твердым веществом, таким как полиэтиленгликоль, масло какао или высший сложный эфир (например, миристил пальмитат) или их смесями.

Для применения ингаляций может использоваться паровой ингалятор. Может также применяться устойчивый к действию давления контейнер или распылитель, связанные со спрэевым препаратом или аэрозолем.

При использовании распылителя лекарство может применяться в виде тумана в гортани или носовой полости в результате заполнения распылителя раствором соединения изобретения в водном или масляном носителе, таком, как вода, физиологический раствор или водный спирт и принудительного вдувания в распылитель воздуха. Если необходимо, то могут использоваться такие вспомогательные агенты, как солюбилизатор. Единичная дозировка может контролироваться путем регулировки объемной скорости воздуха.

При использовании устойчивого к давлению контейнера может формироваться система со сжиженным или сжатым газом двойного или тройного типа (бинарная жидкофазная эмульсия) или суспензионного типа и применяться локально в виде тумана, пены, струи или пасты в гортани или носовой полости. Единичная доза такого спрэевого препарата может регулироваться с помощью регулирующего дозировочного клапана.

Лучший метод осуществления изобретения.

Следующие ниже справочные примеры, рабочие примеры, испытательные примеры и примеры получения соединения изобретения предназначены для более подробного описания изобретения.

Справочный пример 1. 2-/3-/1-(1H-тетразол-5- ил)этокси/фенокси/анилин.

Стадия 1. 3-(2-нитрофенокси)анизол.

К 150 мл диметил сульфоксида добавляли 19,9 г 3-метоксифенола и 9,1 г гидроксида калия и полученную смесь нагревали до 70 - 80^oC с получением гомогенного раствора. К такому раствору добавляли 21,1 г 2-хлорнитробензола и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 100^oC. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром и эфирный экстракт последовательно промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Промытый экстракт сушили над сульфатом магния, и эфир отгоняли с получением 31,9 г целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2. 2-(2-нитрофенокси)фенол.

Смесь из 28,8 г 3-(2-нитрофенокси) анизола и 68 г пиридин гидрохлорида нагревали до 160 - 170^oC с получением гомогенного раствора, который дополнительно нагревали при 195 - 205^oC при перемешивании в течение часа. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этил ацетатом. Этил ацетатный слой промывали водой, сушили и концентрировали, и полученный остаток пропускали через силикагель и элюировали хлороформом с получением 23,8 г целевого соединения в виде светло-коричневого масла.

Стадия 3. Этил 2-/3-(2-нитрофенокси)фенокси/пропионат.

В 120 мл ацетона растворяли 8,0 г 3-(2-нитрофенокси)фенола и 7,5 г этил 2-бромпропионата с последующим добавлением 7,2 г карбоната калия. Полученную смесь нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником и после охлаждения осадок отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 11,6 г целевого соединения в виде светло-коричневого масла.

Стадия 4. 2-/3-(2-нитрофенокси)фенокси/пропионовая кислота.

В 100 мл этанола растворяли 6,7 г этил 2-/3-(2- нитрофенокси)пропионата с последующим добавлением раствора 1,6 г гидроксида натрия в 10 мл воды и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем этанол отгоняли и остаток разбавляли водой, подкисляли соляной кислотой и экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой сушили и концентрировали с получением 6,2 г целевого соединения в виде светло-желтого масла.

Стадия 5. 2-/3-(3-нитрофенокси)фенокси/пропионамид.

В 100 мл хлористого метилена растворяли 6,15 г 2-/3-(2- нитрофенокси)фенокси/пропионовой кислоты и 4,2 г триэтиламина, после чего прикапывали 2,5 г этил хлорформиата при температуре не выше 0^oC и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. Реакционную смесь выливали в предварительно охлажденный льдом хлористый метилен (120 мл), насыщенный газообразным аммонием, и полученную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Метиленхлоридный слой промывали водой (дважды), сушили и концентрировали, а остаток перекристаллизовывали и метанола и изопропилового эфира с получением 3,3 г целевого соединения.

Стадия 6. 2-/3-(2-нитрофенокси)фенокси/пропионитрил.

В смеси из 12 мл пиридина и 35 мл диоксана суспендировали 4,55 г 2-/3-(2-нитрофенокси)фенокси/пропионамида и затем при охлаждении системы льдом и перемешивании прикапывали 3,6 г ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и после добавления смеси воды со льдом проводили экстракцию эфиром. Эфирный экстракт промывали разбавленной соляной кислотой и раствором кислого карбоната натрия, сушили и концентрировали с образованием 4,3 г целевого соединения в виде светло-желтого масла.

Стадия 7. 5-/1-/3-(2-нитрофенокси)фенокси/этил/-1H-тетразол.

В 25 мл N, N-диметилформамида растворялось 2 г 2-/3-(2- нитрофенокси)фенокси/пропионитрила с последующим добавлением 0,92 г азида натрия и 0,76 г хлористого аммония, и смесь перемешивалась при 115^oC в течение 80 мин. Реакционная смесь затем выливалась в смесь льда с водой, содержащую 3 мл концентрированной соляной кислоты, и экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный слой промывался водой, сушился и концентрировался, давая 2,4 г целевого соединения в виде светло-коричневого масла.

Стадия 8. 2-/3-/1-(1H-/тетразол-5-ил)этокси/фенокси/анилин.

В 30 мл этанола растворялся 5-/1-/3-(2-нитрофенокси)фенокси/этил/-1H-тетразол, и осуществлялось каталитическое гидрирование в присутствии 0,3 г палладия на угле при температуре атмосферной среды и давлении. После реакции катализатор отфильтровывался, и фильтрат концентрировался, давая 2,1 г целевого соединения в виде коричневого масла.

2-/3-(1Р-тетразол-5-илметокси)фенокси-анилин получался таким же образом, как в ссылочном примере 1.

Ссылочный пример 2. 2-/3-(1H-тетразол-5-ил)фенокси/анилин.

Стадия 1. 3-(2-нитрофенокси)бензонитрил.

В 50 мл N,N-диметилформамида растворялось 5,0 г 3-цианофенола и 5,93 г 2-фторнитробензола с последующим добавлением 8,71 г карбоната калия, и смесь перемешивалась при нагревании при 100^oC в течение 2 ч. После охлаждения реакционная смесь разбавлялась водой и экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный слой промывался 3 раза водой и концентрировался. Остаток кристаллизовался из диизопропилового эфира, давая 9,63 г целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов.

Стадия 2. 5-/3-(2-нитрофенокси)фенил/-1H-тетразол.

В 40 мл N,N-диметилформамида растворяли 4,0 г 3-2- нитрофеноксибензонитрила, после чего добавляли 2,28 г азида натрия и 1,68 г хлористого аммония и полученную смесь перемешивали при 110^oC в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этил ацетатом. Этил ацетатный слой дважды промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этил-ацетат-бензол с получением 3,6 г целевого соединения в виде светло-коричневых кристаллов.

Стадия 3. 2-/3-(1H-тетразол-5-ил)фенокси-анилин.

В смеси из 18 мл этанола и 9 мл N,N-диметилформамида растворяли 1,5 г 5-/3-(2-нитрофенокси)фенил/-1H-тетразола и осуществляли каталитическое гидрирование в присутствии 0,3 г палладия на угле при температуре окружающего воздуха и атмосферном давлении. После завершения реакции катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с образованием 1,3 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Справочный пример 3. N-/2-/2-цианофенокси/фенил/-4-гексилоксобензамид.

Стадия 1. 2-(2-аминофенокси)бензонитрил.

В 50 мл этил ацетата растворяли 2,5 г (2-(2-нитрофенокси)бензонитрила, полученного в соответствии со справочным примером 2, стадия 1, и осуществляли каталитическое гидрирование в присутствии 0,5 г палладия на угле при окружающей температуре и давлении. После завершения реакции катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали и остаток пропускали через колонку с силикагелем с использованием в качестве элюента хлороформа. В результате получали 2,0 г целевого соединения в качестве бесцветного масла.

Стадия 2. N-/2-/2-цианофенокси/фенил/-4-гексилоксибензамид.

В 20 мл эфира растворяли 2,0 г 2-(2-аминофенокси)бензонитрила с последующим добавлением 2,04 г триэтиламина. Затем при охлаждении системы льдом и перемешивании прикапывали раствор 2,67 г 4-гексилоксибензоил хлорида в 5 мл эфира. Смесь дополнительно перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывали разбавленной соляной кислотой и водным раствором кислого карбоната натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этил ацетат - н-гексан и нужные фракции перекристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением 3,05 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Этил 4-/2-(4-цианофенокси)фенилкарбамоил/феноксиацетат получали тем же способом, что описан в справочном примере 3.

Справочный пример 4. (E)-N-/2-цианофенилтио)-фенил/-4-(2-гептенилокси)бензамид.

Стадия I. Этил 2-(2-нитрофенилтио)бензоат.

В 100 мл N,N-диметилформамида растворяли 15,4 г тиосалициловой кислоты, после чего добавляли 42 г карбоната калия, 14,8 г фторнитробензола и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100^oC. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 18,7 г иодистого этила и смесь дополнительно перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переливали в смесь воды со льдом и проводили экстракцию эфиром. Эфирный слой дважды промывали водой, сушили и концентрировали. Наконец, остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 25,5 г целевого соединения в виде желтых кристаллов.

Стадия 2. Этил 2-(2-аминофенилтио)бензоат.

В 130 мл этанола суспендировали 22,5 г этил 2-(2- нитрофенилтио)бензоата и затем en bloc добавляли раствор 58,7 г дигидрата хлористого олова (IV) в смеси, состоящей из 70 мл концентрированной соляной кислоты и 45 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ее переливали в смесь из 600 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и 500 мл эфира при охлаждении и перемешивании смеси. Эфирный слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили. Наконец, эфир отгоняли с получением 20,5 г целевого соединения в виде светло-желтого масла.

Стадия 3. (E)-/2-/2-(4-(2-гептенилокси)бензоиламино/- фенилтио/бензойная кислота.

В 30 мл хлористого метилена растворяли 2,1 г этил 2-(2- аминофенилтио)бензоата и 1,8 г триэтиламина, после чего прикапывали 2,2 г (E)-4-(2-гептенилокси)бензоил хлорида при охлаждении и перемешивании системы. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч, после чего отгоняли хлористый метилен. Остаток разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором кислого карбоната натрия и сушили, после чего эфир отгоняли. Масляный остаток растворяли в 50 мл этанола с последующим добавлением 7 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 40 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляли соляной кислотой и разбавляли водой, а полученные кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой и водным раствором этанола с получением 2,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Стадия 4. (E)-2-/2-/4-(2-гептенилокси)бензоиламино/фенилтио/бензамид.

В 40 мл бензола суспендировали 2,8 г (E)-2-/2-/4-(2- гептенилокси)бензоиламино/фенилтио/бензойной кислоты, после чего добавляли 1,2 г N, N-карбонилдиимидазола и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Газообразный аммиак вводили в смесь при охлаждении системы льдом и перемешивали в течение 20 мин и полученную смесь выстаивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Кристаллы выделяли и собирали фильтрацией и промывали этил ацетатом с получением 2,6 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Стадия 5. (E)-N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(2- гептенилокси)бензамид.

В смеси, состоящей из 5 мл пиридина и 50 мл диоксана, суспендировали 2,5 г (E)-2-/2-/4-(2-гептенилокси)- бензоиламино/фенилтио/бензамида, после чего прикапывали 2,2 г ангидрида трифторуксусной кислоты при охлаждении системы льдом и перемешивании. После завершения прикапывания смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли смесь воды со льдом и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением 2,4 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

В соответствии с методикой справочного примера 4 получали следующие соединения.

N-/2-(3-цианометилфенокси)фенил/-4-гексилоксибензамид; N-/2-(2-цианометилфенокси)фенил/-4-гексилоксибензамид; (E)-N-/3-хлор-2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(2- гептенилокси)бензамид;
(E)-N-/4-метокси-2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(2- гептенилокси)-бензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(4-фенилбутокси)бензамид;
N-/3-хлор-2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(4-фенилбутокси)бензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)-3-фторфенил/-4-(4-фенилбутокси)бензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-пентилоксибензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-гептилоксибензамид;
(E)-N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(2-гексенилокси)бензамид.

Справочный пример. 5.

N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-гексилоксибензамид.

Стадия 1. 2-(2-нитрофенилтио)бензойная кислота.

В 300 мл N, N-диметилформамида суспендировали 30,8 г тиосалициловой кислоты, 28,2 г 2-фторнитробензола и 69,0 г карбоната калия и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100^oC. После охлаждения добавляли воду и проводили подкисление соляной кислотой и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. Далее кристаллы растворяли в этилацетате и полученный раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 42,6 г целевого соединения в виде желтых призм, т. пл. 169 - 171^oC.

Стадия 2. 2-(2-нитрофенилтио)бензамид.

В 200 мл бензола суспендировали 20,0 г 2-(2-нитрофенилтио)бензойной кислоты и 40 мл тионил хлорида и полученную суспензию нагревали в течение 6 ч с обратным холодильником. Растворитель и избыток хлористого тионила отгоняли при пониженном давлении, в результате чего получали 22 г 2-(2- нитрофенилтио)бензоил хлорида в виде желтых кристаллов. Без дополнительной очистки этот продукт растворяли в смеси 200 мл эфира и 100 мл хлористого метилена и газообразного аммония, барботировали через раствор в течение 15 мин при охлаждении системы льдом. Затем смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, после чего выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и горячим этанолом с получением 18,4 г целевого соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 166 - 167^oC.

Стадия 3. 2-(2-нитрофенилтио)бензонитрил.

В смеси из 12,7 г пиридина и 80 мл диоксина суспендировали 8,8 г 2-(2-нитрофенилтио)бензамида, после чего прикапывали 10,1 г ангидрида трифторуксусной кислоты при охлаждении системы льдом и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и горячим этанолом и сушили. В результате получали 7,84 г целевого соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 166 - 167^oC.

Стадия 4. 2-(2-аминофенилтио)бензонитрил.

В смеси, состоящей из 40 мл концентрированной соляной кислоты, 60 мл метанола и 40 мл N,N-диметилформамида, суспендировали 6,6 г 2-(2-нитрофенилтио)бензонитрила с последующим добавлением 8,64 г порошкообразного железа en bloc. и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60^oC. Затем реакционную смесь разбавляли водой и осадок экстрагировали эфиром. Экстракт промывали водным раствором кислого карбоната натрия и водой, после чего сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке (Вакогель С200) с использованием в качестве элюента смеси этил ацетат -н.гексан (1:4). Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этил ацетат - н.гексан с получением 4,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 86 - 89^oC.

Стадия 5. N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-гексилоксибензамид.

В 2 мл хлористого тионила растворяли 1,03 г 4-гексилоксибензойной кислоты, и полученный раствор нагревали в течение 1 ч с обратным холодильником. Избыток хлористого тионила отгоняли и остаток сушили в вакууме с получением 4-гексилоксибензоил хлорида. Отдельно 1,00 г 2-(2-аминофенилтио)бензонитрила и 0,89 г триэтиламина растворяли в 10 мл эфира и при перемешивании полученного раствора при его охлаждении льдом добавляли раствор указанного выше 4-гексилоксибензоил хлорида в 5 мл эфира. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. На следующее утро добавляли воду и водный раствор кислого карбоната натрия и полученный в результате осадок экстрагировали этил ацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из смеси этил ацетат - н.гексан с получением 1,27 г целевого соединения в виде белых призм.

В соответствии с методикой справочного примера 5 получали следующие соединения.

(E)-N-/5-хлор-2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(2- гептенилокси)бензамид;
N-/5-хлор-2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-гексилоксибензамид.

Справочный пример 6. Метил 4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Стадия 1. N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-гидроксибензамид.

В 60 мл эфира растворяли 2,6 г 2-(2-аминофенилтио)бензонитрила (полученного в соответствии со справочным примером 5, стадия 4) и 2,8 г пиридина, после чего прикапывали раствор 2,7 г 4-ацетоксибензоил хлорида в эфире при охлаждении системы льдом и перемешивании. После завершения прикапывания смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Эфир отгоняли и к остатку добавляли этанол. Полученные в результате кристаллы собирали фильтрацией и промывали этанолом. Затем кристаллы суспендировали в 70 мл этанола и после добавления 7 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой и разбавляли водой. Выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией и сушили с образованием 3,3 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Стадия 2. Метил 4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбамоил/феноксиацетат.

В 100 мл N, N-диметилформамида растворяли 1,0 г N-/2-(2- цианофенилтио)фенил/-4-гидроксибензамида и 0,49 г метил бромацетата, после чего добавляли 0,6 г карбоната калия и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой водным этанолом с получением 1,2 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

В соответствии с методикой справочного примера 6 получали следующие соединения.

N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(2-хинолилметокси)бензамид;
N-[2-(2-цианофенокси)фенил]-4-(2-хинолилметокси)бензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(7-хлор-2- хинллилметокси)бензамид;
N-/2-цианофенилтио)фенил/-4-(6-гидроксигексилокси)бензамид;
этил 4-/4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбамоил/фенокси/бутират;
этил 6-/4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбамоил/фенокси/гексанат;
этил 4-/2-(2-цианофенокси)фенилкарбамоил/феноксиацетат;
N-/2-(2-цианофенокси)фенил/-4-гептилоксибензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-пентилоксибензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(5-оксогексилокси)-бензамид;
N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-цианометоксибензамид;
этил 2-/4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбамоил/фенокси/пропионат;
этил 2-метил-2-/4-/2-(2- цианофенилтио)фенилкарбамоил/фенокси/пропионат;
N-/2-(2-цианофенокси)фенил/-4-(6-гидроксигексилокси)бензамид;
N-/2-(2-цианофенокси)фенил/-4-(5-оксогексилокси)бензамид;
этил 4-/4-/2-(2-цианофенокси)фенилкарбамоил/фенокси/бутират;
этил 6-/4-/2-(2-цианофенокси)фенилкарбамоил/фенокси/гексанат.

Справочный пример 7. 2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин.

В 25 мл ДМФ суспендировали 2,4 г 2-(2-аминофенилтио)бензонитрила (полученного в соответствии с методикой справочного примера 5, стадия 4), 3,4 г азида натрия и 1,7 г хлористого аммония и полученную суспензию перемешивали в течение 5 ч при 110 - 120^oC. После охлаждения системы реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли уксусной кислотой и экстрагировали этил ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали и остаток перекристаллизовывали из этил ацетата и изопропилового эфира с получением 1,9 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 153 - 156^oC.

По той же методике, что описана в справочном примере 7, получали следующие соединения.

5-хлор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
5-метокси-2-/2-(1H-тетразол-5/ил)фенилтио/анилин;
3-фтор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
5-метил-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/-5-трифторметиланилин;
5-фтор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
4-метил-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
3-хлор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
4-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/4-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/3-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/4-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/3-метокси-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/5-метокси-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/3-метил-2-(1H-ттразол-5-ил)фенилтио/анилин;
4-хлор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио)анилин;
4-метокси-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
4-гидрокси-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
5-гидрокси-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/анилин;
2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/-N-метиланилин.

Справочный пример 8. N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(5-гидроксигексилокси)бензамид.

В 30 мл тетрагидрофурана суспендировали 3,33 г N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(5-оксогексилокси)бензамида (полученного в соответствии со справочным примером 6, стадия 2), после чего добавляли раствор 0,31 г борогидрида натрия в метаноле и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли хлороформ и смесь промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этил ацетат - н. гексан с получением 3.15 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Тем же способом, что описан в справочном примере 8, получали следующие соединения.

N-/2-(2-цианофенокси)фенил/-4-(5-гидроксигексилокси)бензамид.

Справочный пример 9. Этил 4-/2-(2-цианофенилсульфинил)фенилкарбамоил/феноксиацетат.

К раствору 1,51 г этил 4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбамоил)феноксиацетата (полученного в соответствии с методикой справочного примера 6, стадия 2) в 5 мл хлороформа прикапывали раствор 0,87 г 70% m-хлорпербензойной кислоты в 20 мл хлороформа и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь промывали водным раствором кислого карбоната натрия и сушили над сульфатом магния, после чего отгоняли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смеси этил ацетат - н. гексан с получением 1,3 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 128 - 130^oC.

Тем же способом, что описан в справочном примере 9, получали следующие соединения.

Этил 4-/4-/2-(2-цианофенилсульфинил)фенилкарбамоил/фенокси/бутират. Этил 6-/4-/2-(2-цианофенилсульфинил)фенилкарбамоил/фенокси/гексанат;
N-/2-(2-цианофенилсульфинил)фенил/-4-(6-гидроксигексилокси); бензамид;
N-/2-(2-цианофенилсульфинил)фенил/-4-(5-гидроксигексилокси) бензамид.

Справочный пример 10. Этил 4-/2-(2-цианофенилсульфонил) фенилкарбамоил/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

К раствору 1,51 г этил 4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбамоил/ феноксиацетата (полученного в соответствии со справочным примером 6, стадия 2) в 5 мл хлороформа прикапывали раствор 1,73 г 70% m-хлорбензойной кислоты в 30 мл хлороформа и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывали водным раствором кислого карбоната натрия и сушили над сульфатом магния и после этого отгоняли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смеси этил ацетат - н. гексан с получением 1,51 целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 131 - 132^oC.

Тем же способом, что описан в справочном примере 10, получали следующие соединения.

Этил 4-/4-/2-(2-цианофенилсульфонил)фенилкарбамоил/фенокси/ бутират;
Этил 6-/4-/2-(2-цианофенилсульфонил)фенилкарбамоил/фенокси/ гексанат;
N-/2-(2-цианофенилсульфонил)фенил/-4-(6-гидроксигексилокси) бензамид;
N-/2-(2-цианофенилсульфонил)фенил/-4-(5-гидроксигексилокси) бензамид.

Справочный пример 11. Альтернативный способ получения 2-(2- аминофенилтио)бензонитрила (продукт справочного примера 5, стадии 4).

В 10 мл ДМФ растворяли 1,25 г ортоаминотиофенола с последующим добавлением 1,38 г карбоната калия. Смесь предварительно нагревали при 100^oC и после добавления 1,45 г o-хлорбензонитрила ее перемешивали в токе аргона в течение 1 ч при 100^oC. К реакционной смеси добавляли смесь воды со льдом и полученную смесь экстрагировали в присутствии этил ацетата. Экстракт дважды промывали водой и сушили над сульфатом магния, после чего отгоняли растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смеси н. гексан - изопропиловый эфир с получением 1,91 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 88 - 90^oC.

Тем же способом, что описан в справочном примере 11, получали следующие соединения.

2-(2-аминофенилтио)-6-хлорбензонитрил;
2-(2-аминофенилтио)-5-хлорбензонитрил;
2-(2-аминофенилтио)-6-метоксибензонитрил;
2-(2-аминофенилтио)-4-метоксибензонитрил;
2-(2-аминофенилтио)-6-метилбензонитрид.

Справочный пример 12. 3-(2-аминофенилтио)-2-(1H-тетразол-5-ил) фенол.

В 14 мл 1,4 М раствора этилтиолата натрия в N,N-диметилформамиде растворяли 0,6 г 2-/3-метокси-2-(1H-тетразол-5-ил) фенилтио/анилина (полученного по способу, описанному в справочном примере 7) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли смесь воды со льдом и полученную смесь слабо подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем с использованием 5% метанолхлороформа в качестве элюента с получением 0,2 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 220 - 225^oC (разл.)
Тем же способом, что описан в справочном примере 12, получали следующие соединения.

3-(2-аминофенилтио)-4-(1H-тетразол-5-ил)фенол.

Справочный пример 13. 2-/2-(метиламино)фенилтио/бензонитрил.

Стадия 1. 2-/2-(трифторацетиламино)фенилтио/бензонитрил.

В 25 мл хлористого метилена растворяли 2,3 г 2-(2-аминофенилтио)бензонитрила (полученного в соответствии со справочным примером 5, стадия 4) и 1,1 г триэтиламина, после чего прикапывали 2,2 г ангидрида трифторуксусной кислоты при охлаждении системы льдом и перемешивания. После завершения прикапывания смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из 50% водного этанола с получением 2,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Стадия 2. 2-/2-(N-метил-N-трифторацетиламино)фенилтио/ бензонитрид.

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяли 2,8 г 2-/2-(трифторацетиламино)фенилтио)бензонитрила с последующим добавлением 2,4 г иодистого метила и 2,4 г карбоната калия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой. Выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и водным этанолом с получением 2,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Стадия 3. 2-/2-(метиламино)фенилтио/бензонитрид.

В 20 мл этанола суспендировали 2,8 2-/2-(N-метил-N-трифторацетиламино)фенилтио/бензонитрила с последующим добавлением 4 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и смесь нагревали на водяной бане в течение 5 мин. После охлаждения кристаллы собирали фильтрацией и промывали 50%-ным водным этанолом с получением 1,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Пример 1. N-/2-/3-/1-(1H-тетразол-5-ил)этокси/фенокси/фенил/-4-гексилоксибензамид.

В 30 мл хлористого метилена растворяли 2,1 г 2-/3-/1-(1H-тетразол-5-ил)этокси/фенокси/анилина и 2,2 г триэтиламина, после чего прикапывали раствор 1,7 г 4-гексаилоксибензоил хлорида в бензоле при охлаждении системы льдом и перемешивании. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли смесь воды со льдом и после подкисления смеси разбавленной соляной кислотой отделяли метиленхлоридный слой. Метиленхлоридный раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали, а масляный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ-метанол (100: 1) в качестве элюента, с получением 2,2 г целевого соединения в виде светло-желтого масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃): 0,7-1,9 (14H, мультиплет) 3,91 (2H, триплет, 1 = 6 Гц) 5.70 (1H, квартет, 1 = 7 Гц), 6.4-7.3 (1-H, мультиплет), 7.56 (2H, дублет, 1 = 9 Гц), 8.1-8.4 (2H, мультиплет), 11 (1H, широкий).

Пример 2. N-/2-3-/1-(1H тетразол-5-ил)этокси/-фенокси/фенил/-4-гексилоксибензамид, натриевая соль.

В 30 мл эфира растворяли 2,0 г N-/2-/3-/1-(1H-тетразол-5-ил) этокси/фенокси/фенил/-4-гексилоксибензамида с последующим добавлением раствора 90 мг натрия в этаноле и полученную смесь досуха концентрировали в вакууме. После добавления изопропилового эфира полученное в результате вспененное твердое вещество измельчали, фильтровали и сушили с получением 1,9 г натриевой соли в виде белого аморфного порошка.

Элементный анализ для C₂₈H₃₀N₅O₄NaH₂O.

Вычислено, %: C - 62.10, H - 5.96, N - 12.93.

Найдено, %: C - 62.54, H - 6.57, N - 13.09.

Пример 3. N-/2-/3-(1H-тетразол-5-ил)метоксифенокси/фенил/-4-гексилоксибензамид.

В 15 мл N, N-диметилформамида (ДМФ) растворяли 1,5 г N-/2-(3-цианометоксифенокси)фенил/-4-гексилоксибензамида с последующим добавлением 0,44 г азида натрия и 0,37 г хлористого аммония и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 105-110^oC. После охлаждения реакционную смесь разбавляли смесью лед-вода и подкисляли хлористоводородной кислотой. Полученный в результате остаток собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из этанола с получением 1,35 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 158-159^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₉N₅O₄.

Вычислено, %: C - 66.51, H - 6.00, N - 14.36.

Найдено, %: C - 66.67, H - 6.20, N - 14.42. Пример 4. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4-(4-фенилбутокси)бензамид.

В 20 мл ДМФ растворили 1,35 г N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-(4-фенилбутокси)бензамида, 0.55 г азида натрия и 0.46 г хлористого аммония и смесь перемешивали в течение 5 с при 110-115^oC. Затем добавляли 0,18 г азида натрия и 0,15 г хлористого аммония и смесь перемешивали в течение 2 ч при 110-115^oC. После добавления смеси льда с водой реакционную смесь нейтрализовали разбавленной соляной кислотой и осадок собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из этанола с получением 0,95 г целевого соединения, т.пл. 156-159^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₂₇N₅O₂S.

Вычислено, % C - 69.08, H - 5.22, N - 13.43.

Найдено, %: C - 68.93, H - 5.45, N - 13.32.

Пример 5. Метил 4-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

В 10 мл ДМФ суспендировали 1,1 г метил 4-/2-(2-цианофенилтио)фенилкарбомаил/феноксиацетата, 0.85 г азида натрия и 0.7 г хлористого аммония и полученную смесь перешивали в течение 8 ч при 110-120^oC. После охлаждения реакционную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой и разбавляли водой. Полученный в результате осадок подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (хлороформ-этанол=50:1) с получением 0,4 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 204-205^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₄S.

Вычислено, %: C - 59.86, H - 4.15, N - 15.18.

Найдено, %: C - 59.95, H - 4.23, N - 15.22.

ИК-спектр, см^-1(KBr): 3380, 3100-2200, 1760, 1680, 1600, 1580, 1500, 1440, 1300, 1220.

Пример 6. 4-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

В 10 мл этанола суспендировали 0.38 г метил 4-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/-n-феноксиацетата с последующим добавление 1 мл 10% раствора гидроксида натрия и смесь нагревали на водяной бане в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой и разбавляли водой. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой, этанолом и этим ацетатом с получением 0,32 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 252-253^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S:
Вычислено %: C: 59.05 H: 3.83 N 15.65.

Найдено %: C: 58.93 H: 4.06 N: 15.43.

Пример 7. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4-гексилоксибензамид.

В 20 мл ДМФ растворяли 1,20 г N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-гексилоксибензамид с последующим добавлением 0,36 г азида натрия и 0,30 г хлористого аммония и полученную смесь перемешивали при 120^oC в течение 3 ч. Затем те же количества азида натрия и хлористого аммония, что указаны выше, добавляли дважды с интервалом в 3 ч. Затем реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и полученные кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. Такие кристаллы растворяли в хлороформе и сушили над сульфатом магния и отгоняли растворитель. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат - н.гексан с получением 1,1 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 154-156^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₂S.

Вычислено, %: C: 65.94 H: 5.75 N: 14.79.

Найдено, %: C: 66.01 H: 6.03 N: 14.78.

Пример 8. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)финилсульфинил/фенил/-4-гексилоксибензамид.

К раствору 2,5 г N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4-гексилоксибензамида в 30 мл хлороформа добавляли 1,5 г 80% m-хлорбензойной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и после этого отгоняли растворитель. Затем к остатку добавляли смесь этил ацетат - хлороформ и полученные в результате кристаллы собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из смеси этанол - хлороформ с получением 0,67 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 206-210^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₃S 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 63.20 H: 5.61 N: 14.17.

Найдено, %: C: 63.12 H: 5.74 N: 14.25.

Пример 9. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилсульфонил/фенил-4-гексилоксибензамид.

К раствору 2,0 г N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4-гексилоксибензамида в 20 мл хлороформа добавляли 2,0 г 80% м-хлорпербензойной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы промывали хлороформом и перекристаллизовывали из смеси этанол-хлороформ с получением 1,44 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 203-205^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 61.77 H: 5.38 N: 13.85.

Найдено, %: C: 61.57 H: 5.42 N: 13.67.

Аналогичным методом получали следующие соединения.

Пример 10. N-/2-/3-(1H-тетразол-5-ил)метоксифенокси/фенил/-4- гептилоксибензамид.

Температура плавления: 154-156^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₃₁N₅O₄:
Вычислено, %: C: 67.05 H: 6.23 N: 13.96.

Найдено, % C: 67.04 H: 6.46 N: 13.67
Пример 11. N-/2-/3-(1H-тетразол-5-ил)фенокси/фенил/-4- гексилоксибензамид.

Температура плавления: 172-173^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₃:
Вычислено, %: C: 68.25 H: 5.95 N: 15.31.

Найдено, % C: 68.38 H: 5.94 N: 15.34.

Пример 12. N-/2-/3-(1H-тетразол-5-ил)метилфенокси/фенил-4- гексилоксибензамид.

Температура плавления: 99-104^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₉N₅O₃:
Вычислено, %: C: 68.77 H: 6.20 N: 14.85.

Найдено,%: C: 68.75 H: 6.38 N: 14.70.

Пример 13. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)метилфенокси/фенил/-4- гексилоксибеназамид.

Температура плавления: 142-143^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₉N₅O₃:
Вычислено,%: C: 68.77 H: 6.20 N: 14.85.

Найдено, %: C: 68.76 H: 6.25 N: 14.61.

Пример 14. (E)-N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4- (2-гептенилокси)бензамид.

Температура плавления: 154-155^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇N₅O₂S:
Вычислено, %: C: 66.78 H:5.60 N: 14.42.

Найдено, %: C: 66.82 H: 5.54 N: 14.31.

Пример 15. (E)-/3-хлор-2-/-2(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/- фенил/4-(2-гептенилокси)бензамид.

Температура плавления: 149-150^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆ClN₅O₂S:
Вычислено, %: C: 62.36 H: 5.04 N: 13.47.

Найдено, %: C: 62.14 H: 5.49 N: 13.04.

Пример 16. (E)-N-/5-хлор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенил/4-(2-гептенилокси)бензамид.

Температура плавления: 187-188^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₆ClN₅O₂S:
Вычислено, %: C: 62.36 H: 5.04 N: 13.47.

Найдено, %: C: 62.31 H: 5.08 N: 13.38.

Пример 17. (E)-N-/4-метокси-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенил-4-(2-гептенилокси)бензамид.

Температура плавления: 156-158^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₉N₅O₃S:
Вычислено, %: C: 65.22 H: 5.67 N: 13.58.

Найдено, %: C: 65.22 H: 5.64 N: 13.20.

Пример 18. N-/3-хлор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4- (4-фенилбутокси)бензиамид.

Температура плавления: 145-147^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₂₆ClN₅O₂S 1/2 H₂O.

Вычислено, %: C: 63.76 H: 4.82 N: 12.39.

Найдено, %: C: 63.50 H:4.75 N: 12.07.

Пример 19. N-/3-фтор-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил-4- (4-фенилбутокси/бензамид.

Температура плавления; 175-177^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₂₆FN₅O₂S:
Вычислено, %6 C: 66.77 H: 4.86 N: 12.98.

Найдено, %: C: 66.93 H 4.89 N: 12.51.

Пример 20. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4- пентилоксибензамид.

Температура плавления: 170-171^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₅N₅O₂S:
Вычислено, %: C: 65.34 H: 5.48 N: 15.24.

Найдено, %: C: 65.46 H: 5.49 N: 15.00.

Пример 21. N-/5-хлор-2-/2-(1H-тетрахол-5-ил)фенилтио/фенил/ 4-гексилоксибензамид.

Температура плавления: 191-193^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆ClN₅O₂S:
Вычислено, %: C: 61.47 H: 5.16 N: 13.79.

Найдено, %: C: 61.51 H: 5.39 N: 13.69.

Пример 22. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4- гептилоксибензамид.

Температура плавления: 157-158^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₉N₅O₂S:
Вычислено, %: C: 66.50 H: 5.99 N: 14.36.

Найдено, %: C: 66.66 H: 5.84 N: 14.26.

Пример 23. (E)-N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4- гексенилокси/бензамид.

Температура плавления: 177-178^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅H₅O₂S:
Вычислено, %: C: 66.22 H: 5.34 N: 14.85.

Найдено %: C: 66.39 H: 5.42 N: 14.91.

Пример 24. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси/фенил/-4- гексилбензамид.

Температура плавления: 159-161^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₃:
Вычислено, %: C: 68.25 H: 5.95 N: 15.31.

Найдено, %: C: 68.55 H: 6.22 N: 15.20.

Пример 25. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4- (хинолин-2-илметокси/бензамид.

Температура плавления: 198-200^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₂₂N₆O₂S:
Вычислено, %: C: 67.91 H: 4.18 N: 15.85.

Найдено, %: C: 67.86 H: 4.49 N: 15.70.

Пример 26. N-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенокси/фенил/-4- (хинолин-2-илметокси/бензамид.

Температура плавления: 244-226^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₂₂N₆O₃ 1/4 H₂O.

Вычислено %: C: 69.42 H: 4.37 N: 16.19.

Найдено %: C: 69.50 H: 4.76 N: 15.82/
Пример 27. N-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4-(7-хлорхинолин -2-илметокси/бензамид.

Температура плавления: 225-226^oC.

Элементный анализ для C₃₀H₂₁CIN₆O₂S:
Вычислено %: C: 63.77 H: 3.75 N : 14.87.

Найдено, %: C: 63.33 H: 3.77 N : 14.59.

Пример 28. 4-/4-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбаиомл/фенокси/бутановая кислота.

Температура плавления: 188^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 60.62 H: 4.45 N: 14.73.

Найдено, %: C: 60.65 H: 4.71 N: 14.78.

Пример 29. N-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4 -6(-гидроксигексилокси)бензамид.

Температура плавления: 192-193^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₃S:
Вычислено, %: C: 63.78 H: 5.56 N: 14.30.

Найдено, %: С: 63.76 H: 5.51 N : 14.23.

Пример 30. 4-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенокси/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 123-125^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₅1/2 H₂O:
Вычислено, %: C: 59.99 H: 4.12 N : 15.90.

Найдено, %: C: 60.23 H: 4.20 N: 15.94.

Пример 31. 6-/4-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил /фенокси/гексановая кислота.

Температура плавления: 185-186^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 62.01 H: 5.00 N: 13.91.

Найдено, %: C: 61.97 H: 4.97 N: 13.84.

Пример 32. Этил 4-/4-/2-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/фенокси/бутират.

Температуры плавления: 173-175^oC.

ИК-спектр, см^-1(KBr): 3375, 3100-2300, 1735, 1680, 1600, 1580, 1500, 1435, 1250.

Пример 33. Этил 6-/4-/2-/2-(2H-тетразол -5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/фенокси/гексанат.

Температура плавления: 137-138^oC.

ИК-спектр, см^-1(KBr): 3380, 3200-2300, 1730, 1680, 1600, 1575, 1500, 1435, 1245.

Пример 34. N-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенокси/фенил-4 -5-гидроксигексилокси)бензамид.

Температура плавления: 175-175^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₄:
Вычислено, %: C: 65.95 H: 5.75 N: 14.79.

Найдено, %: C: 66.01 H: 5.64 N : 14.91.

Пример 35. 6-/4-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенокси/фенилкарбамоилфенокси/гексановая кислота.

Температура плавления: 153-154^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₅O₅:
Вычислено, %: C: 64.32 H: 5.19 N: 14.42.

Найдено, %: C: 63.99 H: 5.22 N: 14.32.

Пример 36. 4-/4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоли/фенолксибутановая кислота.

Температура плавления: 197-198^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₅O₅.

Вычислено, %: C: 62.74 H: 4.61 N: 15.24.

Найдено %: C: 62.82 H: 4.75 N: 15.11.

Пример 37. N-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенокси/фенил/-4 -5-гидроксигексилокси/бензамид.

Температура плавления: 142-144^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₄ 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 65.33 H: 5.80 N: 14.65.

Найдено, %: C: 65.39 H: 5.75 N: 14.59.

Пример 38. N-/2-/2-/IH-тетразол-5-/фенилтио/фенил/-4-/5 -гидроксигексилокси/бензамид.

Температура плавления: 161-163^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₃S:
Вычислено, %: C: 63.78 H: 5.56 N: 14.30.

Найдено, % C: 63.40 H: 5.56 N: 14.04.

Пример 39. N-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфинил/фенил -4-/6-гидроксигексилокси/бензамид.

Температура плавления: 196-198^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 61.77 H: 5.38 N: 13.85.

Найдено, % C: 61.33 H: 5.45 N: 13.87.

Пример 40. 6-/4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфинил/фенилкарбамоил/фенокси/гексановая кислота.

Точка плавления: 235-236^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₅O₅S:
Вычислено, % C: 60.10 H: 4.85 N: 13.48.

Найдено, %: C: 59.70 H: 4.82 N: 13.24.

Пример 41. 4-/-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфинил -фенилкарбамоил/фенокси/масляная кислота.

Температура плавления: 254-255^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₅O₅S 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 58.11 H: 4.37 N : 14.12.

Найдено, %: C: 58.02 H: 4.31 N: 14.20.

Пример 42. 4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфинил/ фенил-карбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 272-274^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₅S 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 56.47 H: 3.77 N : 14.97.

Найдено, %: C: 56.45 H: 3.95 N: 15.04.

Пример 43. N-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфинил/фенил/ -4-/5-гидроксигексилокси/бензамид.

Температура плавления: 195-195^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₄S 1/4 H₂O.

Вычислено, %: C: 61.22 H: 5.43 N: 13.73.

Найдено, %: C: 61.16 H: 5.48 N: 13.76.

Пример 44. N-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфонил/фенил -4-/6-гипроксигексилокси/бензамид.

Температура плавления: 182-184^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 59.87 H: 5.22 N: 13.43.

Найдено, %: C: 59.76 H: 5.38 N: 13.13.

Пример 45. 6-/4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфонил- фенилкарбамоил/фенокси/гексановая кислота.

Температура плавления: 219-221^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₅O₆S:
Вычислено, %: C: 58.31 H: 4.70 N: 13.08.

Найдено, %: C: 58.22 H: 4.69 N: 12.98.

Пример 46. 4-/4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфонил- фенилкарбамоил/фенокси/масляная кислота.

Температура плавления: 238-239^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₆H₂₁N₅O₆S:
Вычислено, %: C: 56.80 H: 4.17 N: 13.80.

Найдено, %: C: 56.76 H: 4.08 N: 14.06.

Пример 47. 4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфонил/фенил -карбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 222-224^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₆S:
Вычислено, %: C: 55.11 H: 3.57 N: 14.61.

Найдено, %: C: 54.97 H: 3.55 N: 14.40.

Пример 48. N-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилсульфонил/фенил/ 4-/5-гидроксигексилокси/бензамид.

Температура плавления: 170-171^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₇N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 59.87 H: 5.22 N: 13.43.

Найдено, %: C: 59.74 H: 5.35 N: 13.28.

Пример 49. 4-/2-/4-/IH-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоил- феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 268-270^oC (разл).

Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₅:
Вычислено, %: C: 61.25 H: 3.97 N: 16.23.

Найдено, %: C: 60.88 H: 4.33 N: 15.97.

Пример 50. 2-/4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/ фенилтио/фенилкарба -молфетокси/пропионовая кислота.

Температура плавления: 207-209^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 59.86 H: 41.15 N: 15.18.

Найдено,%: C: 59.61 H: 4.36 N: 15.02.

Пример 51. 2-метил-2-/4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилтио/ фенилкарбамоил/фенокси//пропионовая кислота.

Температура плавления: 186-188^oC (разл).

Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₅O₄S 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 60.05 H: 4.51 N: 14.59.

Найдено, %: C: 60.25 H: 4.69 N: 14.28.

Пример 52. Этил 4-/2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 202-203^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₅O₄S:
Вычислено, %6 C: 60.62 H: 4.45 N: 14.73.

Найдено, %: C: 60.57 H: 4.53 N: 14.71.

Пример 53. Пропил 4-2-/2-/IH-тетразол-5-ил/фенилтио/фенил- карбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 174-176^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₃N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 61.34 H: 4.74 N: 14.31.

Найдено, % C: 61.56 H: 4.84 N: 14.31.

Пример 54. Изоамил 4-/2-/2-1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 120-122^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 62.65 H: 5.26 N: 13.53.

Найдено, % C: 62.83 H: 5.43 N: 13.62.

Пример 55. Этил 4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилсульфинил/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления 215-216^oC (разл.)
ИК-спектр, см^-1 (KВг): 3700-2200, 1725, 1605, 1495, 1435, 1250.

Пример 56. Этил 4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилсульфонил/фенилкабамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 162-163^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 1740, 1680, 1600, 1500, 1315, 1220.

Пример 57. Этил 4-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилсульфинил/фенилкарбамоил/фенокси/бутират.

Температура плавления: 204-206^oC (разл.)
ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 1730, 1635, 1600, 1300, 1255.

Пример 58. Этил 4-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилсульфонил/фенилкарбамоил/фенокси/бутират.

Температура плавления: 182-184^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 3360, 1740, 1670, 1580, 1505, 1325, 1255.

Пример 59. Этил 6-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилсульфинил/фенилкарбамоил/фенокси/гексаноат.

Температура плавления: 188-189^oC.

ИК-спектр, см^-1: 3700-2200, 1730, 1640, 1605, 1580, 1520, 1500, 1440, 1255.

Пример 60. Этил 6-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилсульфонил/фенилкарбамоил/фенокси/гексаноат.

Температура плавления: 180-181^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 3360, 1725, 1670, 1605, 1580, 1550, 1320, 1255.

Пример 61. Этил 4-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоил/фенокси/бутират.

Температура плавления: 162-164^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2300, 3360, 1730, 1640, 1610, 1510, 1280, 1260.

Пример 62. Этил 6-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоил/фенокси/гексаноат.

Температура плавления: 140-141^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2500, 3350, 2950, 1725, 1640, 1605, 1500, 1260, 1250.

Пример 63. Этил 2-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил(фенилтио/фенилкарбамоил/фенокси/пропионат.

Температура плавления: 157-158^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 3380, 1725, 1680, 1600, 1580, 1500, 1435, 1240.

Пример 64. Этил 2-метил-2-/4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/фенокси/пропионат.

Температура плавления: 157-158^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 3350, 1720, 1640, 1600, 1490, 1470, 1255.

Пример 65. Этил 4-/2-/4-/1H-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 206-208^oC (разл.)
ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 3420, 1750, 1625, 1605, 1505, 1450, 1220.

Пример 66. Этил 4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 162-163^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3355, 3200-2200, 1745, 1625, 1600, 1495, 1470, 1260, 1220.

Пример 67. Бутил 4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

В смесь, состоящую из 6 мл пиридина и 80 мл хлористого метилена, растворяли 5.3 г 2-/2-/1H-тетразол-5-/фенилтио/анилина с последующим прикапыванием 5,4 г бутил 4-хлорформилфеноксиацетата и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем отгоняли растворитель и остаток перекристаллизовывали из водного этанола, после чего перекристаллизовывали из этил ацетата с получением 8.1 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 133-135^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 62.01 H: 5.00 N:13.91.

Найдено, %: C: 61.98 H: 5.09 N: 13.87.

Тем же способом, что и в примере 67, получали следующие соединения.

Пример 68. Этил 4-/5-хлор-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 206-208^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3370, 3100-2300, 1745, 1680, 1600, 1565, 1500, 1410, 1220.

Пример 69. Этил 4-/5-метокси-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 195-197^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3380, 3200-2300, 1755, 1680, 1600, 1575, 1500, 1450, 1200.

Пример 70. Этил 4-/3-фторо-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтиро/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 208-209^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3390, 3200-2300, 1760, 1680, 1600, 1580, 1500, 1465, 1220.

Пример 71. Этил 2-метокси-4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 179-181^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3380, 3100-2300, 1730, 1680, 1580, 1500, 1435, 1270, 1210.

Пример 72. Бутил 4-/5-метил-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 146-148^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3380, 3200-2300, 1740, 1685, 1600, 1570, 1500, 1450, 1210.

Пример 73. Бутил 4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/-5-трифторметил/фенилкарбамоил/ феноксиацетат.

Температура плавления: 190-192^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3380, 3200-2300, 1760, 1605, 1580, 1530, 1505, 1430, 1325.

Пример 74. Бутил 4-/5-фтор-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 177-179^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3360, 3200-2300, 1740, 1680, 1585, 1520, 1500, 1430, 1250.

Пример 74. Бутил 4-/5-фтор-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 161-162^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3380, 3200-2300, 1740, 1680, 1600, 1500, 1300, 1210.

Пример 76. Этил 4-/3-хлор-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтиофенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 180-182^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3360, 3200-2300, 1760, 1670, 1605, 1570, 1500, 1450, 1210, 1180.

Пример 77. Этил 3-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 130-133^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3370, 3200-2200, 1740, 1675, 1575, 1525.

Пример 78. Этил 2-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенил-карбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 145-146^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 1760, 1635, 1575, 1520.

Пример 79. Этил 4-/4-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенил-карбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 232-234^oC (разл.)
ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3200-2200, 1780, 1650, 1605, 1505.

Пример 80. Этил 3-/4-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 176-179^oC (разл.)
ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3270, 3700-2200, 1740, 1650, 1585.

Пример 81. Этил 2-/4-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 97-99^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3320, 3700-2200, 1750, 1655, 1585, 1525.

Пример 82. Этил 4-/2-/3-/1H-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 165-166^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3700-2200, 1755, 1600, 1500, 1445.

Пример 83. Этил 4-/2-/4-/1H-тетразол/-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 148-149^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3380, 3200-2200, 1750, 1670, 1605, 1580, 1520, 1500, 1435, 1300.

Пример 84. Этил 3-/2-/4-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 88-90^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3370, 3200-2200, 1745, 1680, 1650, 1580, 1520, 1490, 1440, 1310, 1200.

Пример 85. Этил 2-/2-/4-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 155-157^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3450, 3200-2200, 1755, 1635, 1600, 1580, 1520, 1490, 1420, 1315, 1205.

Тем же способом, что описан в примере 6, получали следующие соединения.

Пример 86. 4-/5-хлор-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 217-220^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₆ClN₅O₄ 7/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 51,46 H: 3,83 N: 13,64.

Найдено, %: С: 51,59 H: 3,97 N: 13,35.

Пример 87. 4-/5-метокси-2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 244-246^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 57,85 H: 4,01 N: 14,67.

Найдено, %: C: 57,63 H: 4,29 N: 14,37.

Пример 88. 4-/4-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 250-251^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 59,05 H: 3,83 N: 15,65.

Найдено, %: C: 59,02 H: 3,63 N: 15,45.

Пример 89. 2-/4-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 257-259^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 58,46 H: 3,90 N: 15,50.

Найдено, %: C: 58,43 H: 3,98 N: 15,49.

Пример 90. 3-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 214,5 - 215,5^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 59,05 H:3,83 N:5,65.

Найдено, %: C: 59,13 H: 3,84 N: 15,61.

Пример 91. 4-/3-фтор-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 225-227^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₆FN₅O₄S 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 56,23 H: 3,54 N: 14,90.

Найдено, %: C: 56,08 H: 3,84 N: 14,98.

Пример 92. 2-метокси-4-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 218-220^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 57,85 H: 4,01 N: 14,67.

Найдено, %: C: 57,72 H: 4,28 N: 14,62.

Пример 93. 3-/4-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 233-234^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 59,05 H: 3,83 N: 15,65.

Найдено, %: C: 58,85 H: 3,60 N: 15,60.

Пример 94. 4-/5-метил-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 246-247^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₄S 1/5 H₂O.

Вычислено, %: C: 59,40 H: 4,20 N: 15,06.

Найдено, %: C: 59,40 H: 4,11 N: 15,06.

Пример 95. 4-/2-/3-/1H-тетразол-5-ил/фенокси/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 179-183^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₅ 1/4 H₂O.

Вычислено, %: C: 60,62 H: 4,06 N: 16,07.

Найдено, %: C: 60,49 H: 4,28 N: 15,77.

Пример 96. 2-/2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 191-193^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 59,05 H: 3,83 N: 15,65.

Найдено, %: C: 58,84 H: 3,84 N: 15,46.

Пример 97. 4-/2-/2-/1H-тетразоил-5-ил/фенилтио-5-трифторметил/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 275-277^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₆F₃N₅O₄S7/4 H₂O.

Вычислено %: C: 50.50 H: 3.59 N: 12.80.

Найдено %: C: 50.43 H: 3.43 N: 12.83.

Пример 98. 4-/5-фтор-2-/2-1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 218 - 220^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₆FN₅O₄S 1/2 H₂O.

Вычислено, %: C: 55.69 H: 3.61 N: 14.76.

Найдено, %: C: 55.83 H: 3.87 N: 14.71.

Пример 99. 4-/4-метил-2-/2-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 246 - 248^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₄S 1/4 H₂O.

Вычислено, %: C: 59.28 H: 4.22 N: 15.03.

Найдено, %: C: 59.25 H: 4.37 N: 14.99.

Пример 100. 4-/2-/4-/1H-тетразол-5-ил/фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 252 - 253^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 59.05 H: 8.83 N: 15.65.

Найдено, %: C: 58.99 H: 3.88 N: 15.55.

Пример 101. 3-/2-/4-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 285 - 288^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S 3/2 H₂O.

Вычислено, %: C: 55.69 H: 4.25 N: 14.76.

Найдено, %: C: 55.88 H: 4.00 N: 15.06.

Пример 102. 2-/2-/4-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 253 - 254^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₄S:
Вычислено, %: C: 59.05 H: 3.83 N: 15.65.

Найдено, %: C: 58.98 H: 3.65 N: 15.45.

Пример 103. N-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил/-4-/(1H- тетразол-5-ил)метокси/бензамид.

В 10 мл N, N-диметилформамида растворяли 0,77 г N-/2-(2-цианофенилтио)фенил/-4-цианометоксибензамида (полученного по способу, описанному в справочном примере 6), после чего добавляли 0,91 г азида натрия и 0,27 г хлористого аммония и полученную смесь перемешивали в течение 7 ч при 120^oC. После охлаждения реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением 0,7 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 240 - 242^oC (разд.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₉O₂S:
Вычислено, %: C: 56.04 H: 3.63 N: 26.74.

Найдено, %: C: 56.20 H: 3.70 N: 26.47.

Пример 104. N, N-диметилкарбамоилметил-4-/2-/2-(1H-тетразол- 5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

В 15 мл N,N-диметилформамида растворяли 1,2 г 4-/2-/2- (1H-тетразоил-5-ил)фенилтио/фенилкарбомоил/феноксиуксусной кислоты (полученной в примере 6), после чего добавляли 0,44 г N,N-карбонилдиимидазол при охлаждении системы льдом и перемешивании. Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 мин, затем добавляли 0,42 г N,N-диметилгликольамида и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Такую реакцию подкисляли уксусной кислотой и разбавляли водой и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией, после чего перекристаллизовывали из N,N-диметилформамид - этил ацетат с получением 0,55 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Температура плавления: 205 - 206^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄N₆O₅S:
Вычислено, %: C: 58.64 H: 4.54 N: 15.78.

Найдено, %: C: 58.36 H 4.70 N: 15.66.

Тем же способом получали следующее соединение.

Пример 105. N,N-диэтилкарбамоилметил 4-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил) фенилтил/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 137 - 139^oC.

Элементный анализ для C₂₈H₂₈N₆O₅S:
Вычислено, %: C: 59.99 H: 5.03 N: 14.99.

Найдено, %: C: 59.75 H: 5.19 N: 14.98.

Пример 106. 4-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/ феноксиацетамид.

В 6 мл N,N-диметилформамида растворяли 0,53 г 4-/2-/2- (1H-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиуксусной кислоты (полученной в примере 6), после чего добавляли 0,24 г N,N-карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа и затем переливали в 28%-ный водный раствор аммиака и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и затем подкисляли концентрированной соляной кислотой и выделившиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывали из смеси N, N-диметилформамид - этанол с получением 0,52 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Температура плавления: 229 - 231^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₈N₆O₃S:
Вычислено, %: C: 59.18 H: 4/06 N: 18.82.

Найдено, %: C: 58.89 H: 4.11 N: 18.46.

Тем же способом получали следующие соединения.

Пример 107. N,N-диэтил-4-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил, феноксиацетамид.

Температура плавления: 176 - 178^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₆N₆O₃S 1/2 H₂O.

Вычислено, %: C: 61.22 H: 5.34 N: 16.47.

Найдено, %: C: 61.27 H: 5.38 N: 16.26.

Пример 108. N,N-диметил-4-/2-/2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиацетамид.

Температура плавления: 189 - 190^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₂N₆O₃S.

Вычислено, %: C: 60.75 H: 4.67 N: 17.71.

Найдено, %: C: 60.97 H: 4.67 N: 17.90.

Пример 109. Этил 4-/2-/3-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/- фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 220 - 222^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₄H₂₀ClN₅O₄S:
Вычислено, %: C: 54.83 H: 3.35 N: 14.53.

Найдено, %: C: 54.97 H: 3.52 N: 14.45.

Пример 110. Бутил 4-/2-/4-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 156 - 157^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3370, 3200 - 2200, 1730, 1675, 1600, 1575, 1525, 1495, 1430.

Пример 111. Бутил 4-/2-/3-метокси-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 216 - 217^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 60.77 H: 5.10 N: 13.12.

Найдено, %: C: 60.51 H: 5.15 N: 13.06.

Пример 112. Бутил 4-/2-/5-метокси-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 169 - 171^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3375, 3200 - 2200, 1755, 1680, 1605, 1580, 1500, 1435, 1300.

Пример 113. Бутил 4-/2-/3-метил-2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 150 - 151^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇N₅O₅S:
ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3375, 3200 - 2200, 1750, 1680, 1605, 1580, 1500, 1435, 1300.

Пример 114. Этил 2-хлор-4-/2-/-2(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 208-209^oC (разл).

Элементный анализ для C₂₄H₂₀CIN₅O₄S:
Вычислено, %: C: 56.53 H: 3.95 N: 13.73.

Найдено, %: C: 56.34 H: 4.03 N: 13.72.

Пример 115. Бутил 4-/4-метокси-2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 152-154^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₂₇N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 60.77 H: 5.10 N: 13.12.

Найдено, %: C: 60.73 H: 4.93 N: 12.99.

Пример 116. Бутил 4-/4-хлор-2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио- фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 168-170^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₄CIN₅O₄S:
Вычислено, %: C: 58.04 H: 4.50 N: 13.02.

Найдено, %: C: 58.06 H: 4.49 N: 12.99.

Пример 117.Бутил 4-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил-N- метилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 148-150^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3200-2300, 1760, 1610, 1560, 1475, 1200, 1170.

Пример 118. Этил 4-/2-/3-гидрокси-2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

В 10 мл толуола суспендировали 0,63 г 3-(2-аминофенилтио)- -2-(IH-тетразол-5-ил)фенола (полученного в соответствии со справочным примером 12) с последующим добавлением раствора, содержащего 0,58 г 4-хлорформилфеноксиацетата в 2 мл толуола и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняли и остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси 0,5% метанола - хлороформ с получением 0,66 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 155-157^oC.

ИК-спектр, см^-1 (KBr): 3430, 3700-2200, 1750, 1650, 1600, 1580, 1500, 1440, 1300.

Тем же способом, что описан в примере 118, получали следующие соединения.

Пример 119. Бутил 4-/4-гидрокси-2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 162-165^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₅O₅S.

Вычислено, %: C: 60.10 H: 4.85 N: 13.48.

Найдено, %6 C: 60.03 H: 4.80 N: 13.24.

Пример 120. Бутил 4-/5-гидрокси-2-/2-(IH-тетразол-5-ил) фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Температура плавления: 207-209^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₅O₅S 1/2C₂H₅OH:
Вычислено, %: C: 59.77 H: 5.20 N: 12.91.

Найдено, %: C: 59.81 H: 5.41 N: 13.15.

Пример 121. Этил 4-/2-/5-гидрокси-2-(IH-тетразол-5-ил) фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиацетат.

Масс-спектр (C₂₄H₂₁N₅O₅S) M⁺: 491.

Тем же способом, что описан в примере 6, получали следующие соединения.

Пример 122. 4-/2-/3-хлор-2-/IH-тетразол-5-ил/фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 245-247^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₆CIN₅O₄S:
Вычислено, %: C: 54.83 H: 3.35 N: 14.53.

Найдено, %: C: 54.97 H: 3.52 N: 14.45.

Пример 123. 4-/2-/4-хлор-2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил /феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: не ниже 300^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₆CIN₅O₄S 2H₂O:
Вычислено % C: 51.02 H: 3.89 N: 13.52
Найдено % C: 51.31 H: 3.72 N: 13.85
Пример 124. 4-/2-/3-метокси-2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио /фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 255-256^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₅S
Вычислено, %: C: 57.85 H: 4.01 N: 14.67.

Найдено, %: C: 57.80 H: 4.08 N: 14.47.

Пример 125. 4-/2-/5-метокси-2-(IH-тетразол-5-ил) фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 235-237^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 57.85 H: 4.01 N: 14.67.

Найдено, %: C: 57.67 H: 4.20 N: 14.55.

Пример 126. 4-/2-/3-метил-2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 230-232^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₄S 1/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 59.28 H: 4.22 N: 15.03.

Найдено, %: C: 59.34 H: 4.20 N: 14.82.

Пример 127. 4-/3-хлор-2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 118-122^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₆ClN₅O₄S 5/4 H₂O:
Вычислено, %: C: 52.38 H: 3.70 N: 13.88.

Найдено, %: C: 52.39 H: 3.68 N: 13.93.

Пример 128. 2-хлор-4-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 252-254^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₆ClN₅O₄S:
Вычислено, %: C: 54.83 H: 3.35 N: 14.53.

Найдено, %: C: 54.83 H: 3.48 N: 14.36.

Пример 129. 4-/4-хлор-2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 200^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₁₆ClN₅O₄S 3/4 H₂O:
Вычислено, %: C; 53.34 H: 3.56 N: 14.14.

Найдено, %: C: 53.34 H: 3.48 N: 14.10.

Пример 130. 4-/4-метокси-2-/2-(IH-тетразол-5-ил) фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 244-246^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 57.85 H: 4.01 N: 14.67.

Найдено, %: C: 57.79 H: 4.12 N: 14.65.

Пример 131. 4-/2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/фенил-N-метил- карбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 248-250^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₅O₄S:
вычислено, %: C: 59.86 H: 4.15 N: 15.18.

Найдено, %: C: 59.95 H: 4.12 N: 15.06.

Пример 132. 4-/4-гидрокси-2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио- фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 228-230^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₅S 3/4 H₂O.

Вычислено, %: C: 55.40 H: 3.91 N: 14.68.

Найдено, %: C: 55.65 H: 3.84 N: 14.57.

Пример 133. 4-/5-гидрокси-2-/2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 272-275^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₅S 1/3 H₂O:
Вычислено, %: C: 56.28 H: 3.76 N: 14.92.

Найдено, %: C: 56.52 H: 3.74 N: 14.64.

Пример 134. 4-/2-/3-гидрокси-2-(IH-тетразол-5-ил)фенилтио/ фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Температура плавления: 240-242^oC (разл.)
Элементный анализ для C₂₂H₁₇N₅O₅S:
Вычислено, %: C: 57.01 H: 3.70 N: 15.11.

Найдено, %: C: 56.82 H: 3.74 N: 14.92.

Пример 135. 4-/2-/5-гидрокси-2-(1H-тетразод-5-ил)фенилтио/фенилкарбамоил/феноксиуксусная кислота.

Масс-спектр (C₂₂H₁₇ N₅O₅S) M⁺:463.

Представленные ниже данные фармакологических испытаний предназначенные для иллюстрации полезности некоторых представителей соединений настоящего изобретения.

Методы испытания.

1) Анализ на связывание Лейкотриена D₄ (ITD₄).

Вначале 0,2 пмоля ³H-ITD₄ и 100 мкг мембранной фракции, полученной из легких морских свинок, инкубировали при 25^oC в течение 1 ч и затем реакционную смесь фильтровали через стеклянный фильтр. Измеряли радиоактивность ³H-ITD₄ связанного с мембраной остающегося на стеклянном фильтре и полученное значение рассматривали, как общее связывание (общее).

Аналогичным образом 100 мкг мембранной фракции инкубировали в присутствии 0,2 пмоля ³H-ITD₄ в присутствии большого избытка холодного ITD (0,1 нмоля) при 25^oC в течение 1 ч и определяли радиоактивность ³H-ITD₄ связанного с мембраной, которую рассматривали как неспецифическое связывание (NSB).

Специфическое связывание (SB) ³H-ITD₄ рассчитывали в соответствии с выражением (1).

B = общее -NSB (1)
С целью изучения влияния испытуемого вещества на связывание ITD₄ рецептора испытуемое соединение добавляли на стадии определения общего связывания и определяли общее связывание в присутствии испытываемого вещества (общее'). Ингибирование в процентах рассчитывали в соответствии с выражением (2).

(общее - Общее')/SB x 100
2) Реакция Шульца-Дэйла (SD).

Морских свинок в пассивном состоянии иммунизировали албумином антибычьей сыворотки (BSA), сыворотки кролика, после чего их умертвляли в результате выпускания крови и удаляли трахею. Образцы трахейной цепочки готовили согласно способу Такаги с сотр. (К. Такаги, И. Такаянаги и К. Фуджи: Chem Pharm Bull, 6, 716 - 720 (1958).

Каждый образец трахейной мышцы суспендировали в бане Магнуса, содержащей 10 мл Тиродного раствора при 37^oC и после стабилизации измеряли сокращения индуцированные действием 10^-5M гистамина.

После промывания и стабилизации измеряли сокращения, индуцированные действием антигена, в присутствии испытуемого соединения и 10^-5M мепирамина. Из процентного отношения числа сокращений под действием реакции антиген-антитело числа сокращений под действием реакции антиген-антитело и числа сокращений, индуцированных действием 10^-5M гистамина, определяли процент ингибирования по отношению к контрольному значению.

(3) Влияние на экспериментальную астму, вызванную действием эндогенного лейкотриена (IT).

Мепирамин (5 мг/кг), пропранолол (0,1 мг/кг) или индометацин (1 мг/кг) применяли внутривенно на морских свинках, пассивно иммунизированных анти BSA кроличьей сывороткой, и через 5 мин внутривенно вводили антиген (BSA). Результирующую реакцию дыхательного сокращения определяли методом Конзетт-Росслера (Н. Конзет и Р. Росслер: R.: Naunyn Schmiederbergs Arch Exp. Pathol Pharmak. 195, 71 - 74 (1940).

Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозы и применяли орально через 3 ч после введения антигена. Принимая реакцию полного затухания дыхательной каннулы при перекрывании ее зажимом за 100 сокращений, определяли в процентах максимальную реакцию сокращений под действием реакции антиген-антитело.

Из полученного значения рассчитывали процент ингибирования под действием испытуемого соединения относительно контрольного значения.

(4) Влияние на экспериментальную астму.

Реакцию затруднения дыхания на внутривенное применение антигена бензилпенициллоил - албумин бычьей сыворотки на морских свинках, пассивно иммунизированных анти-бензилпенецилолоил-бычий гамма глобулин сывороткой морских свинок, определяли по методу Конзетт-Росслера.

Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозы и применяли орально и через 3 ч определяли реакцию затруднения дыхания, вызванную реакцией антиген-антитело. На основании реакции полной блокировки воздушной каннулы под действием зажима, которую оценивали, как 100%, определяли максимальную блокировку блокировки дыхания (в процентах) под действием реакции антиген-антитело. Из полученного значения определяли процентное ингибирование под действием испытуемого соединения в сравнении с контрольным значением. Полученные результаты представлены в следующей ниже таблице. Из этих результатов со всей очевидностью следует вывод об эффективности соединения настоящего изобретения.

5) Острая токсичность.

Мышей разновидности ddy в возрасте шесть недель использовали после голодания в течение 24 ч. Суспензию соединения примера 7 настоящего изобретения в физиологическом растворе, содержащем 0,5% метилцеллюлозы, применяли орально. После этого животных выдерживали в регулярных условиях сельскохозяйственного соединения и наблюдали общие симптомы развития болезни и смертность в течение 2 нед.

Полученные результаты показывают, что соединение примера 7 настоящего изобретения умеренно токсично при значении ID₅₀ не менее 1 г/кг.

Два грамма соединения примера 6 настоящего изобретения взвешивали и тщательно смешивали с 70 г лактозы и 30 г кукурузного крахмала. После этого добавляли 25 мл 16% раствора гидроксипропилцеллюлозы при перемешивании системы и смеси гранулировали. Гранулы сушили и делали выборку по размеру. Затем добавляли 2 г стеарата магния и 2 г талька и смешивали их с гранулами, после чего полученную в результате композицию подвергали компрессионному формованию на установке таблетирования с получением таблеток (каждая из которых содержала 2 мг соединения примера 6 настоящего изобретения, 70 мг лактозы, 30 мг кукурузного крахмала, 4 мг гидроксипропилцеллюлозы, 2 мг стеарата магния и 2 мг талька в расчете на общий вес таблетки 110 мг).

Препаративный пример 2. Тем же способом, что в препаративном примере 1, получали таблетки, каждая из которых содержала 2 мг соединения примера 7 настоящего изобретения, 70 мг лактозы, 30 мг пшеничного крахмала, 4 мг гидроксипропилцеллюлозы, 2 мг стеарата магния и 2 мг талька в расчете на 100 мг.

Препаративный пример 3. Тем же способом, что в препаративном примере 1, получали таблетки, каждая из которых содержала 2 мг соединения примера 67 настоящего изобретения, 70 мг лактозы, 30 мг пшеничного крахмала, 4 мг гидроксипропилцеллюлозы, 2 мг стеарата магния и 2 мг талька в 100 мг вещества.

Препаративный пример 4. Порошок, содержащий 0,1% соединения примера 6 настоящего изобретения, получали путем смешивания 990 мг лактозы с 10 мг указанного соединения.

Препаративный пример 5. Порошок, содержащий 0,1% соединения примера 7 настоящего изобретения, получали тем же способом, что описан в Препаративном примере 4.

Препаративный пример 6. Порошок, содержащий 0,1% соединения примера 67 настоящего изобретения, получали тем же способом, что описан в препаративном примере 4.

Формула изобретения

1. Производные тетразола общей формулы I

в которой A - одинарная связь или кислород;
R¹ - алкенил с 2 - 7 атомами углерода, фенилалкил с 7 - 10 атомами углерода или алкил с 1 - 6 атомами углерода, необязательно замещенный группой -COOR², в которой R² - водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, необязательно замещенный группой -CONR³R⁴, в которой R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, которым является 4-[2-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио]фенилкарбамоил]феноксиуксусная кислота.

3. Соединение по п. 1, которым является N-[2-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио]фенил]-4-(4-фенилбутокси)бензамид.

4. Соединение по п. 1, которым является N-[2-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио]фенил]-4-гексилоксибензамид.

5. Соединение по п. 1, которым является (E)-N-[2-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио]фенил]-4-(2-гептенилокси)бензамид.

6. Соединение по п.1, которым является бутил 4-[2-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио]фенилкарбамоил]феноксиацетат.

7. Соединение по п.1, которым является N,N-диэтилкарбамоилметил 4-[2-[2-(1H-тетразол-5-ил)фенилтио]фенилкарбамоил]феноксиацетат.

8. Антиаллергическая композиция, включающая активный агент и фармацевтически приемлемый эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам и признакам:
22.06.90 A - одинарная связь или кислород; R¹ - алкенил, фенилалкил или алкил, необязательно замещенный группой -COOR², где R² - водород или алкил;
31.01.91 по пп. 2 - 5: R¹ - алкил, замещенный группой -COOR², где R² - алкил, замещенный группой -CONR³R⁴, где R³ и R⁴ - одинаковые или различные и каждый представляет водород или алкил, и пп.6 и 7.1

РИСУНКИ

Рисунок 1