Способ получения ванилиламида пеларгоновой кислоты

 

Сущность изобретения: продукт - ванилиламид пеларгоновой кислоты, т.пл. 54 - 56 ^oС. Реагент 1: (n-OH)(m-OCH₃)C₆H₃-CH₂NH₂ * HCl. Реагент 2: ClCO(CH₂)₇ CH₃. Условия реакции: в присутствии основания в среде гексана, взятого в количестве 5 - 10 об.ч. на 1мас.ч. первого реагента. Продукт выделяют фильтрацией, выход 70 - 74 %.

Изобретение относится к технологии получения субстанций медицинских препаратов, а именно к получению ванилиламида пеларгоновой кислоты (ВАПЕКИС), являющегося синтетическим аналогом природного капсаицина-N-ванилиламида ноненовой кислоты. ВАПЕКИС применяется в составе гиперемических средств для лечения артрита, бурсита и тендовагенита.

Известен способ получения ВАПЕКИСа путем взаимодействия солянокислого ванилиламина с хлорангидридом пеларгоновой кислоты в присутствии основания: Реакцию проводят в растворителе, хорошо растворяющем ванилиламид, например, в бензоле. Недостатками этого способа являются длительность процесса, связанная с необходимостью отгонки растворителя для выделения целевого продукта, и потемнение продукта в результате термирования. Ввиду низкой температура плавления ВАПЕКИСа ( форма 51,5 С форма 59,5 60,0 С) и наличия в нем примесей остаток после отгонки растворителя представляет собой медленно твердеющее при комнатной температуре масло коричневого цвета. Последующая очистка из органических растворителей также может привести к получению маслообразного продукта, во избежание чего применяют медленное и глубокое охлаждение. Продолжительность процесса изменяется в широких пределах, реально достигнутый выход составил 62,5% [1] Целью изобретения является сокращение времени процесса, упрощение технологии и повышение выхода ВАПЕКИСа.

Поставленная задача достигается тем, что конденсацию солянокислого ванилиламина с хлорангидридом пеларгоновой кислоты в присутствии основания проводят с использованием растворителя, плохо растворяющего ВАПЕКИС, а выделение ВАПЕКИСа из реакционной массы осуществляют не экстракцией, а фильтрацией. Наиболее эффективным растворителем оказался гексан, в котором растворяется около 1% ВАПЕКИСа. Порядок введения гексана не имеет существенного значения, но технологически предпочтительнее половину гексана использовать для суспендирования солянокислого ванилиламина, а вторую половину для растворения и равномерной дозировки хлорангидрида пеларгоновой кислоты, который берется в пересчете на 100% в стехиометрическом соотношении к солянокислому ванилиламину.

Рекомендуемое количество гексана составляет от 5 до 10 об.ч.на 1 мас.ч. солянокислого ванилиламина. Увеличение расхода гексана приводит к возрастанию потерь продукта с растворителем, а уменьшение до 4 объемов приводит к образованию маслянистого продукта темно-серого цвета. При использовании 5 10 объемов гексана по окончании выдержки отфильтровывают выпавший в осадок ВАПЕКИС, который представляет собой белое аморфное вещество с температурой плавления 45 50^oС и массовой долей основного вещества 95 97% Выход его достигал 85 90% Вещество растворяют в 3 объемах изопропилового или этилового спирта при 20 40^oС, отфильтровывают и уничтожают нерастворившиеся примеси, фильтрат разбавляют 4 5 объемами воды, охлаждают до 0 5^oС и выделяют фильтрованием очищенный ВАПЕКИС.

Пример 1. В колбу с мешалкой и термометром помещают 7,58 г (0,04 м) солянокислого ванилиламина и 38 см³ гексана. К полученной суспензии в течение 10 мин дозируют раствор 2,56 г (0,025 м) соды в 20 см³ воды. При комнатной температуре в течение 20 мин параллельно дозируют раствор 2,56 г соды в 20 см³ воды и раствор 7,06 г (0,04 м) хлорангидрида пеларгоновой кислоты в 38 см³ гексана. После двухчасовой выдержки реакционную массу фильтруют, промывают 20 30 см³ воды отфильтрованное белое вещество и сушат его на воздухе. Получают 10,4 г (87,3%) ВАПЕКИСа с температурой плавления 45 50^oC и массовой долей основного вещества 87% ВАПЕКИС растворяют при комнатной температуре с 31 см³ изопропилового спирта, отфильтровывают примеси, фильтрат разбавляют 40 см³ воды и охлаждают до -5^oC. После фильтрации получают 8,75 г (74,7%) белого вещества с температурой плавления 54 56^oC и массовой долей ВАПЕКИСа 100% Пример 2. В колбу с мешалкой и термометром помещают раствор 5,12 г (0,0483 м) соды в 40 см воды и порциями прибавляют 15,16 г (0,08 м) солянокислого ванилиламина. К полученному раствору в течение 20 мин дозируют параллельно раствор 5,12 г соды в 40 см воды и раствор 14,12 г хлорангидрида пеларгоновой кислоты в 76 см гексана. После двухчасовой выдержки при комнатной температуре реакционную массу фильтруют и выделяют 21 г (89,6%) светло-серого вещества с температурой плавления 45 50^oC и массовой долей ВАПЕКИСа 95% Вещество растворяют в 63 см этанола при температуре 20 40^oC, отфильтровывают нерастворившиеся примеси, фильтрат разбавляют 80 см воды, охлаждают до 0 5^oC и фильтруют затвердевший осадок. Получают 16,6 г (70,9%) белого вещества с температурой плавления 55 56^oC и массовой долей ВАПЕКИСа 98%

Формула изобретения

Способ получения ванилиламида пеларгоновой кислоты конденсацией солянокислого ванилиламина с хлорангидридом пеларговой кислоты в присутствии основания в органическом растворителе с последующим выделением и очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют гексан, взятый в количестве 5 10 об.ч. на 1 мас.ч. солянокислого ванилиламина и целевой продукт выделяют фильтрацией.