Пептиды или их физиологически приемлемые соли
Использование: в медицине как соединения, обладающие брадикинин-антагонистическим действием. Сущность изобретения: производные пептидов общей формулы I: A-B-C-E-F-K-(D)-Tic -G-M-F'-I где A = H, ацетил, D-Tyr, Lys, Arg, D Arg, последний замещен 4-гидроксифенилпропионилом или ацетилом; B = L- или D - Arg или Lys, которые могут быть размещены в боковой цепи NO2, TOs, никотиноилом, CONHC6H5, BOC, 4-MeO-2,3,6-триметилфенилсульфонилом или связь; C= Hyp-Pro-Gly; Pro-Hyp-Gly; Pro-Pro-Gly, дегидро Pro-Hyp-Gly и D-Pro-Hyp-Gly; E = Phe, Thia, Trp, D-Thia; F = Ser, D-Ser, Glun, Trp, D-Asn, Cys или связь; K = Gly, -Ala или связь; G = Pro, Aoc, Tic, Oic, D-Oic, (D, L) Oic, (L) - (3a s, 7aR) Oic, (L) - (3aR, 7aS) Oic или связь; M = Phe, Thia или связь; F1= Arg, который может быть замещен в боковой цепи 4-MCO-2,3,6-триметилфенилсульфонилом, или D - Arg или D-Ser (Rha) или связь Y = OH или NH2 или их фармацевтически приемлемые соли. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение касается новых пептидов с брадикинин-антагонистическим действием, а также фармацевтической композиции на их основе.
В бюллетене Всемирной организации интеллектуальной собственности N 86/07263 описывают брадикинин-антагонистические пептиды, в которых среди прочего L-Pro в позиции 7 пептидного гормона брадикинина или другого аналога брадикинина замещен D-аминокислотой, как, например, D-Phe, D-Thi, D-Pal, CDF, D-Nal, MDY, D-Phg, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-hPhe, D-Val, D-Ala, D-His, D-Ile, D-Leu и DOMT. В основе изобретения лежит задача нахождения новых эффективных пептидов с брадикинин-антагонистическим действием. Эта задача решается с помощью пептидов формулы (I). A-B-C-E-F-K-(D)-Tic-G-M-F'-I, (1) в которой A водород, ацетил, Arg, D-Arg, D-Tyr, Lys или D-Arg, который замещен 4-гидрокси-фенилпропионилом или ацетилом; B аминокислота в L- и D-конфигурации из серии, содержащей Arg и Lys, которые могут быть замещены в боковой цепи нитро, тозилом, никотиноилом, CO-NH-C6H5, бензилоксикарбонилом или 4-метокси-2,3,6-триметил-фенилсульфонилом или означает направленную связь; C соединение из серии, включающей Hyp-Pro-Cly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly, дегидро-Pro-Hyp-Glu и D-Pro-Hyp-Gly; E Phe, Thia, Trp или D-Thia;F Ser, D-Ser, Gln, Trp, D-Asn, Cys или направленная связь;
K Gly,

(D)-Tic обозначает радикал формулы V

G Pro, Aoc, Tic, Oic, D-Oic, (D,L)Oic, (L)-(3aS,7aR)Oic, (L)-(3aR, 7aS)Oic или направленная связь;
M Phe, Thia или направленная связь;
F' Arg, который может быть замещен в боковой цепи 4-метокси-2,3,6-триметил-фенилсульфонилом или D-Arg, или D-Ser (Rha), или означает направленную связь;
J -OH или -NH2 и его физиологически приемлемые соли. Если не указано ничего иного, то сокращение радикала аминокислоты без стереодискриптора предназначено для обозначения радикала в L-форме (сравни: Шредер, Любке. "Пептиды", том 1, Нью-Йорк, 1965, стр. XXII-XXIII; Хоубен-Вейл. "Методы органической химии", том XV/1 и 2, Штутгарт, 1974) как например,

В качестве радикала гетероциклической кольцевой системы формулы IV во внимание, в частности, принимаются радикалы гетероциклов из следующих групп:
пирролидин (A); пиперидин (B); тетрагидроизохинолин (C); декагидроизохинолин (D); октагидроиндол (E); октагидроциклопента (b)-пиррол (F); 2-аза-бицикло (2.2.2)-октан (G); 2-азабицикло(2.2.1)-гептан (H); 2-азаспиро (4.5)-декан (I); 2-азаспиро (4.4)-нонан (J); спиро((бицикло(2.2.1)-гептан)-2.3-пирролидин) (K); спиро((бицикло(2.2.2)октан)-2,3-пирролидин) (L); 2-азатрициикло(4.3.0.16,9)-декан (M); декагидроциклогепта(b)пиррол (N); октагидроизоиндол (O); октагидроциклопента (c) пиррол (P); 2,3,3a,4,5,7a-гексагидроиндол (O); тетрагидротиазол (P); 2-азабицикло (3.1.0)гексан (S); изоксазолин (T); пиразолидин (U); гидроксипролин (V); которые все при необходимости могут быть замещены. Лежащие в основе перечисленных выше радикалов гетероциклы известны, например, из выложенных заявок США NN 4344949, 4374847, 4350704, европейских выложенных заявок NN 50800, 31741, 51020, 49658, 49605, 29488, 46953, 52870, 271865, выложенных заявок ФРГ NN 3226768, 3151690, 3210496, 3211397, 3211676, 3227055, 3242151, 3246503 и 3246757.

Кроме того, некоторые из этих гетероциклов предлагаются в выложенной заявке ФРГ N 3818850.3. Если в отдельном случае не указано ничего иного, алкил может иметь прямую или разветвленную цепь атомов. Вышесказанное справедливо и для таких радикалов, как, например, алкокси, аралкил или алканоил. (C2-C12)-арил означает предпочтительно фенил, нафтил или бифенил. Соответственно можно формулировать производные радикалы, как, например, арилокси, аралкил или ароил. Галоген предназначен для обозначения фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно хлора. В качестве солей в расчет принимаются, в частности, соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, соли с физиологически усваиваемыми аминами и соли с неорганическими или органическими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота, уксусная кислота. Примерами в высшей степени предпочтительных пептидов формулы I являются
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-PPhe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH,
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. Изобретение касается способа получения пептидов формулы I, который отличается тем, что
a) фрагмент с С-концевой свободной карбоксильной группой или его активированную производную вводят во взаимодействие с соответствующим фрагментом с N-концевой свободной аминогруппой, или
b) постепенно создают структуру пептида, в полученном в соответствии с (а) или (b) соединении отщепляют при необходимости одну или несколько защитных групп, временно введенных для защиты других функций, и полученные таким образом соединения формулы I при необходимости переводят в их физиологически усваиваемую соль. Пептиды изобретения были получены в соответствии с известными методами химии пептидов, смотри, например, Houbenweyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2, предпочтительно с помощью синтеза в твердой фазе, как например, описано B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963) или R.C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein Res. 21, 188 (1983), или с помощью эквивалентных известных методов. В качестве

NaCl 154
KCl 5,6
CaCl2 1,9
NaHCO3 2,4
Глюкоза 5,0
Через раствор барботируют смесь из 95% O2 и 5% CO2 и нагревают до 37oC. Водородный показатель составляет 7,4, предварительная нагрузка на полосу сосудов составляет 1,0 г. Изотонические изменения сокращения обнаруживаются с помощью рычажной приставки и высокочастотного модема (измерители перемещений) Хуго Закса и регистрируются на компенсографе (BEC, Coerz MetrawattSE 460). После установления равновесия в течение 1 ч начинается опыт. После того как полосы сосудов достигли своей максимальной чувствительности по отношению к 2






Aoc цис, эндо-2-азабицикло(3.3.0)октан-3-S-карбонил
Boc третичный бутилоксикарбонил
But третичный бутил
Bzl бензил
Cl-Z 4-хлор-бензилоксикарбонил
DMF диметилформамид
Dnp 2,4-динитрофенил
Fmoc 9-фторэнилметилоксикарбонил
Me метил
4-Mebzl 4-метилбензил
Mtr 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил
Mts мезитилен-2-сульфонил
NMP -N-метилпирролидин
Oic цис-эндо-октагидроиндол-2-карбонил
Opr изоксазолидин-3-илкарбонил
Pmc 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил
TFA трифторуксусная кислота
Tcs 4-метилфенилсульфонил
Thia 2-тиэнилаланил
Tic 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илкарбонил
Trt тритил. Нижеследующие примеры должны пояснить предпочтительные методы для синтеза твердой фазы пептидов в соответствии с изобретением, не ограничивая этим изобретения. Использовали следующие производные аминокислоты:
Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Boc(D)-Arg-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)-OObt, Fmoc-(D)-Tic-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Fmoc-Opr-OH, Fmoc-(D)-Asn-OH, Fmoc-

Соединение H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tis-Phe-Arg-OH постепенно было построено с помощью модели синтезирования пептидов 430А фирмы "Апплид Биосистемс" с использование Fmoc-метода на этерифицированной с помощью Fmoc-Arg(Mtr)-OH p-бензилоксибензилспиртовой смоле фирмы "Новабиохем" (Нагрузка 0,5 ммоль/г смолы). Был использован 1 г смолы и синтез проводился с помощью модифицированной для Fmoc-метода программы синтеза. В патрон синтезатора поместили 1 ммоль производной аминокислоты со свободной карбоксильной группой вместе с 0,95 ммолями HOObt. Предварительное активирование этих аминокислот осуществлялось непосредственно в патроне путем растворения в 4 мл диметилформамида и добавления 2 мл 0,55 молярного раствора диизопропилкарбодиимида в диметилформамиде. Сложные HOObt -эфиры других аминокислот были растворены в 6 мл N -метилпирролидина и затем также как и предварительно активированные на нужном месте аминокислоты сочленены с деблокированной прежде с помощью 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде смолой. После законченного синтеза пептид при однвременном удалении защитник групп боковых цепей с помощью трифторуксусной кислоты при использовании тиоанизола и этандитиола в качестве катионных ловушек был отщеплен от смолы. Полученный после сливания трифторуксусной кислоты остаток был многократно дигерирован с помощью сложного эфира уксусной кислоты и центрифугирования. Оставшийся остаток был хроматографирован на Сефадексе LH 20 с помощью 10%-ной уксусной кислоты. Содержащие чистый пептид фракции были объединены и высушены вымораживанием. MS (FAB) 1294 (M + H). Пептиды нижеследующих примеров 2 24 были приготовлены и очищены по аналогии с примером 1. Пример 2. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-(D)-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH. MS(FAB) 1294 (M + H). Пример 3. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Thia-Arg-OH. MS(FAB) 1306 (M + H). Пример 4. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH. MS(FAB) 1294 (M + H). Пример 5. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Gln-(D)-Tic-Phe-Arg-OH. MS(FAB) 1335 (M + H). Пример 6. H(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1224 (M + H). Пример 7. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Trp-(D)-Tic-Phe-Arg-OH. MS(FAB) 1393 (M + H). Пример 8. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thip-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1250 (M + H). Пример 9. H(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Asn-(D)-Tic-Thia-Arg-OH. MS(FAB) 1333 (M + H). Пример 10. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Opr-(D)-Tic-Thia-Arg-OH. MS(FAB) 1301 (M + H). Пример 11. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-(D)-Gln-(D)-Tic-Thia-Arg-OH. MS(FAB) 1347 (M + H). Пример 12. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1307 (M + H). Пример 13. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thip-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-OH. MS(FAB) 1241 (M + H). Пример 14. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-Arg-OH. MS(FAB) 1397 (M + H). Пример 15. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser- бета-Ala-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1321 (M + H). Пример 16. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1220 (M + H). Пример 17. H-(D)-Arg-Arg-Aoc-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Thia-Arg-OH. MS(FAB) 1330 (M + H). Пример 18. H-(D)-Apg-Arg-Pro-Aoc-Gly-Thia-Ser + (D)-Thia-Arg-OH. MS(FAB) 1330 (M + H). Пример 19. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1290 (M + H). Пример 20. H-(D)-Arg-Arg-Opr-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1236 (M + H). Пример 21. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Opr-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1236 (M + H). Пример 22. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Opr-Arg-OH. MS(FAB) 1252 (M + H). Пример 23. H-(D)-Agg-(D)-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB): 1290 (M + H). Пример 24. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Agr-OH. MS(FAB) 1290 (M + H). Примеры 25 27. H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH. и
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH
и
H-(D)-Arg-Agr(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH
приготавливаются по аналогии с примером 1, причем отщепление защитных групп боковых цепей и пептида от смолы с помощью трифторуксусуной кислоты было ограничено 30 мин при комнатной температуре. Затем при выбранных таким образом условиях происходит отщепление Mtr-защитной группы на аргинине, которым можно пренебречь. Частично деблокированные пептиды отделяются с помощью хроматографии на материале обратимой фазы и очищаются. 25: H-(D)-Arg-arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg-OH
MS(FAB): 1506 (M + H). 26: H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH
MS(FAB):1718 (M+H). 27: H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Dly-Ser-(D)-Tic-Phe-Arg(Mtr)-OH
MS(FAB):1506 (M+H). Пептиды нижеследующих примеров 28 31 были приготовлены и очищены по аналогии с примерами 25 -27. Пример 28. H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(Pro-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB) 1462 (M + H). Пример 29. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Arg(Mtr)-OH. MS(FAB) 1462 (M + H). Пример 30. H-(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hup-Pro-Dly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-OH. MS(FAB): 1453 (M + H). Пример 31. H(D)-Arg-Arg(Mtr)-Hup-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB): 1502 (M + H). Пример 32. H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH-(CH2)4- NH2. Синтез пептида осуществляется на 1 г аминометиловой смолы, которая была модифицирована с помощью описанной в европейской выложенной заявке N 264802 связывающей группы типа

с использованием сложных эфиров Fmoc-аминокислоты-OObt с помощью автоматического синтезатора пептидов (модель 430А фирмы "Апплид Биосистемс") и собственных модифицированных программ синтеза. Для этого поместили в поставленный изготовителем патрон 1 ммоль соответствующей производной аминокислоты, вместе с 0,95 ммоля в патрон были отвешены Fmoc Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Hyp-OH и Fmoc-(D)= Tic-OH. Предварительное активирование требуемого места молекулы этих аминокислот происходило непосредственно в патроне путем растворения в 4 мл диметилформамида и добавления 2 мл 0,55-молярного раствора диизопропилкарбодиимида в диметилформамида. Сложные HOObt-эфиры других аминокислот были растворены в 6 мл N-метилпирролидина и затем точно также как и активированные в требуемом месте молекулы аминокислоты были дважды сочленены. После закончившегося синтеза от смолы был отщеплен пептид -4- амино-бутиламид с одновременным удалением защитных групп боковых цепей с помощью трифторуксусной кислоты, которая в качестве катионных ловушек содержала тиоанизол и m-крезол. Полученный после сливания трифторуксусной кислоты остаток был многократно дигерирован с помощью сложного эфира уксусной кислоты и центрифугирован. Оставшийся сырой пептид был хроматографирован на Сепгадексе C25 с помощью однонормальной уксусной кислоты. Содержащие чистый пептид фракции были объединены и высушены вымораживанием. По аналогам с примером 32 были получены соединения примеров 33-35. Пример 33. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe -NH-(CH2)4-NH2. Пример 34. HOOC-(CH2)2-CO-Agr-Hyp-Pro -Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH-(CH2)4-NH2. Пример 35. NOOC-(CH)2)2-CO-(D)-Arg-Hya-Pro -Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Phe-NH-(CH2)4-NH2. Примеры 36-161 были синтезированы в соответствии с описанным в примере 1 методом. Пример 36. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Ly-Thia-Ser-Gly-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB):1307(M+H). Пример 37. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-Gly-(D)-Tic-Pro-Arg-OH. MS(FAB):1307(M+H). Пример 38. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Pro-Phe-OH. MS(FAB):1241(M+H). Пример 39. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-

H-(D)-Tyr-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1297,7 (M + H). Пример 58. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-(D)-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1304,6 (M + H). Пример 59. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB): 11304,6 (M + H). Пример 60. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1289 (M + H). Пример 61. H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aos-Agr-OH. MS(FAB) 1262 (M + H). Пример 62. H-(D)-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1276 (M + H. Пример 63. H-(D)-Arg-Lys-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1260 (M + H). Пример 64. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1298 (M + H). Пример 65. H-(D)-Arg-Arg-Hyp-Pro-Cly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1298 (M + H). Пример 66. H-(D)-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1282 (M + H). Пример 67. H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 329,7 (M + H). Пример 68. H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1343 (M + H). Пример 69. H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1327 (M + H). Пример 70. H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Pro-Gly-Tnia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1333 (M + H). Пример 71. H-(D)-Arg-Arg(NO2)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1349 (M + H). Пример 72. H-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Tnia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1302 (M + H). Пример 73. H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1142 (M + H). Пример 74. H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1233 (M + H). Пример 75. H-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1296 (M + H). Пример 76. H-Lys(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1219 (M + H). Пример 77. H-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1282 (M + H). Пример 78. Ac-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1324 (M + H). Пример 79. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pho-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1438 (M + H). Пример 80. H-Arg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1302 (M + H). Пример 81. H-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1142 (M + H). Пример 82. H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1233 (M + H). Пример 83. H-Arg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1296 (M + H). Пример 84. H-Lys(никотиноил)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1219 (M + H). Пример 85. H-Arg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1282 (M + H). Пример 86. Ac-Arg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1324 (M + H). Пример 87. H-D-Arg-Arg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1438 (M + H). Пример 88. H-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1286 (M + H). Пример 89. H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-(OH). MS(FAB) 1126 (M + H). Пример 90. H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly -Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1217 (M + H). Пример 91. H-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1280 (M + H). Пример 92. H-Lys(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1203 (M + H). Пример 93. H-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1266 (M + H). Пример 94. Ac-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1308 (M + H). Пример 95. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1422 (M + H). Пример 96. H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1148 (M + H). Пример 97. H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp -Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1239 (M + H). Пример 98. H-Lys(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1225 (M + H). Пример 99. H-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1288 (M + H). Пример 100. Ac-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1330 (M + H). Пример 101. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1444 (M + H). Пример 102. H-Arg-Hyp-Pro-Glu-Thia-Ser-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1148 (M + H). Пример 103. H-Lys(-CO-NH-C6H5)-Hyp-Pro -Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1239 (M + H). Пример 104. H-Lys(никотиноил)-Hap-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1225 (M + H). Пример 105. H-ARg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aos-Arg-OH. MS(FAB) 1288 (M + H). Пример 106. Ac-Arg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1330 (M + H). Пример 107. H-D-Arg-Arg(ToS)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1440 (M + H). Пример 108. H-Lys(-CO-EH-C6H5)-Pro-Pro-Gly -Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1225 (M + H). Пример 109. H-Lys(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1209 (M + H). Пример 110. H-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1272 (M + H). Пример 111. Ac-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB): 1314 (M + H). Пример 112. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1428 (M + H). Пример 113. H-D-Arg-Lys (никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1365 (M + H). Пример 114. H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C6H5) -Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1379 (M + H). Пример 115. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1442 (M + H). Пример 116. H-Lys-Lys-(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1337 (M + H). Пример 117. H-Lys-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro -Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1351 (M + H). Пример 118. H-Lys-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1414 (M + H). Пример 119. H-D-Arg-Lys(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1381 (M + H). Пример 120. H-D-Arg-Lys-(CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp -Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1395 (M + H). Пример 121. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1458 (M + H). Пример 122. H-Lys-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp -Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1367 (M + H). Пример 123. H-Lys-Lys(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1353 (M + H). Пример 124. H-Lys-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1430 (M + H). Пример 125. H-D-Arg-Lys(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1359 (M + H). Пример 126. H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro -Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1373 (M + H). Пример 127. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1436 (M + H). Пример 128. H-Lys-Lys(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1331 (M + H). Пример 129. H-Lys-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro -Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1345 (M + H). Пример 130. H-Lys-Arg(ToS)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1408 (M + H). Пример 131. H-D-Arg-Lys(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1375 (M + H). Пример 132. H-D-Arg-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro -Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1389 (M + H). Пример 133. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1452 (M + H). Пример 134. H-Lys-Lys(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1347 (M + H). Пример 135
H-Lys-Lys(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp -Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1361 (M + H). Пример 136. H-Lys-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1424 (M + H). Пример 137. H-D-Arg-Orn(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1351 (M + H). Пример 138. H-D-Arg-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro -Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1428 (M+H). Пример 139. H-Lys-Orn(никотинол)-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1323 (M+H). Пример 140. H-Lys-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro -Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1337 (M+H). Пример 141. H-D-Arg-Orn(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly- Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1367 (M+H). Пример 142. H-D-Arg-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D- Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1381 (M+H). Пример 143. H-Lys-Orn(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1339 (M+H). Пример 144. H-Lys-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D- Tic-Oic-Agr-OH. MS(FAB) 1353 (M+H). Пример 145. H-D-Arg-Orn(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1345 (M+H). Пример 146. H-D-Arg-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D- Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1359 (M+H). Пример 147. H-Lys-Orn(никотиноил)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Ois-Arg-OH. MS(FAB) 1317 (M+H). Пример 148. H-Lys-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic- Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1331 (M+H). Пример 149. H-D-Arg-Orn(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB)) 1361 (M+H). Пример 150. H-D-Arg-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp -Gly-Phe-Ser-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1375 (M+H). Пример 151. H-Lys-Orn(никотиноил)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1333 (M + H). Пример 152. H-Lys-Orn(-CO-NH-C6H5)-Pro-Hyp -Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1347 (M + H). Пример 153. H-Lys-Lys-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1218 (M + H). Пример 154. H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1234 (M + H). Пример 155. H-Lys-Lys-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1234 (M + H). Пример 156. H-Lys-Lys-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-(D)-tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1212 (M + H). Пример 157. H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Aoc-Arg-OH. MS(FAB) 1228 (M + H). Пример 158. H-Lys-Lys-Pro-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1232 (M + H). Пример 159. H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1248 (M + H). Пример 160. H-Lys-Lys-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1226 (M + H). Пример 161. H-Lys-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH. MS(FAB) 1242 (M + H). Примеры 162 164 были получены по аналогии с примером 32 при использовании описанной в европейской выложенной заявке N 322348 смолы, имеющей структуру

Пример 162. H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-NH2
MS(FAB) 1283 (M +H). Пример 163. H-D-Arg-Hyp-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-NH2
MS(FAB) 1283 (M + H). Пример 164. H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-NH2
MS(FAB) 1267 (M + H). Соединения в примерах 165 194 получали аналогично примеры 1:
Пример 165. H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
MS(FAB) 1267 (M + H)
Пример 166. H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Glu-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
MS(FAB) 1284 (M + H)
Пример 167. H-D-Arg-Lus(Z)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
MS(FAB) 1390.7 (M + H)
Пример 168. H-D-Arg-Lys-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg-OH
MS(FAB) 1256.7 (M + H)
Пример 169. H-D-Arg-Ser(Rha)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-ARg-OH
MS(FAB) 1361 (M + H)
Пример 170. H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-D-Ser(Rha)-OH
MS(FAB) 1345 (M + H)
Пример 171. H-D-Arg-Arg(ToS)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Aoc-Arg(Mtr)-OH
MS(FAB) 1650.7 (M + H)
Пример 172. H-D-Arg-ARg-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-D-Aoc-Arg-OH
MS(FAB) 1290 (M + H)
Пример 173. H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-D-Oic-ARg-OH
MS(FAB) 1304.7 (M + H)
Пример 174. H-D-Arg-Arg- дельта Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB) 1302.7 (M + H)
Пример 175. H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB) 1304.7 (M + H)
Пример 176. 4-Hydroxyphenylpropionyl-D-Arg-Pro-Hyp Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB) 1452.7 (M + H)
Пример 177. H-D-Arg-D-Arg-Pro-Hyp-Glu-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB) 1304.7 (M + H)
Пример 178. H-D-Arg-ARg-D-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-ARg-OH
MS(FAB) 1304.6 (M + H)
Пример 179. H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-D-Arg-OH
MS(FAB) 1304.9 (M + H)
Пример 180. H-D-Arg-ARg-Pro-Hyp-Gly-D-Thia-Ser-D-Tic-Oic-ARg-OH
MS(FAB): 1304.8 (M+H)
Пример 181. H-D-ARg-Pro-Hyp-Gly-Thia-SEr-D-Tic-Oic-ARg-OH
MS(FAB): 1148 (M+H)
Пример 182. H-D-ARg-ARg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-OH
MS(FAB): 1147 (M+H)
Пример 183. H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-D-Ser-D-Tic-Oic-ARg-OH
MS(FAB): 1304.7 (M+H)
Пример 184. Ac-D-ARg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Tiha-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1346.9 (M+H)
Пример 185. H-D-ARg-ARg(Mtr)-Hyp-Pro-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Pro-Phe-OH
MS(FAB): 1454.9 (M+H)
Пример 186. H-D-Arg-ARg-Hyp-Pro-Gly-Thia-Gly-D,L-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1274 (M+H)
Пример 187. H-D-Arg-ARg-Hyp-Pro-Cly-Thia-

MS(FAB): 1354.6 (M+H)
Пример 188. H-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS(FAB): 1142.5 (M+H)
Пример 189. (4-Benzoyl)phenoxyacetyl-D-Arg-Arg- Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1542.6 (M+H)
Пример 190. H-((4-Benzoyl)benzoyl)-Lys-D-Arg-Arg- Pro-Nyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1640.9 (M+H)
Пример 191. H-D-Arg-ARg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Cys-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1320.7 (M+H)
Пример 192. H-D-ARg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-(3aR, 7aS)Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1304.7 (M+H)
Пример 193. H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-(3aS, 7aR)Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1304.7 (M+H)
Пример 194. H-D-Arg-ARg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-NH2
MS(FAB): 1147.6 (M+H)
Пример 195. H-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-OH
Пептид из примера 195 был получен аналогично примеру 1, однако пептид от смолы отщепляют следующим образом. Пептидную смолу на 10 мин помещают в смесь мета-крезола и дихлорметана /1: 2/, причем берут около 2 мл смеси на 1 кг смолы, которая при этом разбухает. Затем добавляют трифторуксусную кислоту /около 10 мл/г смолы/ и при перемешивании триметилсилибромид /около 0,8 мл/г смолы/. Оставляют смесь в течение 1,5 ч для протекания реакции, затем фильтруют через стеклянный фильтр в ледяном метил-трет. бутиловом эфире. Выпавший в осадок сырой пептид отфильтровывают, промывают метил-трет. бутиловым эфиром и высушивают отсасыванием. Сырой пептид растворяют в воде, водный раствор экстрагируют этилацетатом и затем обрабатывают ионообменником/JPA 93, ацетатная форма/. Затем ионообменник отжимают на нутче и промывают малым количеством воды. Фильтрат сушат вымораживанием и полученный таким образом ацетат сырого пептида хроматографируют на P сефадексе LH 20 с 10%-ной уксусной кислотой. Фракции, содержащие сырой пептид, объединяют и сушат вымораживанием MS/FAB/:992,6/M+H/.
Формула изобретения
A B C E F K (D) Tic G M F' J,
где A водород, ацетил, Arg, D Arg, D Tyr, Lys или D Arg, который замещен 4-гидроксифенилпропионилом или ацетилом;
B аминокислота в L- или D-конфигурации из серии, содержащей Arg и Lys, которые могут быть замещены в боковой цепи нитро, тозилом, никотиноилом, CONHC6H5, бензилоксикарбонилом или 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонилом, или направленная связь;
C соединение из серии, включающей Hyp Pro Gly, Pro Hyp Gly, Pro pro Gly, дегидро-Pro Hyp Gly и D Pro Hyp Gly;
E Phe, Thia, Trp или D Thia;
F Ser, D Ser, Gln, Trp, D Asn, Cys или направленная связь;
K Gly, бета-Ala или направленная связь;
(D) Tic радикал формулы

G Pro, Aoc, Tic, Oic, D Oic, (D, L) Oic, (L) (3a S, 7a R) Oic, (L) (3aR, 7aS) Oic или направленная связь;
M Phe, Thia или направленная связь;
F' Arg, который может быть замещен в боковой цепи 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонилом или обозначает D Arg или D Ser (Rha) или направленную связь;
J -OH или NH2,
или их физиологически приемлемые соли. 2. Пептид по п.1, отличающийся тем, что A водород, Arg, D Arg или D - Arg, который замещен 4-гидроксифенилпропионилом или ацетилом, B Arg, Arg (Tos) или Lys (PAC), C соединение из серии, включающей Hyp Pro Gly, Pro Hyp- Gly, Pro Pro Gly и дегидро-Pro Hyp Gly, E Phe или Thia, F - Ser или Cys, G Aoc или Oic, F' Arg, J OH, K и M направленная связь. 3. Пептид по п.1 или 2, отличающийся тем, что он относится к серии, содержащей H (D) Arg Arg Pro Hyp Gly Thia Ser (D) Tic - Oic ArgOH, H (D) Arg Arg Pro -Pro Gly Thia Ser (D) Tic - Oic Arg OH, H (D) Arg Arg Pro Hyp Gly Phe Ser (D) Tic Oic Arg OH, H (D) Arg Arg Pro Pro Gly Phe Ser (D) - Tic Oic Arg OH. 4. Пептид по пп. 1 3, отличающийся тем, что он относится к серии, содержащей H (D) Arg Arg Pro Hyp Gly Thia Ser (D) Tic - Oic Arg OH, H (D) Arg Arg Pro Pro Gly Thia Ser (D) Tic Oic Arg OH, H (D) Arg Arg Pro Hyp Gly Phe Ser (D) Tic Oic Arg OH. 5. Пептид по пп. 1 4, отличающийся тем, что он представляет собой H - (O)- Arg Arg Pro Hyp Gly Thia Ser (D) Tic Oic Arg OH. 6. Пептид по п.1, отличающийся тем, что он относится к серии, содержащей H (D) Arg Arg Hyp Pro Gly Aoc Ser (D) Tic Aoc Arg - OH, H (D) Arg Arg Hyp Pro Gly Asp Ser (D) Tic Aoc Arg OH, H (D) Arg Arg Pro Hyp Gly Asp Ser (D) Tic Aoc Arg OH, H (D) Arg Lys Pro Hyp Gly Phe Ser (D) Tic Aoc Arg ON, (4-бензоил)феноксиацетил D Arg Arg Pro Hyp Gly Thia Ser (D) Tic Oic ArgOH, H [(4-бензоил)бензоил] Lys D Arg - ARg Pro Hyp Gly Thia Ser D Tic Oic Arg OH.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
(73) Патентообладатель:
Хехст ГмбХ (DE)
(73) Патентообладатель:
Санофи-Авентис Дойчланд (DE)
Договор № РД0065754 зарегистрирован 10.06.2010
Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010