Способ ингибирования, таблетка и капсула

 

Изобретение относится к защите определенных 3-замещенных -2-оксиндол-1-карбоксамидов формулы и их фармацевтически приемлемых основных солей, где Х представляет H, Cl, или F; У - представляет Н или Cl; и К представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl, или F; от разложения в присутствии света с помощью красителя, поглощающего свет или упаковочного материала. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к фоторазложению определенных 3-замещенных-2-оксиндол-1-карбоксамидов формулы , и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F.

Патент США 4569942 раскрывает некоторые 2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы , где X представляет H, фтор, хлор, бром, (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, трифторметил, (C₁-C₄) алкилсульфинил, (C₁-C₄) алкилсульфонил, нитро, фенил, (C₂-C₄) алконоил, бензоил, теноил, (C₁-C₄) алканамидо, бензамидо или N, N - диалкильсульфамоил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в каждом из указанных алкилов, Y представляет H, фтор, хлор, бром. (C₁-C₄) алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄)алкилтио и трифторметил; R¹ представляет (C₁-C₆) алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, (C₄-C₇) циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, фенилалкил, содержащий 1 - 3 атомов углерода в указанном алкиле, (замещенный фенил)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (замещенный фенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, (тиофенокси)алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода в указанном алкиле, нафтил, бицикло- 2.2.1 гептан-2-ил, бицикло 2.2.1 гепт-5-ен-2-ил или -(CH₂)_n-Q-R; равно 0, 1 или 2; 0 представленный радикал, полученный из фурана, тиофена, пиррола, пиразола, имидазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,5-тиадиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, пиридина, пиридина, пиразина, бензо[b] фурана, и бензо[b]тиофена; и R² представляет (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₇) циклоалкил, бензил, фурил, тиенил, пиридил или , где
R³ и R⁴ каждый представляет H, фтор, хлор, (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкокси или трифторметил. Указанный патент также раскрывает тот факт, что указанные 2-оксиндол-1-карбоксамиды являются ингибиторами циклооксигеназы и липогеназы, обладают анальгезирующей активностью у млекопитающих и являются пригодными при лечении болевых и смягчающих боль симптомов хронических нарушений, таких, как воспаление и боль, связанная с ревматоидными артритами и остеоартритами.

Патент США 4556672 раскрывает некоторые 3-ацил-замещенные-2-оксиндол-1-карбоксамиды формулы
,
где
X, Y b R¹ имеют значения, как описано выше для соединений патента США 4569942.

Патент США 4861794 раскрывает применение соединений формулы
,
и их фармацевтически приемлемых основных солей, где X представляет H, Cl или F, Y представляет H или C; и R представляет бензил или тиенил для ингибирования биосинтеза интерлейкина-1 (1L-1) и для лечения нарушений и дисфункций опосредованных 1L-1.

Данное изобретение относится к способу ингибирования фоторазложения соединения формулы 1;
,
и его енольной формы или его фармацевтически приемлемых солей; где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанного фоторазложения, возникающего от испускаемого света из источника света, которое включает введение средства, поглощающего свет между указанным соединением и указанным источником света.

В предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет краситель, выбранный из группы, состоящей из желтого N 6, красного N 40, красного N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3.

В другом предпочтительном способе этого изобретения указанное средство, поглощающее свет, представляет желтый краситель N 6.

В другом варианте это изобретение относится к таблетке, содержащей фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы
,
или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F, Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанной таблетке, которая покрыта составом, содержащим достаточное количество желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

В предпочтительном варианте это изобретение включает таблетку с покрытием, где указанное покрытие содержит желтый краситель N 6 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

В другом предпочтительном варианте это изобретение включает капсулу, содержащую фармацевтически активный ингредиент, выбранный из соединения формулы
,
или его фармацевтически приемлемой основной соли, где X представляет H, Cl, или F; Y - H или Cl; и R - бензил или тиенил каждый необязательно замещенный Cl, или F; указанную оболочку капсулы, содержащую количество желтого красителя, N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, достаточное для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

,
и их енольные формы
,
и их фармацевтически приемлемые основные соли, где X представляет H, Cl или F; Y представляет H или Cl; и R представляет бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F; а их получение раскрывают в патентах США 4556672 и 5290802, которые вводятся здесь ссылкой. Было найдено, что эти соединения являются фоточувствительными и разлагаются под действием света. Это изобретение относится к способам предотвращения фоторазложения соединений формулы 1 и их енольных форм за счет ингибирования света при контактировании с указанными соединениями.

Термин "источник света", как он использован в пределах данного описания, обозначает солнечный свет или любой искусственный источник света, который продуцирует свет с длинами волн короче 600 нм Термин "средство, поглощающее свет" обозначает материалы, которые блокируют полностью или большую часть длин волн света, такие, как матовое стекло или металлы; или материалы, которые поглощают свет с длинами волн ниже 600 нм, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы или красители.

Средство, поглощающее свет, может быть использовано в упаковочных материалах, таких, как блистерные упаковки, саше и бутыли. Химические средства, поглощающие свет, такие, как ультрафиолетовые стабилизаторы, могут быть введены в упаковочный материал, включающий блистерные упаковки, саше или бутыли, или предпочтительно вводят в оболочку капсулы или в покрытие или таблетки. Химические средства, поглощающие свет, могут быть также смешаны непосредственно с активным ингредиентом до его таблетирования или введения в оболочку капсулы.

"Ингибирование фоторазложения" обозначают статистически значительное снижение в образовании индуцированных светом продуктов разложения, описанных ниже.

Способы ингибирования фоторазложения, описанные ниже, предпочтительно представляют здесь те способы, в которых используют соединение формулы I, приведенное выше, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил; те, где X представляет F; Y представляет Cl; и R представляет тиенил или 4-хлортиен-2-ил; те, где X представляет H; Y представляет Cl и R представляет бензил. Особенно предпочтительными являются способы, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет 2-тиенил. Соединения формулы 1 могут существовать в их енольной формы; все такие енольные формы и их соли рассматриваются в этом изобретении.

Как раскрыто в патентах США 4556672 и 5290802, соединения, защищенные этим изобретением, представляют кислые и основные формы солей. Все такие соли находятся в пределах объема изобретения и могут быть получены как описано в упомянутых патентах. Такие пригодные соли в пределах объема этого изобретения включают соли органического и неорганического типа и включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные с аммиаком, органическими аминами, гидроокисями щелочных металлов, карбонатами щелочных металлов, бикарбонатами щелочных металлов, гидридами щелочных металлов, алкоксидами щелочных металлов, гидроокисями щелочноземельных металлов, карбонатами щелочноземельных металлов, гидридами щелочноземельных металлов и алкоксидами щелочноземельных металлов. Характерные примеры оснований, которые образуют такие основные соли, включают аммиак, первичные амины, такие, как н-пропиламин, н-бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин, п-толуидин, этанолами и глюкамин; вторичные амины, как диэтиламин, диэтаноламин, N-метилглюкамин, N-метиланилин, морфолин, пирролидин, пиперидин; третичные амины, такие, как триэтиламин, триэтаноламин, N,N-диметиланилин, N-этилпиперидин и N-метилформолин; гидроокиси такие, как гидроокись натрия; алкоксиды, такие, как этоксид натрия и метоксид калия; гидриды, такие, как гидрид кальция и гидрид натрия; и карбонаты, такие, как карбонат натрия калия и карбонат натрия. Предпочтительные соли представляют соли натрия, калия, аммония, этаноламина, диэтаноламина и триэтанолами. Особенно предпочтительными являются соли натрия. Соединения, к которыми применимо изобретение, включают сольваты, такие, как гемигидраты и моногидраты соединений, описанных выше.

Фотоиндуцированное разложение 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов имеет место главным образом при длинах волн света ниже 600 нм, продуцируя в качестве продуктов разложения в основном бензойную и тенойную кислоты и оксиндол-1-карбоксамид. Этого разложения можно избежать за счет предохранения от контактирования 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида со светом с длиной волны ниже 600 нм.

Было найдено, что красные и желтые красители эффективны при предотвращении контактирования со светом и связанного с этим фотоиндуцированного разложения 3-замещенного оксиндол-1-карбоксамида. Предпочтительными красителями являются FD & C красный N 40, FD & C красный N 3 и FD & C желтый N 6. FD & C желтый N 6 является особенно предпочтительным. Красители являются эффективными для предотвращения фотоиндуцированного разложения 3-замещенных-оксиндол-1-карбоксамидов. Предпочтительным способом является способ получения таблеток с покрытием.

Пленочные покрытия фармацевтических таблеток являются хорошо известными в этой области и описаны, например, в патентах США 4828841, 3981948 и 3802896. Пленочные материалы для покрытия, такие, как белый Opadry, Opadry 11, Surelease, Aguacout и Eudragit, которые являются пригодными для композиции с выбранными красителями, являются коммерчески доступными из Colorcon, West Point, PA; FMC Corp., Philadelphia, PA; Phom Pharma соответственно.

Красители могут быть также введены с состав желатиновых капсул, которые затем наполняют оксиндолом. Технология приготовления капсул хорошо известна для специалистов в этой области. Капсулы, включающие выбранные красители, являются коммерчески доступными из Elanco Shinogi, Indianopolis, IN and Capsugel, Greenwood Sl. Известно введение затеняющих агентов и красителей в оболочки капсул [3].

Количество красителя в покрытии или оболочке капсулы не является критическим, за исключением того, что должно быть введено достаточное количество красителя для поглощения любого падающего света. Мы нашли, что 1,2 - 2,8 мг/таблетку желтого красителя N 6 предотвращает разложение, в то время как в оболочках капсул 0,28 - 0,5 мг/капсулу обеспечивает фотостабильность.

Типичный состав таблеток с покрытием этого изобретения может быть приготовлен следующим образом:
Компонент - мг/таблетку
Оксиндол-1-карбоксамид - 21,74
Klucel - 6,00
Лактоза, безводная - 122,26
Компонент - мг/таблетку
Ac-Di-Sol - 6,00
Avicel PH 102 - 40,00
Стеарат магния - 3,60
Лаурилсульфат натрия - 0,40
Общий вес (сердцевины) - 200,00
Белый Opadry (YS-5-7068)^a - 10,00
Дистиллированная вода -
Желтый N 6 пигмент (39% чистоты)^b - 1,15
Общий вес таблетки, покрытой пленкой - 211,15
^а Для партий, которые будут покрыты пленкой.

^b Для партии, которая будет содержать краситель.

Следующие примеры представлены для иллюстрации, но не ограничивают объема изобретения, которое определяется формулой изобретения.

Пример 1. Покрытые таблетки.

Сердцевину таблетки 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо- 1H-индол-1-карбоксамид (600 г) готовят, используя состав, описанный выше.

Оранжевый Opadry, содержащий желтый краситель N 6, полученный из Colorcon, West Point, PA (144 г) суспендируют в 816 мл воды. Состав для сердцевины таблетки перегружают в машину для покрытия Hi Coater HCT30 и выдерживают при 42^oC в то время, как подают суспензию Opadry.

Партию из двух покрытых и одной непокрытой таблеток 5-хлор-2,3-дигидро-3-(гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-1H-индол- 1-карбоксамид (формулы 1, X=Cl, Y=H) нагревают до 30 и 50^oC и выдерживают в освещенном кабинете в течение 6 недель. Сердцевина таблеток была идентичной для всех трех партий. Покрытые таблетки отличались только количеством желтого красителя N 6 в пленке для покрытия. Интенсивность освещенности кабинета составляла 400 св на квадратный дюйм (св) в центре и 300 св по бокам кабинета, который поддерживали при комнатной температуре.

Внешний вид образцов, хранившихся при 30 и 50^oC, не отличался от внешнего вида образцов хранившихся при 5^oC. Отслаивания пленочного покрытия не наблюдали ни для каких таблеток. Были проведены следующие визуальные наблюдения на образцах, хранившихся в освещенном кабинете в течение 6 недель:
Партия 1 (сердцевина): - Небольшое потемнение, коричневые пятна (по сравнению с контролем при 5^oC)
Партия 2 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5^oC)
Партия 3 (покрытые): - Небольшое обесцвечивание (по сравнению с контролем при 5^oC)
Результаты ЖХ анализа для этих партий суммированы в приведенной таблице. Все образцы анализировали по три раза. Значение величин анализа для непокрытых таблеток были близки к предполагаемой величине 100 мг/г. Уровни тиофен-2-карбоновой кислоты, 6-хлор-1H-хиназолин-2,4-диона, тиофен-2-карбоновой кислоты, 1-карбамоил-5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-илового эфира, 6-хлор-2-гидрокси-хиназолин-4-карбоновой кислоты и неизвестного N 3 для непокрытых таблеток значительно увеличивались в освещенном кабинете (по сравнению с контролем при 5^oC). Значительного разложения не наблюдали для сердцевины таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50^oC.

Значительного разложения не наблюдали для покрытых таблеток, хранившихся при 5, 30 или 50^oC, или в освещенном кабинете. Через 6 недель уровни разложения образцов в освещенном кабинете были приблизительно одинаковыми для обеих партий покрытых таблеток. Результаты приведенных испытаний показаны в таблице.

Пример 2. Капсулы
Состав на основе соединения формулы 1, где X представляет Cl, Y представляет H и R представляет тиенил, готовят из следующих компонентов:
Компонент - мг/единица
Натриевое соединение формулы 1 - 128,205
Лактоза, безводная - 159,795
Предварительно желированный крахмал - 112,500
Кроскормеллоза натрия - 9,000
Стеарат магния - 9,00
Приведенные выше ингредиенты смешивали и часть барабана уплотняли, затем вальцевали и повторно смешивали с оставшимися ингредиентами, замасливали и капсулировали в желатиновые капсулы, полученные из Capsygel, a division Warner-Lambert Company. Предпочтительный замасливатель представляет собой лаурилсульфат натрия. Капсулы содержали 0,2651% FD & C желтого красителя от общего сухого веса капсулы и 0,1768% в покрывающей части.

Было найдено, что капсулы, приготовленные таким образом, обеспечивают фотостабильность соединению формулы 1.

Формула изобретения

1. Способ ингибирования фоторазложения фармацевтически активного соединения путем введения средства, поглощающего свет, отличающийся тем, что в качестве фармацевтического активного соединения используют соединение формулы I

и его енольной формы или его фармацевтически приемлемой основной соли,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,
а в качестве средства, поглощающего свет, выбранный из группы, состоящей из желтого красителя N 6, красного красителя N 40, красного красителя N 3, желтого пигмента N 6, красного пигмента N 40 и красного пигмента N 3, или упаковочный материал, эффективный в поглощении света.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что X - Cl, Y - H, R - тиенил.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R - 2-тиенил.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая основная соль представляет натриевую соль.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что X - F, Y - Cl, R - тиенил или 4-хлортиен-2-ил.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что представляет 4-хлортиен-2-ил.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что X представляет H, Y представляет Cl и R представляет бензил.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство, поглощающее свет, представляет желтый краситель N 6.

9. Таблетка, содержащая фармацевтически активное соединение и средство, поглощающее свет, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой, включающей в качестве средства, поглощающего свет краситель, выбранный из группы: желтый краситель N 6, красный краситель N 40, красный краситель N 3, желтый пигмент N 6, красный пигмент N 40, красный пигмент N 3 в количестве достаточном для ингибирования фоторазложения фармацевтически активного соединения, а в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемой основной соли,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил каждый, необязательно замещенный Cl, или F.

10. Таблетка по п. 9, отличающаяся тем, что покрытие содержит желтый краситель N 6.

11. Капсула, содержащая фармацевтически активное соединение и оболочку, включающую краситель, поглощающий свет, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую основную соль,
где X - H, Cl или F;
Y - H или Cl;
R - бензил или тиенил, каждый необязательно замещенный Cl или F,
а в качестве красителя - выбранный из группы: желтый краситель N 6, красный краситель N 40, красный краситель N 3, желтый пигмент N 6, красный пигмент N 40 и красный пигмент N 3 в количестве, достаточном для ингибирования фоторазложения указанного фармацевтически активного ингредиента.

12. Капсула по п.11, отличающаяся тем, что указанная оболочка капсулы содержит желтый краситель N 6.

РИСУНКИ

Рисунок 1